Инструкция Атаканд таблетки 16 мг блистер №28
ИНСТРУКЦИЯ
для медицинского применения препарата
АТАКАНД
(ATACAND®)
Состав:
действующее вещество: 1 таблетка содержит кандесартана цилексетила 8 мг или 16 мг или 32 мг;
другие составляющие: кальция кармелоза (кальция карбоксиметилцеллюлоза), гидроксипропилцеллюлоза, железа диоксид красно-коричневый (Е 172), лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, полиэтиленгликоль 8000.
Лекарственная форма.
Таблетки.Фармакотерапевтическая группа.
Антагонисты рецепторов ангиотензина II.Код АТС С09С А06.
Клинические свойства.
Показания.
Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых.
Лечение взрослых пациентов с сердечной недостаточностью и нарушением систолической функции левого желудочка (фракция выброса левого желудочка ≤ 40%) как дополнительная терапия к ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или в случаях непереносимости ингибиторов АПФ.
Противопоказания.
Гиперчувствительность к кандесартану цилексетилу или любому из вспомогательных веществ.
Тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз.
Способ применения и дозы.
Дозировка при артериальной гипертензии.
Рекомендуемая начальная доза и обычная поддерживающая доза Атаканда составляет 8 мг.
1 раз в день. В большинстве случаев антигипертензивный эффект достигается в течение
4 недели. У некоторых пациентов с недостаточным контролем АД дозу можно увеличить до 16 мг 1 раз в сутки и максимум до 32 мг 1 раз в сутки. Терапия требует коррекции в соответствии с реакцией АД.
Атаканд можно применять вместе с другими антигипертензивными средствами. Показано, что добавление гидрохлоротиазида обеспечивает дополнительный антигипертензивный эффект с разными дозами Атаканда.
Применение пациентам пожилого возраста.
Начальная коррекция дозы при применении пациентам пожилого возраста не необходима.
Применение пациентам с уменьшением внутрисосудистого объема циркулирующей жидкости.
Применение начальной дозы 4 мг может рассматриваться у пациентов с риском развития артериальной гипотензии, таких как пациенты с возможной дегидратацией.
Применение при недостаточности функции почек.
Начальная доза пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов на гемодиализе, составляет 4 мг. Дозу следует подбирать в соответствии с реакцией на лечение. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой или терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ограничен.
Применение при недостаточности печеночной функции.
У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью рекомендуется начальная доза 4 мг 1 раз в сутки. Дозу можно корректировать в соответствии с реакцией на лечение. Атаканд противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и/или холестазом.
Применение чернокожих пациентов.
Антигипертензивный эффект кандесартана менее выражен у темнокожих пациентов, чем у пациентов, принадлежащих к другим расам. Следовательно, потребность в увеличении дозы Атаканда и сопутствующей терапии для контроля АД может чаще возникать у темнокожих пациентов, чем у представителей других рас.
Дозировка при сердечной недостаточности.
Обычная рекомендуемая начальная доза Атаканда составляет 4 мг 1 раз в сутки. Увеличение до целевой дозы 32 мг 1 раз в сутки (максимальная доза) или высокой переносимой дозы происходит за счет удвоения дозы с промежутками не менее
2-х недель. Обследование пациентов с сердечной недостаточностью всегда должно включать в себя оценку функции почек, в том числе мониторинг креатинина и калия сыворотки крови.
Атаканд можно применять вместе с другим лечением по поводу сердечной недостаточности, включая ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, диуретики и дигиталис или комбинацию этих лекарственных средств. Комбинация ингибиторов АПФ, калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона) и Атаканда не рекомендуется и ее следует применять только после тщательной оценки потенциальных преимуществ и рисков.
Особые категории пациентов.
Начальная коррекция дозы не необходима при применении пациентам пожилого возраста или пациентам с внутрисосудистой дегидратацией или почечной недостаточностью или легкой или умеренной печеночной недостаточностью.
Применение детям и подросткам
Безопасность и эффективность применения Атаканда детям при лечении гипертензии и сердечной недостаточности не установлены.
