Инструкция Адваграф капсулы пролонгированного действия 5 мг №50

действующее вещество: такролимус:

1 капсула содержит такролимуса (в виде кристаллогидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

другие составляющие: гипромелоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), желатин, лаурилсульфат натрия; типографская краска (Opacode S-1-15013): шеллак, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е 172), гипролоза.

Капсулы пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой крышке капсулы нанесена красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «647». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой крышке капсулы нанесена красная надпись «1 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «677». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы нанесена красная надпись «3 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «637». Содержимое капсул – белого цвета порошок;

капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серовато-красной крышке капсулы нанесена красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе капсулы – «687». Содержимое капсул – белого цвета порошок.

Иммуносупрессант. Ингибитор кальциневрина.

Код ATX L04A D02.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимую блокировку путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, играющих ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус ингибирует образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Установлено, что в организме человека такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Адваграф (капсулы пролонгированного действия) – препарат в лекарственной форме, обеспечивающий длительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения Сmax составляет около 2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов составляет 6–43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C0) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (C0) концентраций такролимуса в крови позволяет выявить системную экспозицию препарата.

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения носит двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ~20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет около 1300 л (у здоровых добровольцев), а по показателям цельной крови – в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых добровольцев средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца клиренс составлял 4,1 л/ч, 6,7 л/ч и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых добровольцев средний период полувыведения в цельной крови составляет около 43 часов.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом посредством цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Остальные метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Следовательно, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения 14С-меченого такролимуса основная доля радиоактивности проявлялась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях примерно 1% такролимуса определялся в неизмененном состоянии. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался; основным путем элиминации была желчь.

Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или любому из вспомогательных веществ.

Системно доступный такролимус метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника. Одновременный прием препаратов с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или уменьшить концентрацию такролимуса в крови.

Строго рекомендуется внимательно следить за уровнем такролимуса в крови, а также удлинением интервала QT (ЭКГ), контролировать функцию почек и другие побочные эффекты, при одновременном применении веществ, имеющих потенциал для изменения метаболизма CYP3A4, или иным образом влияющих на уровни такролимуса в крови , и при необходимости при необходимости прервать или изменить дозу такролимуса для поддержания эквивалентной экспозиции такролимуса (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса крови Для нижеперечисленных веществ клинически была показана возможность увеличения уровня такролимуса в крови. Сильные взаимодействия наблюдались с противогрибковыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол, макролидный антибиотик эритромицин, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторами протеазы HCV (например, Одновременное применение этих веществ может привести к снижению дозы такролимуса почти у всех пациентов. Исследование фармакокинетики показало, что уровень такролимуса в крови увеличивается в основном в результате увеличения биодоступности вследствие ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Воздействие на печеночный клиренс менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом, нефазодоном и лекарственными средствами, магнолия виноградной лозы или южная ягода из 5 вкусами.

В исследованиях invitro такие вещества были выделены как потенциальные ингибиторы метаболизма такролимуса: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норетиндрон, хининид.

Грейпфрутовый сок, как сообщается, может увеличить уровень такролимуса в крови, поэтому следует избегать его употребления.

Лансопразол и циклоспорин могут ингибировать процесс CYP3A4-опосредованного метаболизма такролимуса и, следовательно, увеличить показатели концентрации такролимуса в крови.

Другие взаимодействия, потенциально приводящие к увеличению уровня такролимуса крови Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Возможны взаимодействия с другими активными веществами, для которых установлено, что они имеют сродство с белками плазмы (например, НПВС, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические средства). Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системное влияние такролимуса, включают взаимодействия с прокинетическими агентами (такие как метоклопрамид и цизаприд), а также циметидином и магний-алюминий-гидроксидом.

Индукторы CYP3A4, потенциально приводящие к снижению уровня такролимуса крови

На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут снизить нижеперечисленные препараты.

