Инструкция 5-фторурацил Эбеве концентрат для раствора для инфузий 50 мг/мл (500 мг) ампула 10 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

5-ФТОРУРАЦИЛ "ЕБЕВОЕ"

(5-fluorouracil "Ebewe")

Состав:

действующее вещество: фторурацил (fluorouracil);

1 ампула или флакон содержит 250 мг, 500 мг или 1000 мг фторурацила;

другие составляющие: натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C02.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение рака молочной железы и колоректального рака (в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами).

Лечение рака желудка, рака головы и шеи и рака поджелудочной железы.

Противопоказания.

 Гиперчувствительность к фторурацилу.

 Подавление функции костного мозга, особенно после лучевой терапии или лечения другими противоопухолевыми препаратами.

 Значительное отклонение количества форменных элементов в крови.

 Кровотечения.

 Стоматиты, язвы слизистой рта и желудочно-кишечного тракта.

 Тяжелая диарея.

 Тяжелые нарушения функции печени и/или почек.

 Тяжелые инфекционные заболевания.

 Сильное истощение.

 Уровень билирубина в плазме крови > 85 мкмоль/л.

 В период лечения фторурацилом необходимо избегать активной вакцинации.

Способ применения и дозы.

Дозы и схема терапии определяются индивидуально в зависимости от состояния пациента и вида рака, а также в зависимости от того, применяется 5-фторурацил "Эбеве" в виде монотерапии или в сочетании с другими видами лечения.

Начинать лечение 5-фторурацилом "Эбеве" необходимо в условиях стационара. Общая суточная дозировка для взрослых не должна превышать 1 г .

Обычно взрослым дозы определяют в расчете на 1 кг реальной массы тела пациента, однако больным со значительным избыточным весом, отеками, асцитом и другими формами аномальной задержки жидкости в организме дозы определяют в расчете на 1 кг идеальной массы тела.

5-фторурацил "Эбеве" вводят путем внутривенных инъекций, внутривенных или внутриартериальных инфузий.

Ниже приведены ориентировочные рекомендации по дозам.

Лечение колоректального рака

При начальном курсе терапии препарат можно вводить путем инфузий или инъекций. Инфузии лучше, поскольку при таком способе введения возникает меньше токсических эффектов.

Внутривенные инфузии. Суточную дозу 15 мг/кг массы тела (600 мг/м2 поверхности тела), но не более 1 г/инфузию разводят 300-500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор для инфузий вводят внутривенно в течение 4 часов. В последующие дни препарат вводят в такой же дозе, пока не проявятся токсические эффекты или общая доза не достигнет 12-15 г. Некоторым пациентам вводили до 30 г фторурацила по 1 г/сут (максимальная суточная доза). При появлении нежелательных побочных эффектов со стороны кроветворной системы или желудочно-кишечного тракта последующее введение препарата откладывают до восстановления гематологических показателей и исчезновения токсических эффектов. Альтернативно 5-фторурацил Эбеве можно вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий.

Внутривенные инъекции. По 12 мг/кг массы тела (480 мг/м2 поверхности тела) вводят путём внутривенных инъекций ежедневно в течение 3 дней. При отсутствии признаков токсических эффектов можно продолжать вводить препарат в дозе 6 мг/кг массы тела (240 мг/м2 поверхности тела) в пятый, седьмой и девятый день курса.

Для поддерживающей терапии препарат вводят в дозе 5–10 мг/кг массы тела (200–400 мг/м2 поверхности тела) 1 раз в неделю.

При появлении нежелательных побочных эффектов последующее введение откладывают до исчезновения токсических эффектов!

Лечение рака молочной железы

Для лечения рака молочной железы 5-фторурацил "Эбеве" применяют в сочетании с другими химиопрепаратами, например метотрексатом и циклофосфамидом или доксорубицином и циклофосфамидом.

При таких схемах лечения 5-фторурацил "Эбеве" вводят внутривенно по 10-15 мг/кг массы тела (400-600 мг/м2 поверхности тела) в первый и восьмой день курса продолжительностью 28 дней.

5-фторурацил "Эбеве" можно также вводить путем непрерывных 24-часовых внутривенных инфузий, при этом обычная доза составляет 8,25 мг/кг массы тела (350 мг/м2 поверхности тела).

