Бравадин таблетки покрытые пленочной оболочкой 7,5 мг блистер №28

Состав

действующее вещество: ивабрадин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 7,5 мг ивабрадина, что эквивалентно 8,085 мг гидрохлорида ивабрадина;

другие составляющие: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромелоза;

пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, пропиленгликоль, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бледно-розовато-оранжевые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, со скошенным краем.

Фармакотерапевтическая группа

Кардиологические средства. Прочие кардиологические средства.
Код ATX С01ЕB17.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин – это вещество, которое снижает частоту сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водителя ритма сердца путем селективного и специфического угнетения IF-потока, контролирующего спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-потоком сетчатки глаза, который похож по структуре с If-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапное изменение освещения) частичное угнетение ивабрадином Іh-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) проявляются как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. «Побочные реакции»).

Фармакодинамические эффекты

Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является выборочное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг 2 раза в сутки показал тенденцию к эффекту плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд./мин (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг 2 раза в сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд./мин в покое и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:

в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корректируемый интервал QT; у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) составляет 30–45%) и ивабрадин не оказывал никакого негативного влияния на показатели ФВЛЖ.

Клиническая эффективность и безопасность

В ходе исследований была доказана антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина.

Эти свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов старше 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время развития приступа стенокардии, время развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозировки ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.

В исследовании ивабрадина, который назначали дополнительно к атенололу в дозе 50 мг/сут, наблюдалась дополнительная эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой через 12 часов после приема.

Исследования по изучению эффективности показали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3 или 4 месяцев лечения. В ходе этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта отмены после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым уменьшением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ПД), что отражает потребность миокарда в кислороде в покое и во время физической нагрузки (ПД = ЧСС × систолическое АД). Влияние ивабрадина на АД (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.

Продолжительным исследованием подтвержден устойчивый эффект ивабрадина по снижению ЧСС и продемонстрировано отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.

Были подтверждены антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина больным сахарным диабетом.

В обширном исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии (86,9% пациентов получали бета-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) являлось общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда, а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина или плацебо.

В обширном исследовании по изучению заболеваемости и смертности пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40%), ивабрадин назначали на фоне оптимальной базисной терапии. В данном исследовании применялась терапевтическая схема с более высокими дозами, чем утверждено (начальная доза – 7,5 мг 2 раза в сутки (5 мг 2 раза в сутки для пациентов в возрасте от 75 лет) и титрование дозы до 10 мг 2 раза в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, состоявшая из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы в частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки группы ивабрадина по сравнению с группой плацебо. Брадикардия наблюдалась у 17,9% пациентов группы ивабрадина (2,1% в группе плацебо). Во время исследования 7,1% пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы сильного действия CYP3A4.

Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (3,4% случаев в год против 2,9%); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ такого эффекта обнаружено не было. Применение в исследовании дозы выше утвержденной частично объясняет полученные результаты.

В исследовании по изучению заболеваемости и смертности принимали участие больные систолической хронической сердечной недостаточностью (ХСН) II–IV функциональных классов [по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)] продолжительностью ≥ 4 нед, дисфункцией левого 35%) и ЧСС ≥ 70 уд./мин в покое.

Пациенты получали стандартную терапию, включая применение бета-блокаторов (89%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и/или антагонистов ангиотензина II (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%). В группе ивабрадина 67% пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд/мин по сравнению с исходным значением 80 уд/мин.

Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты риска смертности от сердечно-сосудистых осложнений и госпитализации по поводу усиления сердечной недостаточности уже в первые 3 месяца терапии.

Уменьшение частоты риска смертности наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.

Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты риска смертности в общей группе пациентов, получавших терапию бета-блокаторами. В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин, принимавших бета-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу усиления СН или смерти от СН.

У 28% больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 24% пациентами группы плацебо.

Контролируемые офтальмологические исследования системы фоторецепторов и зрительного проводящего пути (электроретинограммы, статистические и динамические поля, цветовое восприятие и визуальная активность) у 97 пациентов, применявших ивабрадин при хронической стабильной стенокардии в течение 3-х лет, не показали какой-либо токсичности. .

Фармакокинетика

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и обладает высокой растворимостью в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, не показавшим биоконверсии in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.

