Инструкция Дакарбазин Медак порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий 200 мг флакон №10

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ДАКАРБАЗИН МЕДАК

(DACARBAZINE MEDAC)

Состав:

действующее вещество: dacarbazine;

1 флакон содержит цитрат дакарбазина в перечислении на дакарбазин 100 мг, или 200 мг, или

500 мг или 1000 мг;

другие составляющие: кислота лимонная безводная, маннит (Е 421).

Лекарственная форма

. Порошок приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения.

Код АТС L01A X04.

Клинические свойства.

Показания

.

Злокачественно метастазирующая меланома.

В составе комбинированной химиотерапии:

– болезнь Ходжкина;

– прогрессирующая саркома мягких тканей (кроме мезотелиомы, саркомы Капоши) у взрослых.

Противопоказания

.

- гиперчувствительность к дакарбазину или к любой другой составляющей препарата;

– период беременности или кормления грудью;

– лейкопения и/или тромбоцитопения;

– тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность.

Способ применения и дозы.

Применять внутривенно. Терапию должен проводить врач, имеющий опыт работы в онкологии и гематологии.

Дакарбазин чувствителен к действию солнечного света. Все растворы дакарбазина должны быть защищены от воздействия света, а также и во время введения (устойчивый к свету инфузионный набор).

Введение следует проводить очень осторожно, избегая попадания раствора дакарбазина в ткани, ведь это может вызвать повреждение тканей и боль в месте введения. Если экстравазация произошла, введение следует немедленно прекратить, а остаток дозы ввести в другую вену.

Злокачественная меланома.

При монотерапии дакарбазин назначают в дозе 200-250 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенной инъекции 1 раз в сутки в течение 5 суток, повторные курсы - каждые 3 недели.

В качестве альтернативы внутривенной болюсной инъекции раствор дакарбазина можно вводить способом кратковременной инфузии (в течение 15-30 мин).

Также можно назначать дакарбазин в качестве внутривенной инфузии в дозе 850 мг/м2 1 раз в сутки и затем 1 раз каждые 3 недели.

Болезнь Ходжкина.

Дакарбазин назначают в дозе 375 мг/м2 поверхности тела в сутки (внутривенно) каждые 15 суток. В этом случае дакарбазин применяют в комбинации с доксорубицином, блеомицином и винбластином (ABVD режим дозирования).

Саркома мягких тканей у взрослых.

Для лечения саркомы мягких тканей у взрослых Дакарбазин назначают в дозе 250 мг/м2/сут внутривенно (1-5 дней) в комбинации с доксорубицином каждые 3 недели (ADIC).

Во время терапии дакарбазином следует проводить периодическую проверку показателей крови, функционального состояния почек и печени. Поскольку часто наблюдаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, рекомендуется проводить поддерживающую терапию и применять противорвочные средства.

Поскольку могут возникнуть желудочно-кишечные и гематологические нарушения, перед каждым курсом терапии Дакарбазином-медак необходим тщательный анализ показателя риск-польза.

Продолжительность лечения.

Продолжительность лечения врач определяет индивидуально для каждого случая, учитывая многие факторы (тип и стадия заболевания, комбинированная терапия, побочные эффекты и лечебный эффект, которые вызывает дакарбазин и т.д.). В случае болезни Ходжкина обычно рекомендуется провести 6 циклов ABVD комбинированной терапии. В случае саркомы мягких тканей и злокачественной меланомы, продолжительность лечения определяется эффективностью дакарбазина и толерантностью к нему пациента.

Скорость ввода.

Дозы менее 200 мг/м2 можно медленно вводить как внутривенную инъекцию. Большие дозы дакарбазина (от 200 до 850 мг/м2) следует вводить как внутривенную инфузию в течение 15-30 мин.

Рекомендуется сначала проверить проходимость сосуда путем введения 5-10 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инфузий или 5% раствора глюкозы. Эти же растворы используют для промывания флакона после инъекций от остаточных количеств препарата.

При растворении в воде без дальнейшего разведения 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором глюкозы полученный раствор препарата (100 или 200 мг дакарбазина) является гипоосмолярным (100 мОсмоль/кг), поэтому его следует вводить медленно, более 1 мин вместо быстрого болюсного внутривенного введения за несколько секунд.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью.