Способ применения
Принимать внутрь.
Атаканд следует принимать 1 раз в сутки независимо от еды.
Прием пищи не влияет на биодоступность кандесартана.
Побочные реакции.
Лечение артериальной гипертензии
Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе контролируемых клинических исследований, были легкими и транзиторными. Была показана связь общей частоты нежелательных явлений с дозой или возрастом. Количество случаев отмены лечения из-за возникновения нежелательных явлений было сходным при лечении кандесартаном цилексетилом (3,1%) и плацебо (3,2%).
При проведении обобщенного анализа данных клинических исследований с участием пациентов с гипертензией, связанных с кандесартаном цилексетилом, нежелательные реакции определялись как нежелательные явления, частота которых при применении кандесартана цилексетила по крайней мере
1% превышало частоту нежелательных реакций при лечении плацебо. Согласно этому определению, наиболее часто нежелательными реакциями были головокружение/вертиго, головная боль и инфекции дыхательных путей.
В нижеприведенной таблице представлены нежелательные реакции, данные о которых получены во время клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.
Использованы следующие определения частоты: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), редко (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/ 1000) и очень редко (<1/10000).
Система класса органов | Частота | Нежелательный эффект |
Инфекции и инвазии | Часто | Инфекции дыхательных путей |
Со стороны крови и лимфатической системы | Очень редко | Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз |
Со стороны обмена веществ и питания | Очень редко | Гиперкалиемия, гипонатриемия |
Со стороны нервной системы | Часто | Головокружение/вертиго, головная боль |
Со стороны пищеварительного тракта | Очень редко | Тошнота |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень редко | Повышение уровня печеночных ферментов, нарушение печеночной функции или гепатит. |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень редко | Ангионевротический отек, сыпь, крапивница, зуд |
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Очень редко | Боль в спине, артралгия, миалгия |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | Очень редко | Ухудшение функции почек, включая почечную недостаточность у чувствительных пациентов |
Результаты лабораторных анализов
В большинстве случаев не наблюдалось клинически значимого влияния Атаканды на обычные лабораторные показатели. Как и при применении других ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, отмечено незначительное снижение уровня гемоглобина. Обычно у пациентов, принимающих Атаканд, нет необходимости в постоянном мониторинге лабораторных показателей. Однако у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется периодический мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки крови.
Лечение сердечной недостаточности
Профиль нежелательных реакций Атаканда у пациентов с сердечной недостаточностью согласовывался с фармакологическими свойствами препарата и состоянием здоровья пациентов. В клинической программе CHARM, в которой сравнивался Атаканд в дозах до 32 мг (n = 3803) с плацебо
(n=3796), 21% пациентов группы кандесартана цилексетила и 16,1% пациентов группы плацебо прекратили лечение из-за развития нежелательных явлений, таких как гиперкалиемия, гипотензия и почечная недостаточность. Эти явления чаще всего наблюдались у пациентов старше 70 лет, больных сахарным диабетом, или пациентов, принимавших другие лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в частности, ингибиторы АПФ и/или спиронолактон.
В таблице ниже представлены данные по нежелательным реакциям, которые наблюдались во время клинических исследований и постмаркетингового наблюдения.
Система класса органов | Частота | Нежелательный эффект |
Со стороны крови и лимфатической системы | Очень редко | Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз |
Со стороны обмена веществ и питания | Часто | Гиперкалиемия |
Очень редко | Гипонатриемия | |
Со стороны нервной системы | Очень редко | Головокружение, головная боль |
Со стороны дыхательной системы | Очень редко | Кашель |
Со стороны сосудов | Часто | Гипотензия |
Со стороны пищеварительного тракта | Очень редко | Тошнота |
Со стороны печени и желчевыводящих путей | Очень редко | Повышение уровня печеночных ферментов, нарушение печеночной функции или гепатит. |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | Очень редко | Ангионевротический отек, сыпь, крапивница, зуд |
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Очень редко | Боль в спине, артралгия, миалгия |
Со стороны почек и мочевыводящих путей | Часто | Ухудшение функции почек, включая почечную недостаточность у чувствительных пациентов |
Результаты лабораторных анализов
У пациентов, принимавших Атаканд по показаниям сердечной недостаточности, часто встречаются гиперкалиемия и почечная недостаточность. Рекомендуется периодический мониторинг уровня креатинина и калия в сыворотке крови.
