Инструкция Берлиприл 20 таблетки 20 мг блистер №30

действующее вещество: эналаприл;

1 таблетка содержит эналаприла малеата 20 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния карбонат легкий, натрия крахмалгликолят (тип А), желатин, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид (Е 172): красный.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства: слегка двояковыпуклые таблетки со скошенными краями и насечкой для разделения с одной стороны, бледно-красноватого цвета. 
Таблетки можно разделить на равные половины.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, монокомпонентные. Код АТХ С09А А02.

Фармакодинамика

Берлиприл® (эналаприла малеат) - это соль малеиновой кислоты эналаприла, что является производным двух аминокислот, L-аланина и L-пролина.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является пептидилдипептидазой, которая катализирует превращение ангиотензина I в прессорное вещество ангиотензин II. После всасывания, эналаприла малеат подвергается гидролизу с образованием эналаприлата, который подавляет АПФ. В результате такого угнетения АПФ концентрация ангиотензина II в плазме крови уменьшается, что в свою очередь, приводит к повышению активности ренина в плазме крови (вследствие блокирования механизма отрицательной обратной связи высвобождения ренина), и к уменьшению секреции альдостерона.

АПФ является идентичным к киназе II. Таким образом, Берлиприл® может также блокировать распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль, которую играет данный эффект в терапевтическом действии препарата, остается неизученной.

Механизм действия. 
Механизм антигипертензивного действия препарата Берлиприл® в первую очередь связан с угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, Эналаприл может снижать артериальное давление даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Фармакодинамические эффекты.

Применение Берлиприла® у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления и в горизонтальном, и в вертикальном положении, без значительного повышения частоты сердечных сокращений.

Редко возникает симптоматическая ортостатическая гипотензия. У некоторых пациентов оптимальное снижение артериального давления возникает лишь через несколько недель терапии. Резкое прекращение терапии Берлиприлом® не связано с резким повышением артериального давления.

Эффективное угнетение активности АПФ обычно наступает через 2-4 часа после перорального применения индивидуальной дозы эналаприла малеата. Антигипертензивное действие, как правило, отмечают уже через 1 час после применения, а максимальное снижение артериального давления достигается через 4-6 часов после приема препарата. Продолжительность действия зависит от дозы. Однако при рекомендованных дозах антигипертензивное и гемодинамическое действие продолжается не менее 24 часов.

Исследования гемодинамики у больных эссенциальной артериальной гипертензией доказали, что снижение артериального давления сопровождалось уменьшением периферического сопротивления в артериях и увеличением минутного объема крови, но частота сердечных сокращений почти не менялась. После применения Берлиприла кровообращение в почках увеличивалось; степень клубочковой фильтрации оставался неизменным. Признаки задержки натрия и воды не наблюдались. Однако у пациентов, у которых скорость клубочковой фильтрации до начала терапии была низкой, этот показатель, как правило, повышался.

В краткосрочных клинических исследованиях у пациентов с диабетом и без него с заболеванием почек после приема эналаприла малеата наблюдалось уменьшение альбуминурии, а также уменьшение выведения с мочой IgG и общего белка.

При одновременном применении диуретических средств группы тиазидов антигипертензивное действие Берлиприла® имеет аддитивный характер. Берлиприл® может уменьшить или предупредить проявления гипокалиемии, индуцированной тиазидом.

У пациентов с сердечной недостаточностью, принимающих препараты группы наперстянки и диуретические средства, после перорального или внутривенного применения эналаприла малеата наблюдалось уменьшение периферического сопротивления и снижение артериального давления. Минутный объем крови увеличивался, тогда как частота сердечных сокращений (которая у пациентов с сердечной недостаточностью обычно повышена) наоборот - уменьшалась. Так же снижалось давление в конечных легочных капиллярах. Переносимость физической нагрузки и степень сердечной недостаточности, определенные по критериям Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов, улучшились. При длительном лечении эти эффекты сохраняются.

У пациентов с сердечной недостаточностью от легкой до умеренной степени тяжести эналаприл замедлял прогрессирование дилатации/ увеличение сердца и сердечной недостаточности, определенных по уменьшению конечного диастолического и систолического объемов в левом желудочке и по улучшению фракции выброса.

Клиническая эффективность и безопасность.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование профилактики) изучали популяцию пациентов с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса < 35 %). 4228 пациентов были рандомизированы в группы приема плацебо (n=2117) или эналаприла малеата (n=2111). В группе плацебо 818 человек имели сердечную недостаточность или умерли (38,6 %), по сравнению с 630 пациентами в группе эналаприла малеата (29,8 %) (снижение риска: 29 %; 95 % ДИ: 21-36 %; p<0,001). 
518 пациентов в группе плацебо (24,5%) и 434 в группе эналаприла малеата (20,6%) умерли или были госпитализированы из-за развития сердечной недостаточности или осложнения уже существующего заболевания (снижение риска 20%; 95% ДИ: 9-30%; p<0.001).