Если у пациента лишь незначительное нарушение функции почек или печени, корректировка дозы не обязательна. У больных с комбинированной почечной и печеночной недостаточностью увеличивается время выведения дакарбазина. Однако до сих пор нет никаких утвержденных рекомендаций по снижению дозы для таких больных.

Люди пожилого возраста.

Нет никаких рекомендаций по применению дакарбазина пожилым людям, поскольку отсутствует достаточный опыт применения этого препарата данной категории пациентов.

Педиатрическая практика.

Пока отсутствует достаточное количество информации о применении дакарбазина в педиатрии.

Приготовление раствора для введения.

Раствор готовить непосредственно перед введением, использовать немедленно.

Дакарбазин чувствителен к солнечному свету, поэтому все средства для приготовления и введения раствора необходимо защищать от света, например, системы для вливания из поливинилхлорида, устойчивые к свету.

При использовании обычных систем для вливания их следует обертывать УФ-стойкой фольгой.

a) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 100 мг и 200 мг):

Асептически вносить нужное количество воды для инъекций (дакарбазин 100 мг – в 10 мл, 200 мг – в 20 мл) во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Свежеприготовленный раствор вводить как медленную инъекцию.

Для внутривенной инфузии полученный свежеприготовленный раствор разводить в 200-300 мл.
0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор водят как кратковременную внутривенную инфузию в течение 15-30 мин.

b) Приготовление раствора дакарбазина (дозировка 500 мг и 1000 мг):

Асептически вносить 50 мл воды для инъекций во флакон с препаратом и встряхивать до полного растворения. Полученный раствор разводить в 200-300 мл 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций или 5% раствора глюкозы. Этот раствор вводить как внутривенную инфузию в течение.
20-30 мин.

Порошок дакарбазина можно использовать только однократно. Перед введением раствор зрительно проверять, использовать только прозрачный, практически свободный от нерастворенных частиц раствор.

Любую часть содержимого флакона, остающегося после приготовления раствора, следует уничтожать, равно как и растворы, не прошедшие визуальной проверки.

Все материалы, которые использовались при изготовлении и введении раствора, необходимо утилизировать (сжигать).

Побочные реакции.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения:

очень распространенные (>1/10), распространенные (>1/100, <1/10), нераспространенные (>1/1000, <1/100), редко распространенные (>1/10000, <1/1000) ), очень редко распространены (< 1/10 000), включая единичные случаи.

Инфекции и инвазии: редко – инфекции.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: распространенные – анемия, лейкопения, тромбоцитопения; редко – панцитопения, агранулоцитоз. Последние зависят от дозы и отсрочены с низкой частотой, возникающие после 3-4 недели.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: редко – головная боль, ухудшение зрения, спутанность сознания, судороги, парестезия лица.

Сосудистые нарушения: редко – приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: распространенные – анорексия, тошнота, рвота; редко – диарея.

Гепатобилиарные нарушения: редко – обструкция печеночной вены – до некроза печени, увеличение активности печеночных ферментов.

Мочевыделительная система: редко – почечная недостаточность.

Кожа и кожные придатки: нераспространенные – алопеция, гиперпигментация, фотосенсибилизация; редко – эритема, макулопапулезная экзантема, крапивница.

Общие и местные нарушения: нераспространенные – гриппоподобный синдром; редко – воспаление в месте введения.

Лабораторные показатели: редко – повышение уровня печеночных энзимов.

Нарушения пищеварительного тракта, такие как анорексия, тошнота, рвота – общие и тяжелые. В редких случаях наблюдалась диарея.

Часто наблюдались изменения в анализе крови (анемия, лейкопения, тромбоцитопения) дозозависимые и отсроченные, с низкой частотой, возникающие после 3-4 недели. Были описаны редко случаи панцитопении и агранулоцитоза.

После применения дакарбазина наблюдались гриппоподобный синдром с усталостью, ознобом, лихорадкой и мышечной болью. Эти симптомы могут повторяться и после последующих введений.

Редко может наблюдаться повышение активности печеночных ферментов (например, щелочной фосфатазы).