Другие способы введения

Внутриартериальные инфузии. Дневную дозу 5-7,5 мг/кг массы тела (200-300 мг/м2 поверхности тела) вводят путем непрерывной 24-часовой внутриартериальной инфузии. В некоторых случаях могут применяться региональные внутриартериальные инфузии для лечения первичных опухолей или метастазов.

Особые популяции пациентов

Снижение доз рекомендуется при кахексии, серьезных хирургических вмешательствах в предыдущие 30 дней, снижении функции костного мозга, а также при наличии нарушений функции печени или почек.

При лечении пожилых больных корректировать дозы нет необходимости.

Инструкции по персоналу

Набирать раствор из флакона/ампулы нужно непосредственно перед использованием.

Если в результате охлаждения в препарате образовался осадок, его растворяют путем нагревания до 60°C и интенсивного взбалтывания. Перед использованием препарат охлаждают до температуры тела.

Как и при работе с другими цитотоксическими препаратами, при манипуляциях с 5-фторурацилом "Эбеве" необходимо соблюдать правила безопасности: пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками), при возможности работать в специально отведенном для этих целей помещении.

Необходимо избегать попадания растворов фторурацила в кожу и слизистые. Если же это произошло, их тщательно промывают водой с мылом. При попадании растворов фторурацила в глаза их необходимо промыть большим количеством воды и немедленно обратиться за помощью.

Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом.

Побочные реакции.

Инфекции и инвазии

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Лихорадка.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень частые (>10%). Лейкопения и тромбоцитопения. Необходимо соблюдать описанные ниже меры предосторожности.

Частые (>1% – <10%). Агранулоцитоз, анемия, подавление функции костного мозга.

Со стороны иммунной системы

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Аллергические реакции.

Метаболические расстройства

Единичные (<0,01%). Риск развития тяжелых и длительных побочных реакций вскоре после начала лечения фторурацилом самый высокий у пациентов с низкими уровнями активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (по какой-либо причине, в частности, в результате приема ингибиторов ДПД типа энилурацила или противовирусного препарата). Рекомендуется контролировать активность ДПД в начале лечения.

Со стороны нервной системы

Частые (>1% – <10%). Возможен транзиторный обратимый церебральный синдром, при котором наблюдаются атаксия, спутанность сознания и экстрапирамидные двигательные и кортикальные расстройства. Обычно указанные явления исчезают после отмены препарата.

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Сонливость.

Единичные (<0,01%). Сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии, обратимой при немедленном отмене фторурацила. Риск развития лейкоэнцефалопатии выше у пациентов с дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы. Для диагностики лейкоэнцефалопатии целесообразно применять метод диффузионной взвешенной томографии. При комбинированной химиотерапии (в том числе фторурацилом в сочетании с митомицином С или цисплатином) отмечались случаи инфаркта головного мозга.

Офтальмологические расстройства

Жидкие (>0,01% - <0,1%). Конъюнктивит, чрезмерное слезоотделение, дакриостеноз, нарушение зрения, фотофобия, неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечной системы

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Боль в груди, ишемия, отклонения ЭКГ, дисфункция левого желудочка.

Жидкие (>0,01% - <0,1%). Инфаркт миокарда.

Единичные (<0,01%). Кардиогенный шок.

Сосудистые расстройства

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Носовые кровотечения, артериальная гипотензия, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень частые (>10%). Воспаление слизистых оболочек (в частности, стоматит, эзофагит, фарингит, проктит).

Частые (>1% – <10%). Диарея, тошнота, рвота. Анорексия.

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения.

Единичные (<0,01%). Повреждение клеток печени. Летательный некроз печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Частые (>1% – <10%). Алопеция (оборотная).

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Дерматит, изменения кожи (в частности, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фоточувствительность, кожные аллергические реакции, пигментация, гиперпигментация или депигментация в виде полос вблизи вен, изменения ногтей, выпадение ногтей). Необычным осложнением при болюсном введении высоких доз и при длительных непрерывных инфузиях фторурацила является синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Некроз носовых костей.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Нарушение сперматогенеза и овуляции.

Эффекты общего характера и местные реакции

Нечасто (> 0,1% - < 1%). Усталость.

Лабораторные показатели

Единичные (<0,01%). Отмечались единичные случаи увеличения протромбинового времени при комбинированном применении фторурацила и варфарина.

Передозировка.

Симптомы

Острые: психотические реакции, сонливость, усиление действия седативных препаратов, усиление токсического действия алкоголя.

