Амлесса таблетки 4 мг + 5 мг блистер №30

действующие вещества: периндоприла терт-бутиламин и амлодипин;

1 таблетка содержит 4 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бесилата) или

4 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 3,34 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бесилата), или

8 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 5 мг амлодипина (что соответствует 6,935 мг амлодипина бесилата), или

8 мг периндоприла терт-бутиламина (что соответствует 6,68 мг периндоприла) и 10 мг амлодипина (что соответствует 13,870 мг амлодипина бесилата);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; натрия крахмалгликолят; кальция хлорид, гексагидрат; натрия гидрокарбонат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

4 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, немного двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

4 мг/10 мг: белые или почти белые, в форме капсулы, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны таблетки;

8 мг/5 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки со скошенными краями;

8 мг/10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки со скошенными краями с риской с одной стороны.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Ингибиторы АПФ в комбинации с антагонистами кальция. Код АТХ C09B B04.

Фармакодинамика.

Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов в составе препарата Амлесса существенно не отличаются.

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), который превращает АПФ. Преобразующий фермент, или киназа, является экзопептидазой, которая позволяет превращать ангиотензин I в ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида. Торможение активности АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что сопровождается увеличением активности ренина в плазме (путем ингибирования отрицательной оценки высвобождения ренина) и уменьшением секреции альдостерона. Поскольку АПФ блокирует брадикинин, торможение активности этого фермента приводит к увеличению активности циркулирующей и локальной калликреин-кининовой системы и, тем самым, - к активации системы простагландинов. Такой механизм способствует действию ингибиторов АПФ по снижению артериального давления и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).

Периндоприл в организме превращается в активный метаболит - периндоприлат. Другие метаболиты не демонстрируют торможения активности АПФ in vitro.

Амлодипин

Амлодипин - антагонист ионов кальция, который блокирует поступление ионов кальция через мембраны к клеткам гладких мышц миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия амлодипина обусловлен непосредственным воздействием на гладкие мышцы сосудов. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию миокарда двумя путями.

Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), против которого работает сердце. Снижение нагрузки на сердце приводит к снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

Механизм действия амлодипина также, возможно, привлекает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол. Такое расширение увеличивает поставки кислорода к миокарду у пациентов со стенокардией Принцметала. У пациентов с артериальной гипертензией дозировка 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления (как в положении стоя, так и лежа) в течение всего 24-часового интервала.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки удлиняет общее активное время, время до начала стенокардии и время до депрессии 1 мм сегмента ST. Амлодипин снижает частоту стенокардии и уменьшает необходимость приема таблеток нитроглицерина.

Фармакокинетика.

Периндоприл

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в течение 1 часа. Период полувыведения (t1/2) периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Периндоприл представляет собой пролекарства. 27 % от принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Смах периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Поскольку употребление пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, уменьшается и его биодоступность, то периндоприла терт-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед приемом пищи.

Существует линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлату с белками плазмы составляет 20%, в основном, с АПФ, но является дозозависимым. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанного периндоприлату составляет примерно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Выведение периндоприлату уменьшается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью. Поэтому необходимо регулярно проводить мониторинг уровня калия и креатинина.

Диализный клиренс периндоприлату составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы уменьшается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не нужно корректировать дозу.

Амлодипин

После перорального приема в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается и достигает Смах через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Употребление пищи не влияет на биодоступность амлодипина. Исследования in vitro показали, что примерно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

T1/2 составляет примерно 35-50 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % от принятой дозы выводится с мочой, а 10 % препарата - в неизмененном виде.

Применение пациентам пожилого возраста. Время, необходимое для достижения Смах амлодипина, одинаково как у пациентов пожилого возраста, так и у младших пациентов. У людей пожилого возраста наблюдается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC (площади под кривой «концентрация/ время») и t1/2. Рекомендуемый режим дозирования для пациентов пожилого возраста является аналогичным, однако увеличение дозы следует проводить с осторожностью.

Применение пациентам с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам с нарушением функции печени. T1/2 амлодипина, как и всех антагонистов кальция, увеличивается у пациентов с нарушениями функции печени.