Во время монотерапии дакарбазином или в комбинированной терапии редко наблюдался некроз печени вследствие укупорки внутрипеченочных вен (вено-облитерирующая болезнь печени), возникавшего в течение второго цикла лечения. Имели место лихорадка, эозинофилия, боли в животе, увеличение печени, желтуха и шок. Симптомы прогрессировали в течение нескольких часов или дней. Поскольку были сообщения о летальном исходе, следует внимательно и часто проверять размер и функции печени, а также проводить анализ крови (особенно содержание эозинофилов). В редких случаях при подозрении на вено-облитерирующую болезнь была успешной терапия с высокой дозой кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) или без фибринолитических агентов, подобных гепарину или тканевым активаторам плазминогена.

Раздражение и некоторые побочные реакции, возникающие в месте введения, считаются результатом формирования продуктов фотодеградации.

Редко наблюдалось нарушение функции почек с повышением в крови концентрации выводимых с мочой веществ.

Редко могут наблюдаться побочные эффекты со стороны центральной нервной системы, такие как головные боли, нарушения зрения, галлюцинации, сонливость и судороги.

После инъекции могут наблюдаться парестезия и приливы.

Очень редко могут наблюдаться аллергические реакции на коже, такие как эритема, макулопапулезная эритема или крапивница.

Нечасто могут наблюдаться алопеция, гиперпигментация и фоточувствительность кожи. Были описаны редкие случаи анафилактических реакций.

Паравенозная инъекция может привести к местной боли и некрозу.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких-либо лекарственных реакций следует сообщить работникам здравоохранения.

Передозировка

.

Первыми ожидаемыми осложнениями при передозировке дакарбазина является угнетение функции костного мозга, наконец аплазия костного мозга, которая возникает через 2 недели. Уменьшение уровня лейкоцитов и тромбоцитов может наблюдаться на 4 неделе. Даже если передозировка только подозревается, необходимо проводить продолжительный мониторинг показателей крови пациента.

Не следует допускать передозировку дакарбазином. Специфический антидот неизвестен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В опытах на животных дакарбазин проявил мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие. У человека также существует риск тератогенного действия.

Дакарбазин нельзя использовать в период беременности или кормления грудью.

Потенциальный риск для женщин репродуктивного возраста: следует избегать беременности при лечении дакарбазином.

Дети.

Дакарбазин не рекомендуется для применения детям, учитывая недостаточное количество данных по применению препарата этой категории пациентов.

Особые меры безопасности.

Следует соблюдать стандартные меры предосторожности при работе с цитостатическими лекарственными средствами, имеющими тератогенный, мутагенный и канцерогенный эффект.

Дакарбазин – противоопухолевый агент. Прежде чем открыть флакон необходимо ознакомиться с правилами работы с цитостатиками.

Дакарбазин могут открывать только опытные лица, и так же, как и во всех случаях работы с цитостатиками, следует избегать влияния препарата на персонал. В период беременности следует избегать какого-либо контакта с цитостатиками. Приготовление раствора проводить в специальном месте, работая над мытьем подносом, или над адсорбирующей бумагой, под которую подстилать пластиковую подстилку.

Нужно надеть соответствующие защитные очки, перчатки, маску на лицо и передник. Шприцы и средства для введения следует тщательно собирать, чтобы обеспечить их герметичность и избежать истечения раствора препарата.

При попадании раствора на любую поверхность ее следует немедленно тщательно вымыть, а также вымыть руки и лицо.

В случае истечения раствора жидкость убирать с помощью адсорбирующего материала. Поверхность, на которую попал раствор, мыть весь контаминированный материал подлежит утилизации (сжиганию).

Особенности применения.

Терапию должен проводить опытный врач онколог-гематолог в медицинских учреждениях, где можно проверить клинические, биохимические и гематологические показатели в течение и после терапии.

Если появились реакции гиперчувствительности или почечная или печеночная недостаточность, следует немедленно прекратить лечение дакарбазином. Если наблюдаются окклюзивные заболевания печеночных вен, дальнейшее лечение этим препаратом противопоказано.