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (SOLVD, исследование лечения) изучали популяцию пациентов с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности вследствие систолической дисфункции  (фракция выброса <35 %). 2569 пациентов, получавших традиционное лечение сердечной недостаточности, были рандомизировано разделены на группы приема плацебо (n=1284) или эналаприла малеата (n=1285). В группе плацебо было зарегистрировано 510 летальных случаев (39,7 %) по сравнению с 452 случаями в группе эналаприла (35,2 %) (снижение риска: 16 %; 95 % ДИ: 5-26 %; p=0,0036). В группе плацебо было зарегистрировано 461 летальный случай из-за сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с 399 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 18%, 95% ДИ: 6-28%, p & lt; 0,002) главным образом вследствие уменьшения летальности от прогрессивной сердечной недостаточности (251 случай в группе плацебо по сравнению с 209 случаями в группе эналаприла (снижение риска: 22%, 95% ДИ: 6-35%). Несколько пациентов умерли или были госпитализированы из-за прогрессирования сердечной недостаточности (736 пациентов в группе плацебо и 613 - в группе эналаприла (снижение риска: 26 %; 95 % ДИ, 18-34 %; p<0,0001). В целом у пациентов с дисфункцией левого желудочка в исследовании SOLVD эналаприл снижал риск инфаркта миокарда на 23% (95% ДИ: 11-34%; p<0,001), а также риск госпитализации по поводу нестабильной стенокардии на 20% (95% ДИ: 9-29%; p<0,001).

В двух масштабных рандомизированных контролируемых исследованиях (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Поточное международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Исследование лечения диабетической нефропатии)) изучалось применение ингибитора АПФ в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводили среди пациентов, которые имели сердечно-сосудистое или церебро-васкулярное заболевание в анамнезе, или сахарный диабет 2-го типа, что сопровождалось признаками повреждения органов-мишеней. В исследовании VA NEPHRON-D участие принимали пациенты  с сахарным диабетом 2-го типа и диабетической нефропатией. В ходе этих исследований был выявлен незначительный благоприятный эффект в отношении результатов почечных и/или сердечно-сосудистых нарушений и снижения летальности, тогда как наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая схожие фармакодинамические свойства, эти результаты также касаются и других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Именно поэтому пациентам с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Исследование ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Применение алискирена при диабете 2-го типа, с использованием сердечно-почечных конечных точек) было смоделировано с целью определения преимуществ добавления алискирена к стандартной терапии   ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической болезнью почек или сердечно-сосудистым заболеванием, или обоими. Исследование было досрочно прекращено из-за повышенного риска возникновения нежелательных явлений. Летальный случай по причине сердечно-сосудистого заболевания или инсульт чаще возникали в группе алискирена, чем в группе плацебо, а также серьезные нежелательные явления, являющиеся предметом исследования (гиперкалиемия, гипотензия и почечная дисфункция).

Дети

Существует ограниченный опыт применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте > 6 лет. В клинических исследованиях с участием 110 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет, у которых масса тела составляла ≥ 20 кг, а скорость клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м2, пациенты, масса тела которых была < 50 кг получали 0,625 мг; 2,5 мг или 20 мг эналаприла малеата ежедневно, а пациенты с массой тела более ≥ 50 кг получали 1,25 мг; 5 мг или 40 мг эналаприла малеата ежедневно. При приеме 1 раз в сутки эналаприла малеат снижал артериальное давление в зависимости от дозы. Дозозависимый антигипертензивный эффект наблюдался во всех подгруппах (по возрасту, стадии Таннера, полу, расе). Однако при применении наименьших исследуемых доз 0,625 мг и 1,25 мг, что соответствует в среднем 0,02 мг/кг 1 раз в сутки, не было выявлено соответствующей антигипертензивной эффективности. Максимальная доза препарата, изучали во время исследования, составляла 0,58 мг/кг (до 40 мг) 1 раз в день. Профиль нежелательных явлений у детей был аналогичным тому, что наблюдался у взрослых пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание. После перорального приема эналаприла малеат быстро всасывается и его максимальная концентрация в плазме крови наблюдается через 1 час. После перорального применения таблетки эналаприла малеата всасывание, что определяется по степени повторного определения в моче, составляет примерно 60 %. Наличие пищи в желудочно-кишечном тракте не влияет на всасывание Берлиприла® при пероральном применении. После всасывания эналаприла малеат, принятый перорально, подвергается быстрому и полномасштабному гидролизу до эналаприлата, мощного ингибитора ангиотензинпревращающего- 
ного фермента. Пик концентрации эналаприлата в плазме крови достигается через 4 часа после приема пероральной дозы таблетки эналаприла.

