Инструкция Алзепил таблетки покрытые оболочкой 10 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Алзепил

(ALZEPILÒ)

Состав:

действующее вещество: донепезил;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит гидрохлорида донепезила 5 мг или 10 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, гипромелоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые оболочкой, по 5 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 381;

таблетки, покрытые оболочкой, по 10 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, без или почти без запаха, с гравировкой с одной стороны стилизованной буквы Е, а под ней номер 382.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код ATX N06D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Селективный и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, являющийся основным типом холинэстеразы в головном мозге. Ингибируя холинэстеразу в головном мозге, донепезил блокирует распад ацетилхолина, осуществляющий передачу нервного возбуждения в ЦНС. Донепезил ингибирует ацетилхолинэстеразу более чем в 1000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу, содержащуюся в структурах, расположенных в основном вне центральной нервной системы.

После однократного приема донепезила в дозах 5 мг или 10 мг степень ингибирования активности ацетилхолинэстеразы оценивается в мембранах эритроцитов и составляет 63,6% и 77,3% соответственно.

Ингибирование ацетилхолинэстеразы в эритроцитах под действием донепезила коррелирует с изменениями шкалы ADAS-cog (шкала оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера).

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема препарата. Концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) повышаются пропорционально дозе. Период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому повторное применение препарата 1 раз в сутки постепенно приводит к равновесному состоянию, которое достигается в течение 3 недель от начала терапии. В равновесном состоянии концентрация гидрохлорида донепезила в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность в значительной степени изменяются в течение дня. Пища не влияет на всасывание гидрохлорида донепезила.

Донепезил связывается с белками плазмы крови примерно на 95%. Распределение донепезила в разных тканях изучено недостаточно. Теоретически донепезил и его метаболиты могут сохраняться в организме до 10 дней.

Метаболизм/вывод. Донепезила гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде и подвергается биотрансформации системой цитохрома Р450 с образованием многочисленных метаболитов; некоторые из них не установлены.

После однократного введения 5 мг гидрохлорида донепезила, меченного 14С, доля неизмененного гидрохлорида донепезила в плазме крови составляет 30% введенной дозы, 6-О-десметилдонепезила – 11% (единственный метаболит, имеющий похожую активность с донепезила гидро -оксида – 9%, 5-O-десметилдонепезила – 7% и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила – 3%. Приблизительно 57% введенной радиоактивной дозы обнаружено в моче (17% в виде неизмененного донепезила) и 14,5% – в кале; это свидетельствует о том, что первичными способами выведения препарата являются биотрансформация и экскреция с мочой. Сведений о возможности энтеронирковой рециркуляции донепезила гидрохлорида и/или какого-либо его метаболита нет. Снижение концентрации донепезила гидрохлорида в плазме крови происходит с периодом полувыведения примерно 70 часов. Средние уровни донепезила в плазме крови больных соответствуют таковым у здоровых молодых добровольцев. Нарушения функции печени легкой и средней степени, а также нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на клиренс донепезила.

Клинические свойства.

Показания.

Симптоматическое лечение болезни Альцгеймера с легкой или средней степенью тяжести.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к донепезилу гидрохлориду, производным пиперидина или любым вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у людей. Метаболизм донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что метаболизм донепезила осуществляется с участием изофермента 3А4 цитохрома Р450 и в меньшей степени – 2D6. Исследования лекарственного взаимодействия in vitro показали, что кетоконазол и хинидин (ингибиторы CYP3A4 и 2D6 соответственно) ингибируют метаболизм донепезила. Таким образом, эти и другие ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и эритромицин, а также ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин, могут ингибировать метаболизм донепезила. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал среднюю концентрацию донепезила примерно на 30%. Индукторы ферментов, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и алкоголь могут снижать концентрацию донепезила. Поскольку величина ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации лекарственных средств следует применять с осторожностью. Донепезилу гидрохлорида присущ потенциал лекарственного взаимодействия с препаратами, оказывающими антихолинергическое действие. Также существует возможность взаимного усиления действия при одновременном применении с донепезилом таких лекарственных средств как сукцинилхолин, другие нервно-мышечные блокаторы, холинергические агонисты или бета-блокаторы, способные влиять на сердечную проводимость.

При одновременном применении с донепезилом других холиномиметиков и четвертичных антихолинергических препаратов, таких как гликопиролат, были описаны случаи атипичных изменений АД и частоты сердечных сокращений.