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами на основе зверобоя; при этом может потребоваться увеличение дозы такролимуса почти у всех больных. Клинически значимые взаимодействия наблюдались также с фенобарбиталом. Поддерживающие дозы кортикостероидов снижают концентрацию такролимуса в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяемые для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровни такролимуса в крови. Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови. Воздействие такролимуса на метаболизм других лекарственных средств

Такролимус – известный ингибитор CYP3A4, поэтому одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, может влиять на метаболизм таких лекарственных средств.

Период полувыведения циклоспорина удлиняется, когда одновременно вводится такролимус. Кроме того, возможен синергический эффект/дополнительное нефротоксическое воздействие. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а врачу следует проявлять осторожность при назначении такролимуса пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Для такролимуса было показано, что данное лекарственное средство может вызвать повышение уровня фенитоина в крови.

Поскольку такролимус может снизить терапевтический диапазон гормональных контрацептивов, что обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, следует проявлять особое внимание и осторожность при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время недостаточно информации о взаимодействии между такролимусом и статинами. Клинические данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика статинов в значительной степени не изменяется при одновременном применении с такролимусом.

Исследования на животных показали, что такролимус может потенциально снизить клиренс и увеличить период полураспада пентобарбитала и антипирина.

Другие взаимодействия, приводящие к клинически вредным последствиям

Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, для которых установлено нефротоксическое или нейротоксическое действие, может увеличить эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, котримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир). Отмечается повышенная нефротоксичность после применения амфотерицина и ибупрофена в сочетании с такролимусом.

Поскольку лечение такролимуса может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления уже существующей гиперкалиемии, следует избегать повышенного приема калия или применения калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен или спиронолактон) (см. раздел «Особенности применения»).

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому проведение вакцинации при лечении такролимусом может быть менее эффективным. Следует избегать применения ослабленных живых вакцин (см. раздел «Особенности применения»).

Отмечались ошибки при применении лекарственного средства, в том числе при случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении лекарственных форм такролимуса немедленного высвобождения или пролонгированной формы. Это может привести к серьезным побочным реакциям, в том числе к отторжению трансплантата, или другим побочным реакциям, которые могут быть следствием либо недостаточного, либо чрезмерного действия такролимуса. Пациенты должны получать одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим ежедневным режимом дозировки; изменения лекарственных форм или режимов должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Адваграф не рекомендуется использовать детям из-за ограниченных данных по безопасности и/или эффективности его применения для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов отсутствуют клинические данные по применению Адваграфа пролонгированного действия при отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами.

В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца.

В начальный посттрансплантационный период следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, определение уровня белка в крови. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном применении лекарственных средств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторов CYP3A4 (таких как телапревер, боцепревер, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимуса.

При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericumperforatum), из-за риска возникновения взаимодействий, приводящих к снижению уровня такролимуса в крови и терапевтического эффекта Адваграфа.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, с осторожностью применять такролимус пациентам, ранее получавшим циклоспорин (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать приема препаратов/продуктов, содержащих высокое количество калия или калийсберегающих диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении такролимуса с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим действием может повышаться риск возникновения нефротоксических и нейротоксических реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Иммуносупрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении такролимусом. Следует избегать использования ослабленных живых вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о желудочно-кишечных перфорациях. Перфорация желудочно-кишечного тракта является медицински важным осложнением, что может привести к состоянию, которое угрожает жизни. Следует немедленно при появлении подозрительных симптомов назначить адекватное лечение.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; При возникновении диареи необходим тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови.

Сердечные заболевания

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, случались редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении Адваграфом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих максимальные рекомендуемые уровни. Другие факторы, повышающие риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предыдущего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца и затем через 9–12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ-контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа или замене препарата другим иммунодепрессантом.

Такролимус может удлинять интервал QT и вызывать torsades de pointes. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с индивидуальным или наследственным удлинением интервала QT, пациентов с застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушением уровня электролитов. Следует соблюдать осторожность пациентам с диагностированным или подозреваемым врожденным синдромом удлинения интервала QT или приобретенным удлиненным интервалом QT и пациентам, одновременно принимающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, включая нарушение уровня электролитов или известное повышение уровня электролитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). средствами и другими видами взаимодействий»).