Передозировка.
Симптомы
Учитывая фармакологические свойства препарата, основным проявлением передозировки, вероятно, будет симптоматическая гипотензия и головокружение. В отдельных случаях передозировка (до 672 мг кандесартана цилексетила) сообщается об излечении пациентов без последствий.
Лечение
Если развивается симптоматическая гипотензия, то следует назначить симптоматическое лечение и проводить мониторинг показателей жизнедеятельности. Пациенту следует предоставить положение лежа на спине с поднятыми вверх ногами. Если этого недостаточно, необходимо увеличить объем плазмы крови с помощью инфузии, например 0,9% раствора натрия хлорида. Если вышеуказанных мер недостаточно, можно применить симпатомиметические лекарственные средства. Кандесартан не выводится с помощью гемодиализа.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Применение препарата в период беременности противопоказано. Атаканд не рекомендуется для применения в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Атаканда для детей не установлены.
Особенности применения.
Почечная недостаточность
Как и при применении других средств, тормозящих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, можно ожидать изменения функции почек у чувствительных пациентов, принимающих Атаканд.
При применении Атаканда пациентам с гипертензией и почечной недостаточностью рекомендуется периодический мониторинг уровня калия и креатинина сыворотки крови.
Опыт применения препарата пациентам с тяжелой или терминальной почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) ограничен. Таким пациентам дозу
Атаканду следует осторожно подбирать, осуществляя тщательный мониторинг АД.
Обследование пациентов с сердечной недостаточностью должно включать периодическую оценку функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста (75 лет и старше), а также у пациентов с нарушенной функцией почек. При подборе дозы Атаканда рекомендуется мониторинг уровня креатинина и калия сыворотки крови. К клиническим исследованиям сердечной недостаточности не следует привлекать пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >265 мкмоль/л (>3 мг/дл).
Сопутствующая терапия с применением ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности
Риск нежелательных реакций, включая ухудшение функции почек и гиперкалиемию, может возрастать при применении Атаканда в сочетании с ингибиторами АПФ. Пациенты, принимающие такое лечение, нуждаются в регулярном и тщательном контроле.
Гемодиализ
На фоне диализа артериальное давление может быть особенно чувствительно к блокированию.
АТ1-рецепторов в результате уменьшения объема плазмы крови и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, пациентам, находящимся на гемодиализе, дозу Атаканду следует подбирать осторожно, осуществляя мониторинг АД.
Стеноз почечной артерии
Лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, включая антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРАИИ), могут повышать уровень мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с билатеральным стенозом почечной артерии или стенозом артерии.
Трансплантация почки
Опыт применения Атаканда пациентам с недавно перенесенной трансплантацией почки отсутствует.
Артериальная гипотензия
У пациентов с сердечной недостаточностью при лечении Атакандом может возникать гипотензия. Она может развиваться у пациентов с гипертензией и внутрисосудистой дегидратацией вследствие приема высоких доз диуретиков. Следует с осторожностью приступать к терапии и принять меры по коррекции гиповолемии.
Анестезия и хирургические вмешательства
У пациентов, принимающих антагонисты ангиотензина II, во время анестезии и хирургических вмешательств может возникать гипотензия в результате блокады ренин-ангиотензиновой системы. Очень редко гипотензия может быть выраженной и требовать введения жидкости и/или применения сосудосуживающих средств.
Стеноз аортального и митрального клапанов (обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия)
Как и при применении других вазодилататоров, особая осторожность показана пациентам с гемодинамически значимым стенозом аортального или митрального клапанов или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.
Первичный гиперальдостеронизм
Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом в большинстве случаев не реагируют на антигипертензивные лекарственные средства, действующие благодаря торможению ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, применение Атаканда в этой популяции не рекомендуется.