Особенности применения.

Лечение следует начинать и продолжать под контролем врача, имеющего опыт диагностики болезни Альцгеймера и лечения таких пациентов. Заболевание необходимо диагностировать в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM, IV, ICD 10 – Международная классификация болезней, 10 выпуск). Терапию донепезилом можно начинать только в том случае, если есть человек, который ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом. Поддерживающую терапию необходимо продолжать, пока у пациента сохраняется терапевтический эффект. В этой связи следует регулярно оценивать клинический эффект донепезила. Если терапевтический эффект отсутствует, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата. Индивидуальный ответ на донепезил предугадать невозможно. Эффективность донепезила у больных тяжелой деменцией Альцгеймера, другими типами деменции и другими типами нарушения памяти (например, возрастное снижение когнитивной функции) не изучались.

Анестезия

Как ингибитор холинэстеразы Алзепил способен усилить сукцинилхолиновую миорелаксацию во время наркоза.

Сердечно-сосудистые нарушения

Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут проявлять ваготонические эффекты на частоту сердечных сокращений (например, вызывать брадикардию). Возможность подобных нарушений имеет особое значение у больных с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости сердца (например, при синоатриальной или атриовентрикулярной блокаде).

Сообщалось об головокружении и судорожных приступах. При обследовании таких пациентов следует учитывать возможность появления сердечной блокады или длинных пауз в синусовом ритме.

Желудочно-кишечные нарушения

Необходимо внимательно наблюдать за больными, у которых есть риск развития язвы, например, за пациентами с язвенной болезнью в анамнезе или больными, получающими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако в клинических исследованиях донепезила по сравнению с плацебо не выявлено увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений.

Заболевания органов мочеполовой системы

Холиномиметики могут повлечь нарушение оттока мочи из мочевого пузыря, хотя этот эффект не встречался в клинических исследованиях донепезила.

Неврологические состояния

Считают, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может являться также проявлением болезни Альцгеймера. Холиномиметики могут усилить или вызвать экстрапирамидные симптомы.

Нарушение функции легких

Ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью больным астмой или с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения Алзепила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелая печеночная недостаточность

Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Летальность в клинических исследованиях с сосудистой деменцией

С участием пациентов, отвечающих критериям NINDS-AIREN для вероятной или возможной сосудистой деменции, было проведено 3 клинических исследования продолжительностью по 6 месяцев. Критерии NINDS-AIREN были разработаны для выявления пациентов, у которых деменция может быть вызвана исключительно сосудистыми причинами, и для исключения пациентов с болезнью Альцгеймера. В первом исследовании частота летальных исходов составляла 2/198 (1%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг, 5/206 (2,4%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 7/199 (3,5%). при применении плацебо. Во втором исследовании частота летальных исходов составляла 4/208 (1,9%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг,3/215 (1,4%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 10 мг и 1/193 (0,5 %) при применении плацебо. В третьем исследовании частота летальных исходов составляла 11/648 (1,7%) при применении гидрохлорида донепезила в дозе 5 мг и 0/326 (0%) при применении плацебо. Во всех трех исследованиях при сосудистой деменции частота летальных исходов в объединенной группе применения гидрохлорида донепезила (1,7%) в количественном отношении была выше, чем в группе применения плацебо (1,1%), однако эта разница не была статистически достоверной. Большинство летальных исходов у пациентов, принимавших либо донепезила гидрохлорид, либо плацебо, было вызвано различными сосудистыми причинами, которых можно ожидать у пожилых людей с существующим сосудистым заболеванием. При анализе всех серьезных летальных и летальных сосудистых явлений не отмечалась разница в частоте этих явлений между группами применения гидрохлорида донепезила и плацебо.

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера (n=4146), а также при объединении этих исследований при болезни Альцгеймера с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции (в общей сложности n=6888) частота летальных исходов в группах применения плацебо в количественном отношении превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Как сообщалось, ЗНС происходит очень редко в связи с применением донепезила, особенно у пациентов, параллельно получающих нейролептики. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. Если у пациента развились признаки и симптомы, указывающие на ЗНС или состояния с непонятной высокой температурой без дополнительных клинических проявлений ЗНС, лечение должно быть прекращено.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Не рекомендуется применять препарат в период беременности или кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Донепезил оказывает минимальное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Деменция Альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать повышенную утомляемость, головокружение и судороги мышц, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, принимающих донепезил, управлять автотранспортом или сложными механизмами, должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста.