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) (см. раздел «Побочные эффекты»). При одновременном применении иммуносупрессоров с антилимфоцитарными антителами (такими как базиликсимаб, даклизумаб) повышается риск возникновения посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛС), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV). Также имеются сведения о повышении риска возникновения лимфопролиферативных расстройств у пациентов с отрицательным EBV-VCA (вирусный капсидный антиген). Поэтому перед назначением Адваграф этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛС или лимфомы.

Как и для других сильных иммуносупрессивных препаратов, риск возникновения вторичного рака неизвестен (см. раздел «Побочные реакции»).

Как и для других иммуносупрессивных препаратов, в связи с потенциальным риском возникновения злокачественных новообразований кожи необходимо ограничивать влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения, следует носить защитную одежду и использовать солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе Адваграф, существует повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), таких как нефропатия, обусловленная BK-вирусами, и мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), обусловленная JC-вирусами. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут приводить к серьезным или летальным исходам, что следует принимать во внимание врачам при проведении дифференциальной диагностики у пациентов с ослабленным иммунитетом при ухудшении функции почек или появлении неврологических симптомов.

Как сообщалось, у пациентов, получавших такролимус, развивается синдром обратимой постериорной энцефалопатии (PRES). Если у пациентов, принимающих такролимус, отмечаются симптомы PRES, такие как головные боли, изменения психического состояния, судороги и нарушения зрения, следует проводить соответствующие диагностические процедуры (например, МРТ). При диагностировании синдрома PRES необходимо немедленно прекратить системное применение такролимуса, провести адекватный контроль уровня АД и появления судорог. Большинство пациентов полностью поправлялись после проведенного соответствующего лечения.

Случаи истинной эритроцитарной аплазии

У пациентов, получавших такролимус, сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии (ИЭА). У всех пациентов имелись факторы риска IEA, такие как инфекция парвовируса В19, наличие основного заболевания или одновременный прием лекарственных средств, связанных с IEA.

Особые популяции

Существует ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам неевропиоидной расы и пациентам с повышенным риском иммунологических нарушений (например при ретрансплантации, наличии панели реактивных антител, PRA).

Пациентам с тяжелыми поражениями печени может потребоваться снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»). Вспомогательные вещества

Капсулы Адваграфа содержат лактозу, поэтому препарат не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или мальабсорбцией глюкозо-галактозы.

Типографская краска, используемая для обозначения капсул Адваграфа, содержит соевый лецитин. Для пациентов с гиперчувствительностью к арахисовым или соевым продуктам следует учесть пользу от применения Адваграфа с возможным риском и тяжестью реакций гиперчувствительности.

Беременность

Данные о применении людям показывают, что такролимус проникает через плаценту у женщин. Ограниченные данные реципиентов после пересадки органов показывают отсутствие доказательств существования повышенного риска побочных воздействий на течение и следствие беременности при применении такролимуса по сравнению с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Однако были зарегистрированы случаи спонтанного аборта. В настоящее время отсутствуют другие соответствующие эпидемиологические данные. Лечение такролимусом беременных женщин можно допускать только в случаях, когда отсутствует более безопасная альтернатива и когда возможная польза для беременной оправдывает потенциальный риск для плода. В целях выявления потенциальных побочных эффектов такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (особенно состояние почек). Существует риск возникновения преждевременных родов (<37 недель) (частота 66/123 рождений, то есть 53,7%, однако данные показывали, что большинство новорожденных при рождении имели нормальную массу тела для их гестационного возраста), а также существует риск появления гиперкалиемии у новорожденного (Частота 8 из 111 новорожденных, то есть 7,2%), которая, однако, самостоятельно нормализуется.

В исследованиях на крысах и кроликах такролимус вызывал проявления эмбриофетальной токсичности при применении в дозах, ассоциирующихся с токсичностью для матери.

фертильность.

У крыс отмечалось негативное влияние такролимуса на мужскую фертильность, снижение количества сперматозоидов и их подвижность.

Период кормления грудью

Данные показывают, что такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на новорожденного невозможно, женщинам, принимающим Адваграф, следует прекратить кормление грудью.