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

Повышенная чувствительность к периндоприлу (или к любым другим ингибиторам АПФ), к амлодипину (или к другим дигидропиридинам) или к любому вспомогательному веществу препарата;

ангионевротический отек в анамнезе после применения любых ингибиторов АПФ;

идиопатический или наследственный ангионевротический отек;

тяжелая артериальная гипотензия;

шок, включая кардиогенный шок;

обструкция выходного тракта левого желудочка (например выраженный стеноз аорты);

нестабильная стенокардия;

сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда (в течение первых 28 дней);

второй и третий триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»);

одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом, или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);

одновременное применение с комбинацией сакубитрил/валсартан. Терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после последнего приема комбинации сакубитрил/валсартан (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»);

экстракорпоральные методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

значительный двусторонний стеноз почечной артерии или стеноз артерии к единственной функционирующей почке (см. раздел «Особенности применения»).

Все предостережения относительно отдельного применения периндоприла и амлодипина касаются также и применения лекарственного средства Амлесса.

Периндоприл

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение противопоказано

Алискирен. У больных сахарным диабетом или с нарушением функции почек повышается риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Данные клинических испытаний показали, что двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС) за счет комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или аліскірену связана с более высокой частотой побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) по сравнению с применением одного агента, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил / валсартан. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС). Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в индивидуальных случаях и под тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек.

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид), соли калия

Комбинация периндоприла с указанными препаратами не рекомендуется из-за риска гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно в случае нарушения функции почек (аддитивный эффект гиперкалиемии) (см. «Особенности применения»). Если одновременное применение все же показано, их следует применять с осторожностью и регулярно контролировать уровень калия в сыворотке крови. О применении спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже.

Литий

При применении ингибиторов АПФ с препаратами лития возможно обратимое повышение концентрации лития в плазме и, соответственно, - повышение риска его токсического действия. Не рекомендуется применять периндоприл с препаратами лития. В случае доказанной необходимости такого применения обязательно следует тщательно контролировать уровень лития в плазме крови (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение, требующее особого внимания

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Хотя уровень калия в сыворотке обычно остается в пределах нормы, у отдельных пациентов, принимающих Амлессу, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты могут повышать частоту возникновения гиперкалиемии: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, а также триметоприм и котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол] (триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид). Сочетание Амлессы и вышеуказанных препаратов будет повышать риск гиперкалиемии, поэтому не рекомендуется. Если сопутствующее применение необходимо, требуется осторожность и частый контроль уровня калия в сыворотке крови.

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства)

Эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Наиболее вероятно этот феномен может возникать в первые недели комбинированного лечения и у пациентов с почечной недостаточностью.

Баклофен

Усиливается антигипертензивный эффект. В случае необходимости следует контролировать артериальное давление и адаптировать дозу антигипертензивных средств.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или необходимо назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

В случае одновременного применения эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ необходимо иметь в виду, что:

в случае несоблюдения рекомендаций по назначению данной комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) при лечении пациентов с сердечной недостаточностью II-IV класса по классификации NYHA [Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация] и фракцией выброса < 40 %, которые предварительно лечились ингибитором АПФ и петлевым диуретиком;

перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и почечной недостаточности;

рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения, а в дальнейшем - ежемесячно.

НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту ≥ 3 г/сутки

Возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с НПВС, такими как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышение уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности пациентам пожилого возраста. Пациентам следует восстановить водный баланс, а также необходимо уделить внимание мониторингу функции почек сразу после назначения комбинированной терапии и периодически в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Одновременное применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Одновременное применение некоторых анестетиков, трициклических антидепрессантов или антипсихотропных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Золото. Нитратоподобная реакция (симптомы: покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия) возникает редко у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ, включая периндоприл, и инъекционные препараты золота (натрия ауротиомалат).

Амлодипин

Влияние других лекарственных средств на амлодипин

Ингибиторы CYP3A4

Одновременное применение амлодипина и ингибиторов CYP3A4 мощного или умеренного действия (ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к значимому повышению экспозиции амлодипина, что также может привести к повышению риска возникновения артериальной гипотензии. Клиническое значение таких изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Не рекомендуется одновременно применять амлодипин и грейпфруты или грейпфрутовый сок, поскольку у некоторых пациентов биодоступность амлодипина может повышаться, что прежде всего, приводит к усилению гипотензивного действия.

Индукторы CYP3A4

При одновременном применении известных индукторов CYP3A4 плазменная концентрация амлодипина может изменяться. Следовательно, следует контролировать артериальное давление и учитывать регулирование дозы как во время, так и после сопутствующего приема лекарств, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, трава зверобоя).

Дантролен (инфузии)

У животных наблюдались желудочковые фибрилляции с летальным исходом и сердечно-сосудистый коллапс, которые ассоциировались с гиперкалиемией, после применения верапамила и дантролена внутривенно. Из-за риска развития гиперкалиемии рекомендуется избегать применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, склонным к злокачественной гипертермии пациентам и при лечении злокачественной гипертермии.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства

Гипотензивный эффект амлодипина потенцирует гипотензивный эффект других антигипертензивных средств.