Лечение начинать с дозы 5 мг/сут (прием 1 раз в сутки). Алзепил следует принимать внутрь вечером, непосредственно перед сном. Дозы 5 мг/сут следует соблюдать не менее одного месяца, чтобы обеспечить как можно более ранний клинический ответ на лечение по результатам оценки и достичь равновесной концентрации донепезила гидрохлорида. После клинической оценки лечения препаратом в дозе 5 мг/сут в течение 1 месяца дозу донепезила можно увеличить до 10 мг/сут (прием 1 раз в сутки).

Максимальная суточная доза составляет 10 мг. Дозы, превышающие 10 мг/сут, в клинических исследованиях не изучали.

Поддерживающее лечение можно продолжать, пока пациент получает терапевтическую пользу. Таким образом, клиническую пользу донепезила следует регулярно оценивать. Если доказательств терапевтического эффекта больше не наблюдается, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Индивидуальный ответ на донепезил прогнозировать невозможно.

При отмене лечения наблюдается постепенное уменьшение благоприятного эффекта донепезила.

Нарушение функции почек и печени

Для пациентов с нарушенной функцией почек можно придерживаться той же схемы дозирования, поскольку клиренс донепезила гидрохлорида не претерпевает изменений при этом состоянии.

Из-за возможного роста экспозиции при легкой или умеренной печеночной недостаточности увеличение дозы следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. Данные о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют.

Дети. Алзепил не рекомендуется применять детям.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризису, характеризующемуся сильной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенной потливостью, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, что может привести к летальному исходу в случае поражения дыхательных мышц.

Как и при любой передозировке, следует применить общие поддерживающие меры. В качестве антидота при передозировке донепезила можно использовать третичные антихолинергические средства, такие как атропин. Рекомендуется введение атропина сульфата с титрованием до достижения эффекта: начальная доза – от 1 до 2 мг внутривенно с последующей дозировкой в зависимости от клинического ответа. Сообщалось об атипичных реакциях со стороны АД и частоты сердечных сокращений при применении других холиномиметиков одновременно с четвертичными антихолинергическими препаратами, такими как гликопиролат. Неизвестно, могут ли донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты выводиться с помощью диализа (гемодиализа, перитонеального диализа или гемофильтрации).

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными эффектами являются диарея, мышечные спазмы, повышенная утомляемость, тошнота, рвота и бессонница.

У лиц с индивидуальной непереносимостью к любому компоненту препарата возможны реакции гиперчувствительности.

Побочные реакции, зарегистрированные с частотой, превышающей уровень единичных случаев, отмечены ниже по категориям «Система-орган-класс» и по частоте. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе доступных данных).

Система-орган-класс	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко
Инфекции и инвазии		Простуда, насморк
Метаболические и алиментарные нарушения		Анорексия
Со стороны психики		Галлюцинации**, возбуждение**, агрессивное поведение**, состояние тревожности,
Со стороны нервной системы		Синкопе*, головокружение, бессонница,	Эпилептические приступы, судороги*	Экстрапира-медные симптомы	Злокачественный нейролептический синдром, ночные кошмары, необычные сны
Со стороны сердечно-сосудистой системы			Брадикардия	Синоатри- альная блокада, атриовентрикулярная блокада, инсульт
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота, диарея	Рвота, диспепсия, дискомфорт в животе	Желудочно-кишечное кровотечение, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (риск образования возрастает при совместном приеме с нестероидными противовоспалительными препаратами)
Со стороны печени и желчевыводящих путей				Печеночная дисфункция, включая гепатит***
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Сыпь, зуд
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани		Мышечные судороги
Со стороны почек и мочевыводящих путей		Недержание мочи
Общие расстройства и реакции в месте введения препарата	Головная боль	Повышенная утомляемость, боль
Отклонения от нормы, обнаруженные в результате обследования			Небольшое повышение сывороточной концентрации мышечной креатинин-фосфокиназы
Травмы, отравления и процедурные осложнения		Травматизм

*При обследовании пациентов по поводу синкопе или судорог следует рассмотреть возможность сердечной блокады или длительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщения о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые проходили после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 таблеток, покрытых оболочкой, в блистере; по 2 или 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС/EGIS Pharmaceuticals PLC.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия/1165, Budapest, Bokenyfoldiut. 118-120, Hungary.