Такролимус может вызвать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа с алкоголем.

Отсутствуют исследования влияния такролимуса (Адваграфа) на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Адваграф – пероральная форма такролимуса, применяемая 1 раз в сутки. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и располагающего соответствующим оборудованием. Это лекарственное средство могут назначать и вносить изменения в курс проводимой иммуносупрессивной терапии только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Случайная, непреднамеренная или неконтролируемая замена лекарственной формы препарата с немедленным или длительным высвобождением такролимуса опасна. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению случаев побочных реакций, в том числе недостаточной или чрезмерной иммуносупрессии в связи с клинически значимыми различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны соблюдать режим применения одной лекарственной формы такролимуса с соответствующим ежедневным графиком дозирования; при этом изменения лекарственной формы или режима применения должны происходить только под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. разделы «Особенности применения», «Побочные эффекты»). После перевода на любую другую альтернативную лекарственную форму необходимо контролировать концентрацию такролимуса в крови и проводить коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Рекомендуемые начальные дозы, представленные ниже, являются ориентировочными.

В начальный послеоперационный период Адваграф обычно следует применять одновременно с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами. Дозу можно изменять в зависимости от выбранной иммуносупрессивной терапии. Дозировку Адваграфа следует устанавливать в первую очередь на основе клинической оценки риска отторжения и индивидуальной переносимости лекарственного средства, а также ввиду данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже в разделе «Терапевтический мониторинг лекарственного средства»). При возникновении клинических симптомов отторжения нужно разглядеть вопрос о необходимости проведения коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почек и печени показатель AUC0-24 такролимуса для лекарственного средства Адваграф на 1-й день был на 30% и 50% ниже по сравнению с таковым при применении такой же дозы лекарственного средства в лекарственной форме капсул немедленного высвобождения (Програф). На 4-е сутки системная экспозиция такролимуса (измерялись минимальные уровни в плазме крови) была одинакова для двух вышеуказанных лекарственных форм такролимуса у пациентов с пересадкой почек и пересадкой печени. В целях обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом в течение первых 2 недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной концентрации такролимуса в крови. Поскольку такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения трансплантата почки

Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,2–0,3 мг/кг/сутки, применяемой за один прием утром. Прием препарата начинать в течение 24 ч после трансплантации.

Дозу Адваграфа обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии адваграфом. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфа.

Профилактика отторжения трансплантата печени

Пероральную терапию Адваграф следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 1 раз в сутки, утром. Прием препарата начинать через 12-18 часов после трансплантации.

Дозу Адваграфа обычно следует уменьшать в посттрансплантационный период. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии, что приводит к монотерапии адваграфом. Посттрансплантационные изменения состояния пациента могут изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дальнейшей корректировки дозы Адваграфа.

Перевод пациентов с лечением препаратом Програф на Адваграф

Если после аллотрансплантации, принимавших Програф (капсулы) в поддерживающей дозе дважды в сутки, необходимо перевести на прием Адваграфа 1 раз в сутки, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг: мг). Адваграф следует применять утром.

У стабильных пациентов, переведенных из капсул Програф (дважды в день) на Адваграф (1 раз в день) в соотношении 1:1 (мг: мг) по общей суточной дозе, системная экспозиция такролимуса (AUC 0-24) для Адваграфа была примерно на 10% ниже, чем для Прографии. Соотношение между минимальным уровнем такролимуса (C24) и системной экспозицией (AUC 0-24) для Адваграфа такое же, как для Прографа. При переходе из капсул Прографа на капсулы Адваграф следует измерять минимальную концентрацию препарата в плазме крови до перехода и в течение двух недель после перехода. После перехода необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в плазме крови и при необходимости корректировать дозу для поддержания такой же системной экспозиции. Необходимо проводить коррекцию дозы для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Переход из циклоспорина на такролимус

Следует соблюдать осторожность при переводе пациентов с базовой терапии циклоспорином на базовую терапию такролимусом (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и такролимуса. Терапию Адваграфом следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и анализа клинического состояния пациента. Переход следует отложить при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови, поскольку возможно влияние на клиренс циклоспорина в крови.