Абсорбция и биодоступность

После приема внутрь ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию примерно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови на 20–30%. Чтобы избежать колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови, препарат рекомендуется принимать во время еды (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Приблизительно 70% ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в равновесном состоянии составляет около 100 л. При продолжительном применении рекомендуемой начальной дозы 5 мг 2 раза в сутки Cmax в плазме крови составляет примерно 22 нг/мл (CV = 29%). Средняя концентрация в плазме крови в равновесной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38%).

Биотрансформация

Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40% концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство с CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а, следовательно, не изменит метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной степени влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вывод

Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70-75% показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), а эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Приблизительно 4% активного вещества выводятся с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Кинетика ивабрадина в дозах 0,5-24 мг линейна.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет): фармакокинетические параметры (AUC и Cmax) у больных этой возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров общей популяции пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) на фармакокинетику ивабрадина является минимальным, учитывая небольшую долю почечного клиренса (около 20%) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S8 и S8. дозы»).

Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (до 7 по шкале Чайлд-Пью) несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20% выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных о фармакокинетике ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью ограничено; данные о больных тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови при применении доз 15-20 мг 2 раза в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным концентрации ивабрадина в плазме и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме крови может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы см. лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Показания

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.

Ивабрадин показан для симптоматического лечения стабильной хронической стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

Препарат следует назначать:

пациентам, имеющим противопоказания или ограничения к применению бета-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адреноблокаторами пациентам, состояние которых надлежащим образом не контролируется при применении оптимальной дозы бета-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.

Ивабрадин показан при хронической сердечной недостаточности II–IV класса (по классификации NYHA) с систолической дисфункцией пациентам с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 75 уд./мин в сочетании со стандартной терапией, включая терапию бета-блокаторами, или при противопоказании бета-блокаторов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам. ЧСС в покое < 70 уд./мин до начала лечения. Кардиогенный шок. Острый инфаркт миокарда. Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.). Тяжелая печеночная недостаточность. Синдром слабости синусового узла. Синоатриальная блокада. Нестабильная или острая сердечная недостаточность. Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма). Нестабильная стенокардия. AВ-блокада III степени.

Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-провиазиды Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, относящимся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность, период кормления грудью. Также противопоказаны женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамические взаимодействия

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, удлиняющие интервал QT

Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон. Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в.

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, удлиняющих интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательное наблюдение сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Салуретики (тиазидные и петлевые)

Гипокалиемия увеличивает риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать брадикардию, которая на фоне гипокалиемии может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.

Фармакокинетические взаимодействия

Цитохром P450 3A4 (CYP3A4)

Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут взаимодействовать с ивабрадином, что оказывает клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, изучающие взаимодействие препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития избыточной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Противопоказанные комбинации

Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, относящиеся к производным азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин, телитромицин онавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сут) и джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия

Комбинация ивабрадина с препаратами, снижающими ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Нерекомендуемые комбинации

Грейпфрутовый сок

Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина в 2 раза увеличивает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Комбинации, требующие осторожности при применении

Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например, флуконазол)

Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг 2 раза в сутки, если ЧСС в покое > 70 уд./мин. Необходимо проводить наблюдение за ЧСС.

Стимуляторы CYP3A4: рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum)

Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и снижению его эффективности, в результате чего потребуется корректировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг 2 раза в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается в 2 раза. Поэтому следует избегать применения зверобоя во время лечения ивабрадином.

Другие комбинации

Сообщалось об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств, как: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоA-редуктазы (симвастатин), дигидропириды дигоксин и варфарин. Было доказано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.

Подтверждена возможность применения ивабрадина с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами ангиотензина ІІ, бета-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы, бетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами .

Особенности применения

Особые оговорки

Недостаточное благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией

Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых осложнений) (см. раздел Фармакодинамика).

Измерение ЧСС

Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, следует определять ЧСС в покое перед началом лечения, а в случае необходимости проведения титрования дозы ивабрадина следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточное амбулаторное наблюдение. Это также относится к пациентам с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд./мин или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Аритмии

Ивабрадин не предназначен для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.

У пациентов, принимающих ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, одновременно применяющих амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациентов следует предупредить о симптомах фибрилляции предсердий и необходимости сообщать своему врачу в случае их возникновения. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно учесть целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.

Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под наблюдением.

Пациенты с AВ-блокадой II степени

Таким пациентам ивабрадин не рекомендован.

Пациенты с низкой ЧСС

Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в покое до начала лечения составляет < 70 уд./мин (см. «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно снизить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд./мин или симптомы. брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Комбинация с блокаторами кальциевых каналов

Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, уменьшающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности использования ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел Фармакодинамика).