Если требуется седативный эффект, диазепам можно назначать внутривенно в малых дозах (например, начиная с 5 мг) при постоянном мониторинге функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Хронические: угнетение функции костного мозга, вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, тенденция к кровотечениям, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, алопеция.

Лечение

Специфический антидот фторурацила неизвестен. С профилактической целью могут/должны применяться трансфузии лейкоцитарного или тромбоцитарного концентратов. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и диурез, а также корректировать нарушение баланса электролитов. В гемодиализе обычно нет нужды. Пациент должен находиться под пристальным контролем для как можно более раннего выявления гематологических и поздних желудочно-кишечных осложнений. Дальнейшее лечение симптоматическое.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Эффекты при монотерапии фторурацилом в период беременности изучены недостаточно. При лечении фторурацилом в сочетании с другими цитотоксическими препаратами и лучевой терапией отмечены как случаи рождения детей с пороками развития, так и случаи рождения здоровых детей, несмотря на применение фторурацила в первый триместр беременности.

Исследования на различных видах животных показали, что фторурацил является тератогенным и фетотоксическим, а также оказывает неблагоприятное влияние на фертильность.

5-фторурацил Эбеве не рекомендуется назначать в период беременности, особенно в первый триместр. В каждом частном случае необходимо тщательно взвешивать ожидаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли фторурацил с женским молоком. В период лечения фторурацилом кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.

Рекомендации по лечению фторурацилом детей не разработаны.

Особенности применения.

Лечение 5-фторурацилом "Эбеве" должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения мощных антиметаболитов. Начинать лечение фторурацилом необходимо в условиях стационара.

При адекватном лечении фторурацилом обычно развивается лейкопения. Минимальное количество лейкоцитов обычно наблюдается в период между седьмым и четырнадцатым днями первого курса терапии, но иногда минимум может наблюдаться и через 20 дней. Количество лейкоцитов обычно нормализуется к тридцатому дню.

Рекомендуется ежедневно контролировать количество тромбоцитов и лейкоцитов и прекращать лечение при снижении количества тромбоцитов до < 100 × 109/л, а лейкоцитов < 3 × 109/л. При уменьшении количества лейкоцитов ниже 2×109/л, особенно при наличии гранулоцитопении, рекомендуется госпитализировать пациентов в больничный изолятор и принимать меры по предотвращению развития системных инфекций.

Лечение также необходимо прекращать при появлении первых признаков стоматита или язв полости рта, тяжелой диареи, язв желудочно-кишечного тракта, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, а также при кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации.

Фторурацил имеет узкий "коридор безопасности" – разница между терапевтическими и токсическими дозами невелика. Маловероятно, что можно добиться терапевтического эффекта без некоторого токсического действия, поэтому необходимо тщательно отбирать пациентов и подбирать дозы.

Фторурацил следует с осторожностью назначать больным с нарушениями функции почек или печени, а также желтухой. Осторожность также необходима при лечении пациентов, у которых во время предыдущих курсов терапии возникали боли в груди, а также больным с кардиологическими заболеваниями в анамнезе. При тяжелых кардиотоксических эффектах лечение фторурацилом необходимо прекратить.

Особая осторожность необходима при лечении пациентов группы высокого риска (получавших высокие дозы лучевой терапии на участок таза, алкилирующие препараты, а также перенесших адреналектомию или гипофизэктомию).

Во время лечения фторурацилом и в течение 3 мес после окончания терапии пациенты (и мужчины, и женщины) должны пользоваться соответствующими контрацептивными средствами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности 5-фторурацил "Эбеве" может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В медицинской литературе описывается комбинированная терапия фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция (фолиновой кислотой). При такой комбинированной терапии фторурацил может вызывать более тяжелые побочные эффекты, в частности тяжелую диарею.

Эффективность и токсичность терапии увеличивается при применении фторурацила в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (циклофосфамидом, винкристином, метотрексатом, цисплатином, доксорубицином), интерфероном-α или фолиновой кислотой.

При комбинированной терапии в сочетании с другими препаратами, подавляющими функцию костного мозга, необходима коррекция доз фторурацила. Снижение доз также может потребоваться при сопутствующей или предварительной лучевой терапии. Кардиотоксичность антрациклинов может усиливаться при комбинированном применении с фторурацилом.

Перед или во время лечения фторурацилом нельзя принимать аминофеназон, фенилбутазон и сульфонамиды.