Эффективный период полувыведения (Т½) эналаприлата после многократного перорального применения составляет 11 часов. У людей с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата в сыворотке крови достигалась после четырех дней лечения.

Распределение. В диапазоне терапевтически значимых концентраций у человека связывание с протеинами плазмы крови не превышает 60%.

Биотрансформация. Кроме превращения в эналаприлат, данных о дальнейшем значимом метаболизме эналаприла малеата нет.

Выведение. Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основным компонентом в моче является эналаприлат, количество которого составляет 40 % от принятой дозы, и неизмененный эналаприла малеат (примерно 20 %).

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью экспозиция эналаприла малеата и эналаприлата в организме повышена. У пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) значение AUC (площади под кривой) эналаприлата во время постоянного применения 5 мг/сут было примерно в 2 раза выше, чем у больных с нормальной функцией почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) это значение AUC увеличилось примерно в 8 раз. На этой стадии почечной недостаточности эффективный период полувыведения эналаприлата после многократного применения эналаприла малеата удлиняется, а достижение стационарного уровня замедляется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Эналаприлат можно удалить из крови с помощью гемодиализа. Степень его диализации составляет 62 мл/мин.

Дети

Были проведены исследования фармакокинетики с применением многократных доз у 40 детей, мальчиков и девочек, с артериальной гипертензией в возрасте от 2 месяцев до 16 лет, которые принимали эналаприл малеат перорально в дозе от 0,07 до 0,14 мг/кг в сутки. В фармакокинетике эналаприлата больших различий между детьми и взрослыми не выявлено. Результаты свидетельствуют об увеличении AUC (при нормировании доз в расчете на массу тела) с возрастом, однако такое увеличение AUC не наблюдалось, если дозы нормировались в расчете на площадь тела. В стационарном состоянии средний эффективный период полунакопления эналаприлата составлял 
14 часов.

Кормление грудью

Через 4-6 часов после приема однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке равнялась 1,7 мкг/л (диапазон 0,54-5,9 мкг/л).

Средняя максимальная концентрация эналаприлата в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2 - 2,3 мкг/л); пики концентраций наблюдались в разное время в течение 24-часового периода. Исходя из значений максимальной концентрации в грудном молоке, максимальный объем потребления ребенком, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет 0,16% от материнской дозы.

Максимальная концентрация эналаприла в грудном молоке женщины, которая перорально принимала эналаприл в дозе 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, составляла 2 мкг/л через 4 часа после приема дозы, а максимальная концентрация эналаприлата - 0,75 мкг/л - примерно через 9 часов после приема дозы. Общее количество эналаприла и эналаприлата в грудном молоке, измеряли в течение суток, составляла 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л соответственно.

Невозможно было определить концентрацию эналаприлата в грудном молоке (0,2 мкг/л) через 4 часа после приема однократной дозы эналаприла 5 мг у одной матери и дозы 10 мг у двух матерей; концентрации эналаприла не были определены.

Лечение артериальной гипертензии. Лечение сердечной недостаточности с имеющимися симптомами. Профилактика симптоматической сердечной недостаточности у больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤35%).

Повышенная чувствительность к эналаприла малеата, к любому из вспомогательных веществ или других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Наличие в анамнезе ангиоотека, который развился вследствие назначения терапии ингибиторами АПФ. Наследственный или идиопатический ангиоотек. Противопоказано беременным и женщинам, планирующим забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Противопоказано назначать Берлиприл одновременно с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом и нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Калийсберегающие диуретики или препараты калия

Ингибиторы АПФ уменьшают вызванные диуретиками потери калия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), препараты калия или калийсодержащие заменители соли могут привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Если из-за выявленной гипокалиемии одновременное применение все же необходимо, то их следует применять очень осторожно и при регулярном контроле уровня калия сыворотки крови (см раздел «Особенности применения»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что по сравнению с применением   монокомпонентных средств, оказывающих влияние на РААС, двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или аліскіреном связана с повышенной частотой возникновения нежелательных явлений, таких как, например, гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность) (см. раздел «Противопоказания», «Побочные реакции», «Особенности применения»).

Диуретические средства (тиазидового ряда или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в высоких дозах может в начале терапии эналаприла малеатом привести к гиповолемии и таким образом повысить риск развития гипотензии (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивный эффект можно уменьшить, если отменить диуретик, компенсировать недостаток жидкости или солей в организме, если начать терапию эналаприлом с его низких доз.