Примечание. Врач должен знать о тяжелом осложнении терапии (редко встречающейся и являющейся следствием некроза печени), обусловленное укупоркой внутрипеченочных вен. Поэтому необходимо проводить периодический контроль размера печени, ее функции и анализ крови (особенно уровень эозинофилов). В некоторых случаях при подозрении на обструкцию вен эффективна ранняя терапия высокими дозами кортикостероидов (например гидрокортизон 300 мг/сут) с или без гепарина или тканевых активаторов плазминогена.

Длительная терапия может оказать кумулятивное токсическое действие на костный мозг.

Учитывая возможное подавление функции костного мозга, необходимо периодически проводить проверку уровня лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в крови. Подавление гемопоэза может служить основанием для временного или окончательного прекращения терапии этим препаратом. Экстравазация препарата во время внутривенного введения приводит к повреждению тканей и сильной боли.

Дакарбазин является иммуносупрессантом средней интенсивности.

Во время терапии дакарбазином необходимо воздерживаться от приема алкоголя и гепатотоксических препаратов.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дакарбазин может влиять на способность управлять автомобилем или работать со сложными механизмами из-за побочных реакций со стороны центральной нервной системы, тошноты и рвоты.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

В случае предварительного или сопутствующего лечения препаратами, оказывающими неблагоприятное воздействие на костный мозг (цитостатические агенты, радиотерапия) возможно усиление миелотоксичности Дакарбазина медак.

Изучение метаболизма не проводилось, но известно, что гидроксилирование исходного вещества способствует усилению его противоопухолевого действия. Дакарбазин метаболизируется в печени с помощью P450 (CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1). Это необходимо учитывать при одновременном назначении лекарственных средств, метаболизирующихся этими же ферментами.

Дакарбазин может усиливать фотосенсибилизирующее действие метоксипсоралена.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дакарбазин – алкилирующее цитостатическое средство триазеновой структуры.

Механизм действия заключается в угнетении роста клеток (что не связано с клеточным циклом) и в ингибировании синтеза ДНК. Дакарбазин также оказывает алкилирующий эффект и может включаться в другие цитостатические механизмы.

Считается, что сам дакарбазин не оказывает антинеопластического эффекта, но в результате микросомального N-деметилирования он быстро превращается в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид и метильный катион, обусловливающий алкилирующее действие дакарбазина.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения дакарбазин быстро проникает в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 5%. Кинетика в плазме крови двухфазовая, с начальным периодом полувыведения 20 минут и терминальным – около 0,5-3,5 часа. Дакарбазин неактивен, пока не метаболизируется в печени цитохромом P450, что приводит к образованию активных N-деметилированных соединений НММТИС и МТИС. Этот процесс катализируется ферментами CYP1A1, CYP1A2 и CYP2E1.

МТИС в дальнейшем метаболизируется в 5-амино-имидазол-4-карбоксамид (АИС). Дакарбазин подлежит в печени как гидроксилированию, так и деметилированию. Приблизительно 20-50% лекарственного средства выводится в неизмененном состоянии почками за счет канальцевой секреции в течение 6 часов.

Доклинические данные безопасности

Дакарбазин проявляет мутагенные, канцерогенные и тератогенные эффекты, обнаруженные в ходе экспериментальных исследований.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства:

белый или светло-желтый цвет порошок или испеченная масса.

Несовместимость.

Дакарбазин по химической структуре несовместим с гепарином, гидрокортизоном, L-цистеином и гидрогенкарбонатом натрия.

Срок годности

. 3 года.

Срок годности восстановленного раствора: химическая и физическая стабильность сохранялась в течение
24 часов при температуре 20

°С в защищенном от света месте.

С микробиологической точки зрения, раствор необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения, не превышающие 24 часа и температуры 2-8 °C, если разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Восстановленный и в дальнейшем разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Условия хранения

.

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Упаковка.

Препарат помещают в стеклянные флаконы (тип I). Флаконы, содержащие 100 и 200 мг дакарбазина, помещают в картонные упаковки №10, флаконы по 500 мг и 1000 мг дакарбазина помещают в картонные упаковки №1. Каждая упаковка содержит инструкцию по медицинскому применению.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарате МБХ, Германия / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH, Germany.

Местонахождение.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.