Лечение отторжения аллотрансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление кортикостероидной терапии, короткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, тяжелые побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»)) может потребоваться уменьшение дозы Адваграфа.

Лечение отторжения аллотрансплантата почки или печени

При переходе с других иммунодепрессантов на применение Адваграфа лечение следует начинать с начальных пероральных доз, рекомендуемых для профилактики отторжения трансплантата при трансплантации почек и печени соответственно.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведенных на Адваграф, начальная пероральная доза составляет 0,15 мг/кг/сутки утром.

Клинический опыт применения Адваграфа для лечения пациентов после трансплантации легких, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Лекарственное средство Програф следует назначать для лечения пациентов после трансплантации легких в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сутки, пациентам после трансплантации поджелудочной железы – в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки и после трансплантации кишечника – в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сут.

Терапевтический мониторинг лекарственного препарата

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также данных мониторинга терапевтического минимального уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы следует использовать несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сравнение результатов мониторинга, опубликованных в литературе, с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо производить с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа. Корреляция между минимальным уровнем концентрации (С24) и системной экспозицией (AUC0-24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов (Адваграф и Програф) практически одинакова.

В посттрансплантационный период необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови. Минимальный уровень такролимуса в крови следует определять примерно через 24 ч после начала приема Адваграфа перед следующим приемом. В первые 2 недели после трансплантации рекомендуется более частый контроль минимального уровня такролимуса, а затем в период поддерживающей терапии – периодический мониторинг. Терапевтический минимальный уровень такролимуса в крови следует тщательно контролировать после перехода с Прографа на Адваграф, при проведении коррекции дозы, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут изменять концентрацию такролимуса в крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»). Частота мониторинга уровня лекарственного средства определяется клинической необходимостью. Поскольку такролимус – это вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение пациентов успешно при терапевтических минимальных уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической минимальной концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента. По имеющимся данным, в начальный посттрансплантационный период у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10–20 нг/мл. При поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрация препарата в крови обычно находится в пределах 5–15 нг/мл.

Особые популяции

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени для поддержания минимального уровня такролимуса в крови в пределах рекомендуемого терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

Почечная недостаточность

Поскольку функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость коррекции дозы отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательный мониторинг функции почек (включая показатели концентрации креатинина в сыворотке крови, расчет креатинина и мониторинг диуреза).

Раса Пациентам негроидной расы для достижения аналогичных минимальных концентраций такролимуса в плазме крови требуются более высокие дозы такролимуса по сравнению с европеоидной расой. Отсутствуют доказательства, что пациентам мужского и женского пола необходимы различные дозы препарата для достижения аналогичной минимальной концентрации в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

Свидетельства о том, что пациентам пожилого возраста необходимы дозы препарата, отсутствуют.

Метод применения.

Пероральная суточная доза Адваграфа рекомендуется принимать утром 1 раз в сутки.

Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия производить сразу после того, как их вынуть из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикогелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется принимать целиком, запивать жидкостью (преимущественно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час до или через 2-3 часа после еды. Пропущенную дозу необходимо принять как можно скорее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Для пациентов, которые не в состоянии принимать пероральные лекарственные средства сразу после пересадки органа, может быть инициирована терапия такролимусом с введением (см. инструкцию для медицинского применения для Прографа, 5 мг/мл, концентрата для приготовления раствора для инфузий) в дозе. приблизительно 1/5 рекомендованной пероральной дозы для соответствующих показаний.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Адваграфа детям до сих пор не установлена. Доступны ограниченные данные, но на их основе не могут быть сделаны никакие рекомендации по дозировке.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головные боли, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

На сегодняшний день не существует специфических антидотов к такролимусу. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. Для отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. При пероральной передозировке могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.

В связи с особенностями основного заболевания и обилием лекарственных препаратов, одновременно применяемых после трансплантации, профиль побочных эффектов иммуносупрессантов точно установить сложно.