Тромболитики

Сообщалось о повышенном риске возникновения ангіонабряку у пациентов, которые при применении алтеплазы параллельно принимают ингибиторы АПФ, включая эналаприл (см. «Особенности применения»).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Пациенты, которые параллельно принимают ингибиторы mTOR, могут находиться под повышенным риском возникновения ангіонабряку (см. «Особенности применения»).

Комбинация триметоприма и сульфаметоксазола

Пациенты, которые одновременно применяют комбинированные лекарственные средства триметоприма и сульфаметоксазола, могут находиться под повышенным риском возникновения гиперкалиемии (см. «Особенности применения»).

Другие антигипертензивные препараты

Одновременное применение этих средств может усиливать гипотензивный эффект эналаприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами также может приводить к дальнейшему снижению артериального давления.

Литий

Были сообщения о преходящем повышении концентрации лития в сыворотке крови и о его токсических эффектах при одновременном применении с ингибиторами АПФ. При одновременном применении диуретиков тиазидового ряда и ингибиторов АПФ может повыситься концентрация лития в сыворотке крови и тем самым - риск интоксикации литием. Поэтому одновременное применение эналаприла малеата и лития не рекомендуется; если эта комбинация все же необходима, то рекомендуется осуществлять тщательный контроль уровня сывороточного лития (см. раздел «Особенности применения»).

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для анестезии и наркоза

Одновременное применение ингибиторов АПФ с определенными анестетиками, трициклическими антидепрессантами и нейролептиками может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2 
Постоянное применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. 
При одновременном применении НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 и антагонисты рецепторов ангиотензина II или ингибиторы АПФ, эффекты относительно повышения уровня калия в сыворотке крови повышаются и могут привести к ухудшению функции почек. Эти явления, как правило, имеют обратимый характер. В единичных случаях может иметь место острая почечная недостаточность, особенно у пациентов со снижением почечной функции (например, пациенты пожилого возраста или больные со снижением количества жидкости в организме, в том числе вследствие применения диуретических средств). 
Поэтому следует с осторожностью назначать такую комбинацию лекарств пациентам с нарушенной функцией почек. Как в начале лечения одновременно с указанными средствами, так и периодически после окончания их применения пациенту необходимо обеспечить соответствующее поступление жидкости в организм и контроль функции почек.

Препараты золота 
В единичных случаях зарегистрировано возникновение нитритоидных реакций (симптомы, включающие приливы к лицу, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у больных, получавших лечение инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и параллельно применяли терапию ингибиторами АПФ, в том числе эналаприлом.

Симпатомиметические средства 
Симпатомиметические средства могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Антидиабетические лекарственные средства

Результаты эпидемиологических исследований указывают, что при одновременном применении ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулин, пероральные гипогликемические средства) возможно усиление гипогликемического действия с риском гипогликемии. Очевидно, такие случаи имеют место, в частности в первые недели комбинированного лечения, а также у пациентов со снижением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь 
Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота, β-блокаторы 
Эналаприл можно безопасно применить одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в дозах, применяемых в кардиологии) и β-блокаторами.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

У пациентов с неосложненной артериальной гипертензией артериальная гипотензия наблюдается редко. При недостатке жидкости в организме, например вследствие применения диуретических средств, употребления пищи с малым содержанием соли, проведения гемодиализа, диареи или рвоты у больных артериальной гипертензией при лечении Берліприлом® симптоматическая артериальная гипотензия развивается чаще (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У больных с сердечной недостаточностью, сопровождающейся почечной недостаточностью или без нее, также может наблюдаться артериальная гипотензия. Чаще всего это возникает у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью на фоне применения больших доз петлевых диуретических средств, наличия гипонатриемии или функционального почечного нарушения. У таких пациентов начинать терапию Берлиприлом® следует под наблюдением врача, который контролирует подбор дозы Берлиприла® и/или диуретика. Так же можно поступать с больными ишемической болезнью сердца или цереброваскулярной патологией, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или к инсульту. В случае развития артериальной гипотензии пациента необходимо перевести в горизонтальное положение и провести, в случае необходимости, внутривенную инфузию раствора натрия хлорида. Преходящая артериальная гипотензия при применении Берлиприла® не является противопоказанием для дальнейшего лечения, которое можно продолжить после нормализации артериального давления, благодаря компенсированию объема циркулирующей крови. У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью с нормальным или пониженным артериальным давлением под влиянием Берлиприла® может наблюдаться дополнительное снижение артериального давления. Такой эффект является полностью ожидаемым и обычно не является поводом для отмены лекарственного средства. Если артериальная гипотензия становится симптоматической, то может возникнуть необходимость уменьшения дозы и/или отмены диуретика и/или Берлиприла®.