Такролимус

Существует риск повышения уровня такролимуса в крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не установлен. Чтобы избежать токсичности такролимуса, при одновременном применении амлодипина нужен регулярный мониторинг уровня такролимуса в крови и, в случае необходимости, - коррекция дозировки.

Циклоспорин

Исследований взаимодействия циклоспорина и амлодипина при применении здоровым добровольцам или в других группах не проводили, за исключением применения пациентам с трансплантированной почкой, у которых наблюдалось изменчивое повышение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем на 0-40 %). Для пациентов с трансплантированной почкой, которые применяют амлодипин, следует рассмотреть возможность мониторинга концентраций циклоспорина и, в случае необходимости, уменьшить дозу циклоспорина.

Симвастатин

Одновременное применение многократных доз амлодипина 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина на 77 % по сравнению с применением только симвастатина. Для пациентов, которые применяют амлодипин, дозу симвастатина следует ограничить до 20 мг в сутки.

Клинические исследования взаимодействия препарата показали, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR)

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин - слабый ингибитор CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать экспозицию ингибиторов mTOR.

Все приведенные ниже предостережения относительно отдельных компонентов препарата касаются также лекарственного средства Амлесса.

Периндоприл

Повышенная чувствительность / ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно отменить препарат и установить соответствующее наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В отдельных случаях, когда отек распространяется только на лицо и губы, состояние пациента обычно улучшается без лечения. Назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.

Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случаях, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что вызывает обструкцию дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или обеспечение проходимости дыхательных путей. Пациентам следует находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного исчезновения возникших симптомов и стабилизации состояния.

Пациенты, которые в анамнезе имели ангионевротический отек, который не был связан с приемом ингибитора АПФ, находятся в группе повышенного риска возникновения ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о редких случаях возникновения интестинального ангионевротического отека у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования, или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Интестинальный ангионевротический отек необходимо исключить во время проведения дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказана из-за повышенного риска ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»). Терапию сакубитрилом/валсартаном следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Если лечение сакубітрилом/валсартаном прекращено, терапию периндоприлом можно начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубітрилу/валсартана (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) повышает риск развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вилдаглиптином) пациентам, которые уже принимают ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП)

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза ЛНП с использованием декстрансульфата могут возникнуть опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития анафилактоидных реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд, могут возникать анафилактоидные реакции. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибитора АПФ, но реакции могут возникнуть снова при неосторожном проведении провокационных проб.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Среди пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно на фоне существующего нарушения функции почек. Иногда у вышеупомянутых пациентов могут развиваться серьезные инфекции, которые в единичных случаях не отвечают на интенсивную антибиотикотерапию. Если периндоприл назначать таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов крови, а пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадку).

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии к единственной функционирующей почке при лечении ингибиторами АПФ существует повышенный риск гипотензии и почечной недостаточности, (см. раздел «Противопоказания»). Лечение диуретиками может быть благоприятным фактором. Потеря функции почек может происходить лишь при незначительных изменениях креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Двойная блокада системы ренин-ангиотензин-альдостерон (РААС)

Есть данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного использования ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного контроля функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не реагируют на антигипертензивные препараты, действующие через ингибирование системы ренин-ангиотензина. Поэтому использовать это лекарственное средство не рекомендуется.

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать для применения беременным. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «»Применение в период беременности или кормления грудью«»).

Артериальная гипотензия

Прием ингибиторов АПФ может вызвать снижение артериального давления. Симптоматическая артериальная гипотензия наблюдается реже у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией и является более вероятной у пациентов с гиповолемией, которые принимают диуретики, находятся на диете с ограничением количества соли, у пациентов на диализе, у пациентов с диареей или рвотой или у пациентов с тяжелой ренінозалежною артериальной гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии во время лечения Амлессой следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Это также касается пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной болезнью, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или нарушению мозгового кровообращения.

При возникновении артериальной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение и при необходимости ввести внутривенно 0,9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего лечения препаратом, который обычно можно применять после восстановления объема крови и повышения артериального давления.

Стеноз аортального и митрального клапанов / гипертрофическая кардиомиопатия

Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприла следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана или обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).

Почечная недостаточность

В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) начальную дозу периндоприла следует назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а далее - в зависимости от ответа пациента на лечение. Мониторинг уровней калия и креатинина является обычным стандартом для таких пациентов (см. раздел «Побочные реакции»).