Наиболее частыми побочными реакциями (отмечались у > 10% пациентов) тремор, почечная недостаточность, гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия, инфекции, гипертензия и бессонница.

Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за недостаточности данных). В рамках каждой частотной группы побочные эффекты указаны в порядке убывания серьезности.

Инфекции и инвазии

На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.

У пациентов, получающих иммуносупрессанты, в том числе Адваграф, сообщалось о нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, а также случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.

Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественных, так и о злокачественных новообразованиях, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) – ассоциированные лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в показателях эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатия, панцитопения, нейтропения, изменения показателей коагуляции и кровотечение.

Редко: тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Со стороны метаболизма и пищеварения

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемические состояния, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, другие нарушения электролитов, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Со стороны психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, симптомы тревожности, галлюцинации, психические расстройства, угнетенное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары.

Нечасто: психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружения, парестезии и дизестезии, нарушения письма.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушение мозгового кровообращения, кома, нарушение речи и артикуляции, параличи и парезы, амнезия.

Редко: гипертония.

Очень редко: миастения.

Со стороны органов зрения

Часто: расстройства глаз, затуманивание зрения, светобоязнь.

Нечасто: катаракта.

Редко слепота.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: шум в ушах.

Нечасто: понижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушение слуха.

Кардиальные расстройства

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, сердцебиение.

Редко: перикардит.

Очень редко: аритмия типа torsadesdepointes.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, гипотензивные сосудистые расстройства, кровотечения, периферические сосудистые расстройства.

Нечасто: венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Со стороны системы дыхания, торакальные нарушения и нарушения средостения.

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа и ринит.

Нечасто: дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма.

Редко острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: желудочно-кишечные проявления и симптомы, рвота, боли в желудочно-кишечном тракте и животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и перфорации, асцит, стоматит и язвы, запор, диспеп симптомы, метеоризм, ощущение вздутия и растяжения в животе, жидкий стул.

Нечасто острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко псевдокисты поджелудочной железы, частичная непроходимость кишечника (субилеус).

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто нарушение функции печени.

Часто: нарушения желчных протоков, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: веноклюзивные заболевания печени, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, светочувствительность.

Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто: боли в суставах, боли в спине, спазмы мышц, боли в конечностях.

Нечасто: расстройства суставов.

Редко: понижение подвижности.

Со стороны почек и мочевых органов

Очень часто: почечная недостаточность.

Часто: почечная недостаточность, ОПН, токсическая нефропатия, тубулярный некроз, нарушение показателей мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Не часто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата

Часто: лихорадочные состояния, боли и дискомфорт, астенические состояния, отеки, нарушения терморегуляции.

Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, полиорганная недостаточность, давление в груди, нарушение восприятия температуры окружающей среды.

Редкие: падения, язвы, сжимающая боль в грудной клетке, жажда.

Очень редко увеличение массы жировой ткани.

исследование

Очень часто изменения показателей функции печени.

Часто повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела.

Нечасто повышенный уровень амилазы в крови, патологические показатели ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса, снижение массы тела, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, отравления и процедурные осложнения

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замещении препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как части индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома (КИБС). Эта боль как правило двусторонняя, симметричная, тяжелая, восходящая боль в нижних конечностях и может быть связана с высоким терапевтическим уровнем такролимуса. Синдром может отреагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях необходимо было перейти на альтернативную иммуносупрессию.

3 года.

После вскрытия алюминиевого пакета – 1 год.

Препарат не следует применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере; по 5 блистеров в алюминиевом пакете; по 1 алюминиевому пакету в картонной пачке.

По рецепту.

Астеллас Ирланд Ко. Лтд/Astellas Ирландия Co. Ltd.

Адрес

Киллорглина, Ко. Керри, Ирландия/Killorglin, Co. Керри, Ирландия.

Заявитель

Астеллас ФармаЮроп Б. В./Astellas Pharma Europe BV

Местонахождение заявителя

Сильвиусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нидерланды/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представительство в Украине: 04050, г. Киев, ул. Пимоненко, 13, кор. 7-В, оф. 41.