Аортальный или митральный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия. 
Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного отверстия левого желудочка и обструкцией пути оттока; их приема следует избегать в случае кардиогенного шока и гемодинамически значительной обструкции.

Нарушение функции почек.

У пациентов со снижением функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу эналаприла малеата следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина у пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»), а затем поддерживающую дозу подбирать в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов контроль калия и креатинина сыворотки крови является рутинным в рамках обычного медицинского наблюдения.

В частности, были сообщения о развитии почечной недостаточности при применении эналаприла малеата, преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с заболеваниями почек, которые были первопричиной заболевания, в том числе со стенозом почечных артерий. Такая почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом малеатом, носит обратимый характер при условии ее своевременной диагностики и соответствующего лечения.

У некоторых больных артериальной гипертензией, не имевших ранее явного заболевания почек, комбинация эналаприла малеата с диуретическим средством может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях может возникнуть потребность в уменьшении дозы эналаприла малеата и/или отмене диуретика. В такой ситуации следует рассмотреть возможность стеноза почечных артерий как причину этих явлений (см. раздел «Особенности применения». Реноваскулярная гипертензия).

Реноваскулярная гипертензия.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ существует высокий риск снижения артериального давления или развития почечной недостаточности. При этом может возникнуть потеря функции почек, которая проявляется лишь незначительными изменениями показателей креатинина сыворотки крови. Лечение этих пациентов нужно начинать с низких доз и под наблюдением врача, тщательно титруя дозу и контролируя функцию почек.

Трансплантация почек.

Опыт применения Берлиприла® пациентам, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует, поэтому лечение таких пациентов этим препаратом не рекомендуется.

Нарушение функции печени.

При лечении ингибиторами АПФ изредка наблюдался синдром, начинающийся с холестатической желтухи и прогрессирующий вплоть до молниеносного печеночного некроза (иногда) с летальным исходом. Патогенез этого синдрома неясен. В случае пациентов, у которых при лечении ингибиторами АПФ наблюдается желтуха или выраженное повышение уровня печеночных ферментов, необходимо прекратить терапию ингибиторами АПФ и назначить соответствующее лечение.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска нейтропения появляется редко. Эналаприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозом сосудов, которые проходят иммуносупрессантную терапию, лечение аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации этих осложняющих факторов, особенно если уже существует нарушение функции почек. У некоторых из этих пациентов возникали тяжелые инфекционные заболевания, которые иногда не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Если эналаприла малеат применяется у таких пациентов, им рекомендуется регулярный контроль количества лейкоцитов крови, а пациенты обязаны информировать врача обо всех признаках любой инфекции.

Гиперчувствительность/ангиоотек.

Были зарегистрированы сообщения о развитии ангіонабряку лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани у пациентов, получавших лечение ингибиторами ангиотензипревращающего фермента, включая Берлиприл®. Эти явления могут появиться во время лечения в любой момент. В таких случаях, Берлиприл® надо немедленно отменить и установить за пациентом тщательное наблюдение того, чтобы до выписки из больницы убедиться в полном обратном развитии симптомов. Даже тогда, когда происходит отек только языка без нарушения дыхания, пациенты могут нуждаться в удлиненном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Были также зарегистрированы сообщения о единичных летальных случаях на фоне развития отека гортани и языка. При отеке языка, надгортанника или гортани существует повышенный риск возникновения обструкции дыхательных путей, особенно у больных, перенесших операцию на дыхательных путях. При вовлечении языка, голосовых связок или гортани с появлением угрозы обструкции дыхательных путей необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, например, подкожное введение раствора адреналина в соотношении 1:1000 (0,3-0,5 мл), и/или принять меры для обеспечения проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы по сравнению с другими расами зарегистрировано большую частоту случаев ангиоотеков при терапии ингибиторами АПФ.

У пациентов с наличием в анамнезе ангіонабряку, вызванного не ингибиторами АПФ, возможно, есть повышенный риск его развития при применении ингибиторов АПФ (также см. раздел «Противопоказания»).

При сопутствующей терапии ингибиторов АПФ с ингибиторами mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус), альтеплазы (тромболитическая терапия), выявлен повышенный риск возникновения ангіонабряку (например отек дыхательных путей или языка с респираторным нарушением или без него).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии, направленной против яда перепончатокрылых.

Изредка при проведении десенсибилизирующей терапии против яда перепончатокрылых и одновременном применении ингибиторов АПФ наблюдались анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Эти реакции можно избежать, временно отменив ингибиторы АПФ до начала десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности.