Гиперкалиемия
Одновременное применение Атаканда с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, содержащими калий заменителями соли или другими лекарственными средствами, способными повышать уровни калия (например гепарин), может приводить к повышению сывороточного уровня калия у пациентов с гипертензией. Следует надлежащим образом проводить мониторинг уровня калия.
У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих Атаканд, может возникать гиперкалиемия. Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Комбинация ингибиторов АПФ, калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона) и Атаканда не рекомендуется и ее можно применять только после тщательной оценки потенциальных преимуществ и рисков.
Общие
У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек зависит преимущественно от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или основным заболеванием почек, включая стеноз почечной артерии), лечение с применением других лекарственных средств, влияющих на эту система, была связана с острой гипотензией, азотемией, олигурией или редко – острой почечной недостаточностью. Возможность подобных эффектов не может быть исключена при применении АРАИ. Как и любое антигипертензивное средство, чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиопатией или ишемическим цереброваскулярным заболеванием может приводить к инфаркту миокарда или инсульта.
Антигипертензивный эффект кандесартана может усиливаться другими лекарственными средствами, обладающими свойством снижать АД, независимо от того, предназначены они в качестве антигипертензивных средств или применяются по другим показаниям.
Атаканд содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы нельзя принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности
Прием АРАИИ не следует начинать в период беременности.
Эпидемиологические доказательства риска тератогенности после экспозиции ингибиторов АПФ в период I триместра беременности не позволяют сделать окончательный вывод; однако незначительное повышение риска нельзя исключить. Поскольку контролируемые эпидемиологические данные по риску при применении АРАИИ отсутствуют, подобные риски могут существовать и для этого класса лекарственных средств. За исключением случаев, когда терапия с применением АРАИИ считается крайне необходимой, пациенткам, планирующим беременность, необходимо назначить альтернативное антигипертензивное лечение, имеющее установленный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность диагностирована, лечение с применением АРАИИ следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.
Известно, что терапия АРАИИ в период ІІ и ІІІ триместров способна вызвать фетотоксичность у человека (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку оссификации черепа) и неонатальную токсичность (почечную недостаточность, гипотензию, гиперкалиемию). Если влияние АРАИИ произошло в период II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа.
Новорожденные, чьи матери принимали АРАИИ, нуждаются в тщательном наблюдении на предмет гипотензии.
Применение в период кормления грудью.
Поскольку доступной информации о применении Атаканда в период кормления грудью нет, Атаканд не рекомендуется для применения, а альтернативные методы лечения с более изученными профилями безопасности в период кормления грудью являются предпочтительными, особенно в период кормления новорожденных или недоношенных детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Исследований по влиянию кандесартана на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводилось. Однако следует учесть, что во время лечения Атакандом развиваются головокружение или повышенная утомляемость.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.
Препараты, изучаемые в клинических фармакокинетических исследованиях, включают гидрохлоротиазид, варфарин, дигоксин, пероральные контрацептивы (т.е. этинилэстрадиол/левоноргестрел), глибенкламид, нифедипин и эналаприл. Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия с этими лекарственными средствами не обнаружено.
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, содержащих калий заменителей соли или других лекарственных препаратов (например гепарина) может повышать уровни калия. Контроль уровней калия следует производить должным образом.
Сообщалось об обратном повышении сывороточных концентраций лития и токсичности при одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ.
Подобный эффект может наблюдаться при применении АРАИ. Применение кандесартана с литием не рекомендуется. Если подтверждена необходимость комбинации, рекомендуется тщательный мониторинг сывороточных уровней лития.
При одновременном введении АРАИИ с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (например, селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой (> 3 г/сут) и неселективными НПВС) может наблюдаться ослабление антигипертензивного эффекта.