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови, которое обычно было обратимым после прекращения терапии. Такое повышение чаще всего возникает у пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная гипертензия, существует повышенный риск тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явного заболевания сосудов почек наблюдалось повышение уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и преходящее, особенно когда периндоприл применяли одновременно с диуретиком. Такое повышение чаще всего возникает у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Случаи, когда на фоне приема ингибитора АПФ развивается синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирует в скоротечный некроз печени и иногда - летальный исход, возникают редко. Механизм развития данного синдрома неизвестен. Пациентам, у которых развилась желтуха или значительное повышение печеночных ферментов на фоне приема ингибитора АПФ, необходимо прекратить его прием и пройти соответствующее медицинское обследование и получить лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Расовый фактор

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови пациентов с артериальной гипертензией из популяции негроидной расы.

Кашель

Сообщали о возникновении кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. По характеристикам кашель является непродуктивным, устойчивым и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Хирургическое вмешательство/анестезия

Периндоприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II в ответ на компенсаторное высвобождение ренина у пациентов при хирургическом вмешательстве или во время проведения анестезии препаратами, вызывающими артериальную гипотензию. Препарат следует отменить за 1 день до хирургического вмешательства. В случае возникновения артериальной гипотензии, если считается, что она вызвана указанным механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.

Калий в сыворотке крови

У некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая периндоприл, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Этот эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Повышенный риск развития гиперкалиемии имеют пациенты с почечной недостаточностью, с ухудшением функции почек, пациенты в возрасте > 70 лет, пациенты с сахарным диабетом, с сопутствующими явлениями, в частности дегидратацией, острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом, и пациенты, которые одновременно принимают калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, еплеренон, триамтерен, амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, другие препараты, повышающие уровень калия в сыворотке крови (например, гепарин, котримоксазол [триметоприм/сульфаметоксазол]), особенно антагонисты альдостерона или блокаторы рецепторов ангиотензина. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные аритмии. Следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также надо контролировать уровень калия в сыворотке крови и функцию почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из указанных выше препаратов считается целесообразным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, больные сахарным диабетом

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Амлодипин

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Применение пациентам с сердечной недостаточностью

Следует с осторожностью лечить пациентов с сердечной недостаточностью.

В долгосрочном плацебоконтролируемом исследовании с участием пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота возникновения отека легких была выше в группе лечения амлодипином, чем в группе плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они повышают риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений и летального исхода.

Нарушение функции печени

Период полувыведения амлодипина удлиняется, а значения AUC выше у пациентов с нарушением функции печени; рекомендации по дозировке не установлены. Поэтому лечение амлодипином следует начинать с нижней границы диапазона доз и быть осторожными как в начале лечения, так и при увеличении дозы. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться медленное титрование дозы и тщательный мониторинг.

Применение пациентам пожилого возраста

Следует с осторожностью повышать дозу для пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение при почечной недостаточности

Таким пациентам можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме не коррелируют со степенью нарушения функции почек. Амлодипин не поддается диализу.

Взаимодействия

Одновременное применение препарата Амлесса с препаратами лития, калийсберегающими диуретиками или пищевыми добавками, содержащими калий, или с дантроленом не рекомендуется.

Учитывая влияние отдельных компонентов этого лекарственного средства на беременность и лактацию:

Амлесса не рекомендована в течение первого триместра беременности. Амлесса противопоказана во II и III триместрах беременности.

Амлесса не рекомендована в период лактации. Поэтому следует принять решение о прекращении грудного кормления или прекращении применения Амлессы, принимая во внимание важность этой терапии для матери.

Беременность

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в течение первого триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано в течение второго и третьего триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические выводы относительно риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности являются неоднозначными; однако нельзя исключать незначительное повышение риска. Пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это возможно, начать альтернативную терапию.

Известно, что применение ингибиторов АПФ во время II и III триместра беременности может обусловить развитие фетотоксичности (снижение функции почек, олигогидрамнион, ретардацию окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию).

Если применение ингибиторов АПФ произошло во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование функции почек эмбриона и черепа эмбриона.

Младенцев, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Амлодипин. Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.

В исследованиях на животных при применении высоких доз наблюдалась репродуктивная токсичность. Применение во время беременности рекомендуется только тогда, когда нет более безопасной альтернативы и когда именно заболевание несет больший риск для матери и плода.