При одновременном применении ингибиторов АПФ во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-аферез) с применением декстрансульфата изредка имели место анафилактоидные реакции, представляющие угрозу для жизни. Если ЛПНП-аферез показан, то ингибиторы АПФ также следует временно заменить другими средствами для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.

Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа.

Сообщалось о анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой плотностью потока (например, «AN 69®») и одновременно применяют ингибиторы АПФ. У таких пациентов, следует рассматривать применение диализных мембран другого типа или гипотензивного средства другой группы.

Пациенты, страдающие сахарным диабетом.

Пациентам, больным сахарным диабетом, которые получают лечение пероральными антидиабетическими лекарственными средствами или инсулином, и которым дополнительно назначили ингибиторы АПФ, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца комбинированного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кашель.

Сообщалось о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный стойкий характер и прекращается  после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Оперативные вмешательства/анестезия.

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением средств, которые вызывают артериальную гипотензию, эналаприла малеат блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному освобождению ренина. Если при этом возникает артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она может быть откорректирована путем увеличения объема жидкости.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов при лечении ингибиторами АПФ, в том числе эналаприлом, наблюдалось повышение концентрации уровня калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются: почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, гипоальдостеронизм, интеркуррентные факторы, в частности, дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретических препаратов (например спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид); применение препаратов калия или калийсодержащих заменителей соли; а также других активных веществ, способных повышать уровень калия в сыворотке крови (например гепарин, комбинация триметоприма/ сульфаметоксазола); применение калийсберегающих лекарственных средств, пищевых добавок с содержанием калия или калийсодержащих заменителей соли у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия способна вызвать развитие тяжелых аритмий, иногда с летальным исходом. Если применение этих препаратов одновременно с эналаприлом считается целесообразным, то лечение следует проводить с осторожностью, при этом рекомендуется проводить регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Литий.

В целом препараты лития не рекомендуется комбинировать с эналаприлом (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск развития гипотензии, гиперкалиемии и снижает функцию почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому осуществлять двойную блокаду РААС с помощью комбинированной терапии с ингибиторами АПФ, блокаторами рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, проводить терапию следует под тщательным наблюдением врача и осуществлять периодический мониторинг функции почек, уровней электролитов и артериального давления.

У пациентов с диабетической нефропатией не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Лактоза.

Берлиприл® содержит лактозу, и поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы этот препарат применять не следует. Содержание лактозы в 1 таблетке препарата Берлиприл® содержит менее 200 мг лактозы в таблетке.

Применение детям.

Данные по эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей в возрасте от 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата у детей в возрасте от 2 месяцев ограничены. Берлиприл® предназначен только детям с артериальной гипертензией, но он не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять эналаприл детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность.

Не следует начинать лечение ингибиторами АПФ в период беременности.

В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, профиль безопасности применения которых в период беременности установлен (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью).

Если диагностирована беременность, то лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Этнические различия. 
Как и другие ингибиторы АПФ, Эналаприл менее эффективно снижает артериальное давление у чернокожих пациентов чем у нечернокожих пациентов, возможно, из-за высокой распространенности низкого уровня ренина среди представителей чернокожей популяции, которые болеют гипертонией.

При управлении автотранспортом и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или слабости.

Беременность.

Противопоказано применять препарат беременным женщинам и женщинам, планирующим беременность.

Если беременность подтверждена во время терапии этим лекарственным средством, его применение надо немедленно прекратить и начать лечение альтернативными средствами, если это необходимо.

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенеза вследствие применения ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности не были убедительными, однако незначительное повышение риска не исключается. В случае необходимости длительной терапии ингибиторами АПФ женщинам, планирующим беременность, показано альтернативное лечение антигипертензивными средствами, безопасность применения которых в период беременности определена.

Терапия ингибиторами АПФ во время II и III триместра беременности вызывает фетотоксичность (нарушение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).

У матери существует риск возникновения олигогидрамниона, что может вызвать снижение функции почек плода и контрактуру мышц конечностей, деформации костей черепа и лица, развитие гипоплазии легких.

Если прием ингибиторов АПФ происходил в течение второго триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое обследование почек и черепа.

Детей, матери которых в период беременности применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать на предмет артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период кормления грудью.

Ограниченные фармакокинетические данные подтверждают содержание ингибиторов АПФ в молоке матери в незначительной концентрации (см. раздел «Фармакокинетика»). Хотя такие концентрации и считаются клинически не значимыми, применение Берлиприла® не рекомендуется в период кормления грудью недоношенных и младенцев в первые несколько недель после рождения, поскольку существует гипотетический риск эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, а также из-за недостаточного опыта в этом вопросе. Если новорожденный ребенок старше, тогда в таких случаях лечение Берлиприлом® женщин, которые кормят грудью, можно рассматривать только если лечение необходимо для матери, а за ребенком будут наблюдать относительно появления каких-либо побочных эффектов.