Как и при применении ингибиторов АПФ, одновременный прием АРАИИ и НПВС может приводить к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможную ОПН и повышение уровня калия в сыворотке крови, в частности у пациентов с ослабленной уже в начале лечения функцией почек. Комбинацию следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациенту необходимо провести надлежащим образом гидратацию и внимание следует уделить мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Ангиотензин II – главный вазоактивный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющий роль в патофизиологическом механизме развития гипертензии, сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний. Он также играет роль в патогенезе окончательной гипертрофии и поражении органов. Основные физиологические эффекты ангиотензина II, такие как вазоконстрикция, стимуляция альдостерона, регуляция солевого и водного гомеостаза и стимуляция роста клеток, происходят с участием рецепторов
типа 1(АТ1).
Кандесартана цилексетил является препаратом-предшественником, пригодным для приема внутрь. Он быстро превращается в активное вещество, кандесартан, путем эфирного гидролиза во время всасывания из пищеварительного тракта. Кандесартан является антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРАИИ), селективным по отношению к рецепторам АТ1, с плотным связыванием и медленным отсоединением от рецептора. Ему несвойственна агонистическая активность.
Кандесартан не тормозит АПФ, что превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не замечено влияние на АПФ и усиление брадикинина или вещества Р. В контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих кандесартан с ингибиторами АПФ, частота кашля была ниже у пациентов, принимавших кандесартана цилексетил. Кандесартан не связывает и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, которые важны в регуляции сердечно-сосудистой системы. Антагонизм к рецепторам ангиотензина II (АТ1) приводит к дозозависимому росту плазменных уровней ренина, ангиотензина I и ангиотензина II, а также уменьшению плазменной концентрации альдостерона.
Артериальная гипертензия
При гипертензии кандесартан вызывает длительное длительное снижение артериального давления. Антигипертензивное действие происходит за счет уменьшения системного периферического сопротивления без повышения рефлекторного частоты сердечных сокращений. Указания на серьезную или усиленную гипотензию после приема первой дозы или синдрома отмены после прекращения лечения отсутствуют.
После приема однократной дозы кандесартана цилексетила начало антигипертензивного эффекта в большинстве случаев наблюдается в течение 2 часов. При длительном лечении основное уменьшение АД при всех дозах обычно достигается в течение четырех недель и сохраняется в течение длительного лечения. Согласно данным метаанализа, средний дополнительный эффект при увеличении дозы с 16 до 32 мг 1 раз в сутки был незначительным. Учитывая межиндивидуальные отличия, у некоторых пациентов можно ожидать более выраженный, чем средний эффект. Кандесартана цилексетил при приеме 1 раз в сутки обеспечивает эффективное и плавное снижение АД в течение 24 часов с незначительным различием между максимальным и минимальным эффектами во время интервала дозирования. Антигипертензивный эффект и переносимость кандесартана и лосартана сравнивались в ходе двух рандомизированных, двойных слепых исследований с участием 1268 пациентов с легкой или умеренной гипертензией. Минимальное снижение АД (систолическое/диастолическое) составляло 13,1/10,5 мм рт. ст. для кандесартана цилексетила 32 мг 1 раз в сутки и 10/8,7 мм рт. ст. для лосартана калия 100 мг 1 раз в сутки (различие в уменьшении АД 3,1/1,8 мм рт. ст., р<0,0001/р<0,0001).
При применении кандесартана цилексетила вместе с гидрохлоротиазидом наблюдается дополнительное снижение АД. Усиленный антигипертензивный эффект также отмечается, если цилексетил кандесартан комбинируют с амлодипином или фелодипином.
Лекарственным средствам, блокирующим ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, присущ менее выраженный антигипертензивный эффект у темнокожих пациентов (обычно составляющих популяцию с низким уровнем ренина), чем у представителей других рас. Это также характерно для кандесартана.
Кандесартан усиливает почечный кровоток и либо не влияет, либо увеличивает скорость клубочковой фильтрации за счет уменьшения сосудистого сопротивления в почках и фракции фильтрации. В трехмесячном клиническом исследовании с участием пациентов с гипертензией и сахарным диабетом II типа и микроальбуминурией антигипертензивное лечение кандесартаном цилексетилом уменьшало выделение альбумина с мочой. В настоящее время отсутствуют данные о влиянии кандесартана на прогрессирование диабетической нефропатии.