Хроническая сердечная недостаточность

Принимая решение о начале терапии ивабрадином при СН, необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН стабильна. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой группы пациентов.

Инсульт

Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводились.

Воздействие на органы зрения

Есть данные, что ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического действия длительного применения ивабрадина на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). При возникновении любого непредсказуемого нарушения зрения лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.

Меры предосторожности при применении

Пациенты с артериальной гипотензией

Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять его с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий – кардиоаритмия

Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии при восстановлении синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, лечившихся ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.

Пациенты, имеющие врожденный удлиненный интервал QT или принимающие препараты, удлиняющие интервал QT

Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендуется тщательное кардиологическое наблюдение. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, ассоциирующегося с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении

У пациентов, применявших ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1%) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (6,1%). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. При применении изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует применять.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ивабрадин не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может повлечь за собой временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются вследствие внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо учитывать при управлении автомобилем, особенно ночью, и при работе с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры по контрацепции.

Беременность

Данные о применении ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивность, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.

Женщинам, нуждающимся в лечении ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.

Фертильность

В ходе исследований на животных влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов не было обнаружено.

Способ применения и дозы

Препарат Бравадин назначают взрослым.

Таблетки принимают перорально 2 раза в сутки: утром и вечером во время еды (см. раздел Фармакокинетика).

Таблетку препарата Бравадин 5 мг можно разделить на уровне дозы.

Таблетка препарата Бравадин 7,5 мг не подлежит разделению.

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии

Решение о начале лечения или титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного наблюдения.

Для пациентов до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг 2 раза в сутки. Если у пациентов, принимающих ивабрадин по 2,5 мг или 5 мг 2 раза в сутки, после 3–4 нед лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно увеличить до следующей при хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя. остается на уровне > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг 2 раза в день.

При отсутствии уменьшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.

Кроме того, следует рассмотреть целесообразность продолжения терапии, если ответ на симптоматическое лечение незначителен и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./мин в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг 2 раза в сутки (1 /2 таблетки препарата Бравадин 5 мг 2 раза в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд/мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на уменьшение дозы.

Лечение хронической сердечной недостаточности

Начинать лечение можно только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.

Рекомендуемая начальная доза ивабрадина составляет 5 мг 2 раза в день. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг 2 раза в сутки, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг 2 раза в сутки (½ таблетки Бравадина 5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг 2 раза в сутки не изменяют.

Если во время лечения ЧСС снижается < 50 уд./мин в покое или у пациента возникают симптомы брадикардии, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг 2 раза в сутки необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно > 60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг 2 раза в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.

Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд./мин или продолжаются симптомы брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг 2 раза в сутки, то есть ½ таблетки Бравадина 5 мг 2 раза в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не нуждаются в коррекции дозы (см. раздел Фармакокинетика). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени не нуждаются в коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы Фармакокинетика и Противопоказания).

Дети

Безопасность и эффективность применения ивабрадина детям (<18 лет) не установлена.

Передозировка

Передозировка ивабрадином может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии нуждаются в симптоматической терапии в специализированных учреждениях. При возникновении брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендуется применение внутривенных бета-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В очень тяжелых вариантах можно разглядеть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.

Побочные реакции

Частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия – являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.

Во время лечения препаратом могут выявляться побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); редко (³ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно определить по имеющейся информации).

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.

Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.

Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно связанное с брадикардией. Нечасто*: обмороки, вероятно связанные с брадикардией.

Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто вертиго.

Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; АВ-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: АВ-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.

Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое АД. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связана с брадикардией.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспное.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боли в абдоминальном участке*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема; сыпь. Редко*: эритема, зуд, крапивница.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.

Общие нарушения. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; усталость, вероятно, связана с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно связанное с брадикардией.

Исследование. Нечасто повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QТ на ЭКГ.

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Описание некоторых побочных реакций

Зрительные феномены (фосфены) отмечали у 14,5% пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопические и калейдоскопические эффекты), яркие цветовые вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение первых двух месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5%) – в течение терапии. Менее 1% пациентов нуждались в изменениях обычной деятельности или отмене лечения из-за возникновения фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев с начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин имели 0,5% пациентов.

Фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% пациентов группы плацебо.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Для лекарственного средства не требуются специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Новое место, Словения/KRKA, dd, Ново mesto, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Облако цеста 6, 8501 Новое место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Словения.