Фертильность.

Исследования относительно эффектов Берлиприла® на фертильность человека не проводились.

Результаты исследований репродуктивной токсичности свидетельствуют, что эналаприл не влияет на фертильность и репродуктивные характеристики у крыс.

Дозу препарата следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния пациента (см. раздел «Особенности применения») и от действия препарата на артериальное давление.

Прием пищи не влияет на процесс всасывания Берлиприла®.

Артериальная гипертензия

Начальная доза Берлиприла® составляет от 5 мг до 20 мг в зависимости от степени тяжести гипертензии и состояния пациента (см. далее). Препарат Берлиприл® принимать 1 раз в сутки.

При артериальной гипертензии легкой степени рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5-10 мг.

У пациентов с выраженной активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например при реноваскулярной гипертензии, нарушением солевого и/или жидкостного баланса, декомпенсации сердечной деятельности или тяжелой артериальной гипертензии) после приема начальной дозы может иметь место значительное снижение артериального давления. У таких пациентов лечение следует начинать с дозы 5 мг или с меньшей дозы и под тщательным наблюдением врача.

При предыдущей терапии диуретиками в высоких дозах может развиваться дефицит жидкости и возникать риск развития артериальной гипотензии в начале лечения эналаприлом. Для таких пациентов рекомендуется начальная доза 5 мг или ниже. По возможности лечение диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала лечения Берлиприлом®. Следует проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Обычная поддерживающая доза - 20 мг один раз в сутки. Максимальная поддерживающая доза составляет 40 мг в сутки.

Сердечная недостаточность / бессимптомная дисфункция левого желудочка

При лечении симптоматической сердечной недостаточности (СН) Берлиприл® назначать дополнительно к диуретикам, а при необходимости к препаратам наперстянки или бета-адреноблокаторов. Начальная доза Берлиприл® для пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью или бессимптомной дисфункцией левого желудочка (БДЛЖ) составляет 2,5 мг, и для того чтобы установить первичное влияние препарата на артериальное давление, терапию следует начинать под тщательным наблюдением врача. Если после начала лечения Берлиприл® при сердечной недостаточности симптоматическая гипотензия не возникает или устраняется, дозу препарата следует постепенно повышать до общепринятой поддерживающей дозы 20 мг, которую принимать однократно или, в зависимости от переносимости пациента, распределять на 2 приема. Такое титрование дозы рекомендуется проводить в течение 2-4 недель терапии. Максимальная доза составляет 40 мг эналаприла в сутки, которую следует делить на два приема.

Рекомендуемое титрование дозы препарата Берлиприл® у пациентов с сердечной недостаточностью/безсимптомной дисфункцией левого желудочка.

* Следует соблюдать особую осторожность в отношении пациентов с нарушением функции почек и пациентов, принимающих диуретические лекарственные средства (см. раздел «Особенности применения»).

Перед и после начала терапии препаратом Берлиприл® следует провести тщательный контроль артериального давления и функции почек (см. раздел «Особенности применения»), поскольку были зарегистрированы сообщения о гипотензии и (реже) как следствие почечной недостаточности. Перед началом лечения препаратом Берлиприл®, в случае возможности, уменьшать дозу диуретиков, которые применяют пациенты. Проявление гипотензии в начале лечения Берлиприлом® не является признаком ее развития при длительном лечении, и не исключает дальнейшее применение лекарственного средства. Также следует проводить контроль уровня калия сыворотки и функции почек.

Дозировка при почечной недостаточности

Как правило, следует увеличить интервалы между приемами препарата и/или уменьшить его дозу.

 *см. раздел «Особенности применения». Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа.

Эналаприлат поддается диализу. Дозу в дни, в которые диализ не проводится, корректировать в зависимости от степени снижения артериального давления.

Пациенты пожилого возраста

Дозу следует подбирать в соответствии с почечным состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Дети с артериальной гипертензией в возрасте >6 лет

Клинические данные по применению Берлиприла® у больных педиатрического профиля с артериальной гипертензией ограничены (см. разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Если пациент способен глотать таблетки, дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от его состояния, степени снижения артериального давления и массы тела. Детям с массой тела от 20 до <50 кг рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг, а для пациентов с массой тела ≥ 50 кг - 5 мг. Берлиприл® назначать 1 раз в сутки. Дозу следует подбирать в зависимости от потребностей пациента. Не следует превышать максимальную суточную 20 мг для пациентов с массой тела от 20 кг до <50 кг и 40 мг для пациентов с массой тела более 50 кг (см. раздел «Особенности применения»).