Период кормления грудью

Амлодипин проникает в грудное молоко человека. Долю материнской дозы, которую получает младенец, оценивали межквартильным диапазоном 3-7 %, максимум 15 %. Поскольку информация о применении препарата Амлесса во время кормления грудью отсутствует, препарат не рекомендуется применять в этот период. Предпочтение следует отдавать лекарственным средствам, которые имеют лучшие профили безопасности во время кормления грудью, особенно новорожденных или недоношенных детей.

Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продлении/прекращении грудного кормления или продолжении/прекращении терапии амлодипином следует принимать с учетом пользы от грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии амлодипином для матери.

Фертильность

Периндоприл. Не было выявлено влияния на репродуктивную способность или фертильность.

Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. Клинических данных о возможном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятное влияние на фертильность самцов.

Исследований по влиянию Амлессы на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводилось. Амлодипин может иметь незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем или работать с механизмами. Если пациенты страдают от головокружения, головной боли, усталости или тошноты, способность реагировать может быть нарушена. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

Начинать лечение с 1 таблетки в сутки однократно, которую желательно принять утром перед едой.

Таблетки не подлежат разделению. Диапазон дозирования препарата позволяет гибко подобрать соотношение компонентов в зависимости от клинических потребностей. Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний для применения, течения заболевания и показателей артериального давления.

Применение фиксированной комбинации не подходит для начальной терапии.

Максимальная суточная доза - 1 таблетка препарата Амлесса 8 мг/10 мг в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью и пациенты пожилого возраста (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Выведение периндоприлату замедляется у пациентов пожилого возраста и пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия. Препарат Амлесса можно назначать пациентам с КК ≥ 60 мл/мин. Препарат Амлесса противопоказан пациентам с КК < 60 мл/мин в этой лекарственной форме. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз периндоприла и амлодипина.

Изменение концентрации амлодипина в плазме крови не коррелирует со степенью тяжести почечной недостаточности.

Пациенты с печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»)

Рекомендации по дозировке для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не установлены, поэтому выбор дозы должен быть осторожным и начинаться с нижней границы диапазона дозирования (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Чтобы найти оптимальную начальную и поддерживающую дозу у пациентов с нарушениями работы печени, дозу следует индивидуально титровать, используя свободную комбинацию амлодипина и периндоприла. Фармакокинетику амлодипина при тяжелых нарушениях работы печени не изучали. Применение амлодипина для пациентов с выраженной печеночной недостаточностью следует начинать с наименьшей дозы и медленно титровать.

Дети

Препарат не рекомендуется назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

Информация о передозировке препарата Амлесса при применении для лечения людей отсутствует.

Передозировка (прием больших доз) амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и, как следствие, - к значительной и, возможно, длительной системной артериальной гипотензии, в т. ч. с развитием шока вплоть до летального исхода. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

Изредка наблюдался некардиогенный отек легких как следствие передозировки амлодипина, который может проявляться не сразу (через 24-48 часов после приема) и требовать искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (в частности перегрузка жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провокационными факторами.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует проведения активных мероприятий, направленных на поддержание функций сердечно-сосудистой системы, включая мониторинг показателей работы сердца и легких, обеспечение положения больного лежа с приподнятыми нижними конечностями, контроль объема циркулирующей крови, диуреза.

Для восстановления тонуса сосудов и нормального уровня артериального давления показано назначение сосудосуживающих средств. С целью устранения последствий блокады кальциевых каналов внутривенно следует вводить глюконат кальция.

В некоторых случаях может оказаться полезным промывание желудка.

Поскольку амлодипин в значительной степени связывается с белками крови, то эффективность диализа маловероятна.

Данные о передозировке периндоприла у людей ограничены. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ являются артериальная гипотензия, шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение, брадикардия, головокружение, волнение, кашель. Лечение следует проводить путем внутривенного введения физиологического раствора. При появлении артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. Можно также применить ангиотензин II и/или катехоламины для внутривенного введения. Удалить периндоприл из системного кровообращения можно путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). Для устранения брадикардии, не поддающейся лечению, рассматривают вопрос об имплантации водителя ритма. Необходимо постоянно контролировать основные показатели жизнедеятельности, концентрацию электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Указанные ниже побочные эффекты наблюдались при лечении периндоприлом или амлодипином отдельно и зарегистрированы в соответствии с классификацией MedDRA по органам и системам и частоте возникновения: очень часто (³ 1/10); часто (³ l/100 до < l/10); нечасто (³ l/l000 до < l/100); редко (³l/10000 до

*Частота была рассчитана по данным клинических исследований для побочных реакций, которые были выявлены на основе спонтанных сообщений.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ºС в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

Адреса

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.