Влияние кандесартана цилексетила в дозах 8-16 мг (средняя доза - 12 мг) 1 раз в сутки сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности оценивалось в рандомизированном клиническом исследовании с участием 4937 пациентов пожилого возраста (в возрасте 70-80-80-80%); и старших) с легкой и умеренной гипертензией, со средней продолжительностью 3,7 года
(Исследование когнитивной способности и прогноза у пожилых людей). Пациенты принимали кандесартана цилексетил или плацебо вместе с другим антигипертензивным лечением, которое добавлялось при необходимости. Артериальное давление снижалось со 166/90 до 145/80 мм рт. ст. в группе кандесартана, и со 167/90 до 149/82 мм рт. ст. в контрольной группе Статистически
значимого отличия в количестве значительных сердечно-сосудистых явлений не наблюдалось. Зарегистрировано 26,7 явлений на 1000 пациенто-лет в группе кандесартана по сравнению с
30 явлениями на 1000 пациенто-лет в контрольной группе.
Сердечная недостаточность
Лечение кандесартаном цилексетилом снижает летальность, снижает количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и облегчает симптомы у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, что было показано в ходе программы «Кандесартан при сердечной недостаточности – оценка снижения летальности и CHA.
Эта плацебо-контролируемая двойная слепая исследовательская программа с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) функциональных классов II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) состояла из трех отдельных исследований: CHАRM-Альтернатива (n = 2028) с ФВЛЖ ≤ 40 %, не принимавших ингибиторы АПФ из-за непереносимости (преимущественно через кашель, 72 %), CHARM-Добавления (n = 2548) с участием пациентов с ФВЛШ ≤ 40 %, принимавших ингибиторы АПФ, и CHARM-Сохранение (n = 3023) с участием пациентов с ФВЛЖ > 40%. В исследовании CHARM-альтернатива композитная конечная точка летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу ХСН была значительно уменьшена при лечении кандесартаном по сравнению с плацебо. (относительный риск уменьшался на 23%). Композитная конечная точка летальности по любым причинам или первой госпитализации по поводу ХСН была также значительно снижена в группе кандесартана, абсолютная разница составляет 6%. Обе составляющие этих композитных конечных точек – летальность и заболеваемость (госпитализация по поводу ХСН) – свидетельствуют в пользу благоприятного эффекта кандесартана. Лечение кандесартаном цилексетилом приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р=0,008).
В исследовании CHARM-Добавления композитная конечная точка летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу ХСН была значительно снижена в группе кандесартана по сравнению с плацебо. (относительный риск уменьшался на 15%). Композитная конечная точка летальности по любым причинам или первой госпитализации по поводу ХСН была также существенно уменьшена в группе кандесартана, абсолютная разница составляет 3,9%. Обе составляющие этих композитных конечных точек – летальность и заболеваемость – свидетельствуют в пользу благоприятного эффекта кандесартана. Лечение кандесартаном цилексетилом приводило к улучшению функционального класса по NYHA (р=0,02).
В исследовании CHARM-сохранения статистически значимого уменьшения композитных конечных точек летальности от сердечно-сосудистого заболевания или первой госпитализации по поводу ХСН достигнуто не было.
Летальность по каким-либо причинам не была статистически значима при анализе отдельно в каждом из трех исследований CHARM. Однако летальность по любым причинам была также оценена в совокупной популяции исследований CHARM-Альтернатива и CHARM-Добавления, ВР 0,88 (95 % ДИ: 0,79–0,98, р = 0,018) и всех трех исследований, ВР 0 ,91 (95 % ДИ:
0,83-1,00, р = 0,055).
Положительный эффект кандесартана был постоянным, несмотря на возраст, пол и сопутствующее медикаментозное лечение. Кандесартан также был эффективным у пациентов, одновременно принимавших бета-блокаторы и ингибиторы АПФ, при этом положительный эффект был получен независимо от того, принимал ли пациент ингибиторы АПФ в целевой дозе, рекомендованной руководством по лечению.