Берлиприл® не рекомендуется детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2 из-за отсутствия соответствующей информации.

Способ применения: для орального применения.

Дети

Берлиприл® противопоказан детям младше 6 лет. Данные по эффективности и безопасности применения эналаприла малеата у детей старше 6 лет, страдающих артериальной гипертензией, ограничены, а опыт применения при других показаниях отсутствует. Фармакокинетические данные по применению препарата у детей старше 2 месяцев ограничены. Берлиприл® предназначен только детям с артериальной гипертензией, но он не рекомендуется для применения при других показаниях.

Из-за отсутствия соответствующей информации не рекомендуется применять Берлиприл® детям с показателем клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2.

Сведения о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными признаками передозировки до сих пор считаются выраженная артериальная гипотензия, которая начинается примерно через 6 часов после приема препарата и совпадает с блокадой системы ренин-ангиотензин, и ступор. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркуляторный шок, электролитные нарушения, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, усиленное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель. После применения 300 мг и 440 мг эналаприла малеата в сыворотке крови были определены концентрации эналаприлата в 100 и 200 раз соответственно, выше показателей, наблюдавшихся при применении препарата в терапевтических дозах.

Для лечения передозировки рекомендуется внутривенная инфузия раствора натрия хлорида. При появлении артериальной гипотензии пациента следует положить в горизонтальное положение.

Также возможно инфузионное введение ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов. Если препарат был принят недавно, следует принять меры по выведению эналаприла малеата (например, вызывание рвоты, промывание желудка, назначение адсорбентов и натрия сульфата). Эналаприлат удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»: Пациенты, которые лечатся методом гемодиализа). При резистентной брадикардии показан электрокардиостимулятор. Необходимо постоянно контролировать жизненно важные показатели, уровень электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Для оценки частоты возникновения побочных явлений, развившихся вследствие применения эналаприла, используют следующую классификацию: очень часто: ≥ 1/10, часто: ≥ 1/100 - < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 - < 1/100; редко: ≥ 1/10000 - < 1/1000; очень редко: < 1/10000 и неизвестна: отсутствие возможности оценки по имеющимся данным.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия (апластическая и гемолитическая в том числе); редко - нейтропения, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы и психические расстройства: часто - головная боль, депрессия; нечасто - спутанность сознания, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, головокружение; редко: нарушение сна, аномальные сновидения.

Со стороны органов зрения: очень часто - размытость зрения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - головокружение; часто - артериальная гипотензия (ортостатическая гипотензия в том числе), синкопе, боль в грудной клетке, нарушение ритма, стенокардия, тахикардия; нечасто: ортостатическая гипотензия, усиленное сердцебиение, инфаркт миокарда или сердечно-сосудистые приступы (частота возникновения сравнима с показателями в группе плацебо, а также в группах активного контроля в клинических исследованиях), вероятно, вследствие вторичного снижения артериального давления у пациентов с наличием высоких факторов риска (см. раздел «Особенности применения»); редко: синдром Рейно.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - диспноэ; нечасто - ринорея, боль в горле и охриплость, бронхоспазм/астма; редко - легочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/еозильнофильная пневмония.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота; часто - диарея, абдоминальная боль, изменение вкусового восприятия; нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение желудка, сухость во рту, пептическая язва; редко - стоматит/афтозные язвы, глоссит; очень редко - ангіонабряк кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: редко - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит (печеночный некроз в том числе), холестаз (желтуха в том числе).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, реакции гиперчувствительности/ангиоотек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани (см. раздел «Особенности применения»); нечасто - потливость, зуд, крапивница, алопеция; редко - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия. 
Были зарегистрированы сообщения о комплексе симптомов, который может сопровождаться некоторыми или всеми следующими явлениями: лихорадкой, серозитом, васкулитом, миалгией/миозитом, артралгией/артритом, положительный тест на антинуклеарные антитела (ANA), повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилией и лейкоцитозом. Может возникать сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность, нарушение функции почек, протеинурия; редко - олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто - астения; часто - повышенная утомляемость; нечасто - мышечные судороги, приливы, шум в ушах, ощущение дискомфорта, лихорадка.

Данные лабораторного обследования: часто - гиперкалиемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; нечасто - повышение уровня мочевины сыворотки крови, гипонатриемия; редко - повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей билирубина сыворотки крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях, возникших при применении лекарственного средства в послерегистрационный период, является чрезвычайно важным. Это позволяет продолжать мониторинг за соотношением польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

3 года. 
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке!

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Блистер по 10 таблеток; по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Берлин-Хеми АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.