При сопутствующем назначении аллопуринола токсичность и эффективность терапии фторурацилом могут снижаться.

Хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность терапии фторурацилом.

Фторурацил ослабляет общие защитные механизмы организма, поэтому иммунный ответ снижается. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса.

Сообщалось о развитии гемолитико-уремического синдрома после длительного лечения фторурацилом в сочетании с митомицином.

Циметидин может увеличивать концентрацию фторурацила в плазме крови.

Метронидазол может повышать концентрацию фторурацила в плазме крови и усугублять токсические эффекты.

Левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Тиазиды могут усиливать миелотоксичность противоопухолевых препаратов.

Винорельбин в сочетании с фторурацилом и фолиновой кислотой может вызывать серьезные воспаления слизистых.

Гемцитабин может повышать системную экспозицию фторурацила.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фторурацил – противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Как антагонист пиримидина он нарушает синтез ДНК и таким образом ингибирует деление клеток. Сам фторурацил не обладает антинеопластической активностью. Противоопухолевое действие проявляется в организме после ферментной трансформации фторурацила в фосфорилированные формы – 5-фторуридин и 5-фтордезоксиуридин.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Наблюдается большая интер- и интравариабельность показателей абсорбции фторурацила из желудочно-кишечного тракта после приема внутрь. Фторурацил также подвергается метаболизму "первого прохождения" в печени. Биодоступность фторурацила составляет 0-80%.

Допускается только внутривенное и внутриартериальное введение фторурацила.

Распределение

После введения фторурацил распределяется в организме, особенно в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая желудочно-кишечного тракта и новообразования. Фторурацил проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Объем распределения фторурацила составляет 0,12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови составляет примерно 10%.

Биотрансформация

Метаболизм фторурацила происходит в печени и подобен метаболизму урацила. Происходит быстрая ферментная трансформация фторурацила в активный метаболит дигидро-5-фторурацил, период полувыведения которого значительно больше периода полувыведения фторурацила. При метаболизации также образуются нетоксичные соединения – диоксид углерода и мочевина.

Элиминация

Средний период полувыведения фторурацила из плазмы крови составляет 10-20 мин и зависит от дозы. Через 3 часа после введения неизмененный фторурацил в плазме крови не обнаруживается.

Фторурацил выводится преимущественно через легкие посредством диоксида углерода (60-80%). Также фторурацил выводится через почки в виде неизмененного исходного соединения (7-20%), примерно 90% в течение первого часа. Почечный клиренс фторурацила составляет около 170-180 мл/мин. У пациентов с нарушениями функции почек фторурацил выводится медленнее.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный или светло-желтый раствор.

Несовместимость.

5-фторурацил "Эбеве" следует разводить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Не было обнаружено несовместимости ни с одним из испытанных растворов-носителей.

Совместимость в Кальциумфолинатом "Эбеве"

Смесь 1000 мг Кальциумфолината "Эбеве" (100 мл Кальциумфолината "Ебеве" 10 мг/мл), 5000 мг 5-фторурацила "Эбеве" (100 мл 5-фторурацила "Ебеве" 50 мг/мл) и 40 мл 0 натрия хлорида в инфузионном насосе (например типа "Easy pump") является стабильной при комнатной температуре в течение 48 часов.

Информация о возможности смешивания 5-фторурацила "Эбеве" с другими лекарственными средствами отсутствует. Поэтому 5-фторурацил "Эбеве" нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами (в частности с фолинатом кальция других производителей).

Срок годности

.

5-фторурацил "Эбеве" в оригинальной упаковке – 2 года.

Растворы для инфузий с концентрацией 0,35 мг/мл и 15,0 мг/мл, приготовленные путем разведения 5-фторурацила "Эбеве" 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором натрия хлорида, являются химически и физически стабильными в течение 28 суток. при хранении в холодильнике или при комнатной температуре в защищенном или незащищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор для инфузий не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должно следить ответственное лицо. Период хранения раствора не должен превышать 24 часа при температуре 2-8°C, если только он не готовился в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре 15-25 °C. Не охлаждать и не замораживать!

Упаковка.

Ампулы из бесцветного стекла с точкой в месте надпила; 5 ампул в картонной коробке.

Флакон из коричневого стекла, укупоренный пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевым обжимным колпачком; 1 флакон в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЭБЕВОЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ.

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg.KG.

Местонахождение.

А-4866 Унтер, Австрия.

A-4866 Unterach, Austria.