У пациентов с ХСН и пониженной систолической функцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка, ФВЛЖ ≤ 40%) кандесартан снижает системное сосудистое сопротивление и давление заклинивания легочных капилляров, повышает активность ренина в плазме крови и концентрацию.
Фармакокинетика.
Абсорбция и распределение
После приема внутрь кандесартана цилексетил превращается в активное вещество кандесартана. Абсолютная биодоступность кандесартана составляет примерно 40% после приема внутрь раствора кандесартана цилексетила. Относительная биодоступность лекарственной формы таблеток по сравнению с тем же раствором для приема внутрь составляет около 34% с очень незначительной изменчивостью. Рассчитанная абсолютная биодоступность таблетки составляет таким образом 14%. Средний пик сывороточной концентрации (Cmax) достигается через 3-4 ч после приема таблетки. Сывороточная концентрация кандесартана линейно возрастает с увеличением доз в пределах терапевтического диапазона дозировки. Половых отличий в фармакокинетике кандесартана не выявлено. Площадь под кривой «сывороточная концентрация по сравнению со временем» (AUC) кандесартана не претерпевает существенных изменений под влиянием пищи.
Кандесартан в значительной степени связывается с белками плазмы крови более 99%. Кажущийся объем распределения кандесартана составляет 0,1 л/кг.
Биодоступность кандесартана не претерпевает изменения под влиянием пищи.
Метаболизм и выведение
Кандесартан выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой и желчью, и только в незначительной степени – за счет печеночного метаболизма (CYP2C9). Исходя из данных in vitro исследований, не ожидается in vivo взаимодействия с препаратами, метаболизм которых зависит от изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 цитохрома Р450. Конечный период полувыведения кандесартана составляет примерно
9 часов. Аккумуляции после неоднократных доз нет.
Общий плазменный клиренс кандесартана составляет примерно 0,37 мл/мин/кг с почечным клиренсом около 0,19 мл/мин/кг. Выведение почками кандесартана происходит как путем клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. После приема внутримеченного радиоизотопом 14С кандесартана цилексетила примерно 26% дозы выводится с мочой в виде кандесартана и 7% - в виде неактивного метаболита, тогда как примерно 56% дозы восстанавливается в кале в виде кандесартана и 10% - в виде неактивного метаболита.
Фармакокинетика у особых категорий пациентов
У лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Cmax и AUC кандесартана повышались примерно на 50% и 80% соответственно по сравнению с молодыми людьми. Однако реакция АД и частота нежелательных явлений были сходными после приема дозы Атаканда молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста.
У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью Cmax и AUC кандесартана возрастали при повторном приеме приблизительно на 50% и 70% соответственно, но t1/2 оставался неизменным по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Соответствующие изменения у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью составляли примерно 50% и 110% соответственно. Конечный t1/2 кандесартана был примерно удвоенным у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. AUC кандесартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, была близка к показателю у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
В двух исследованиях, включавших пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, наблюдался рост средней AUC кандесартана приблизительно на 20% в одном исследовании и на 80% в другом исследовании. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует.
Фармацевтические свойства.
Основные физико-химические свойства:
8 мг: светло-розового цвета круглая двояковыпуклая таблетка с риской и гравировкой.
А с одной стороны и 008 – с другой;
СG
16 мг: розового цвета круглая двояковыпуклая таблетка с риской и гравировкой
А с одной стороны и 016 – с другой;
СН
32 мг: розового цвета круглая двояковыпуклая таблетка с риской и гравировкой.
А с одной стороны и 032 – с другой.
СL
Срок годности.
3 года.Условия хранения.
Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке вместе с инструкцией по применению.
Категория отпуска. По рецепту.
Производители.
1. АстраЗенека АБ, Швеция/AstraZeneca AB, Швеция.
2. АстраЗенека ГмбХ, Германия/AstraZeneca GmbH, Германия.
Местонахождение.
1. SЕ-151 85 Содерталье, Швеция / SЕ-151 85 Sodertalje, Sweden. 2. Тиндаллер Вег 183, 22880, Ведель, Германия/Tinsdaler Weg 183, 22880, Wedel, Germany.