Доксорубицин Амакса раствор для инъекций 50 мг флакон №1

Состав

действующее вещество: доксорубицина гидрохлорид;

1 мл раствора содержит 2 мг гидрохлорида доксорубицина;

другие составляющие: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного до темно-красного цвета, практически свободный от частиц.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные соединения.

Код ATХ L01D B01.

Фармакодинамика

Доксорубицин является продуктом ферментации грибов Streptomyces peucetius и принадлежит к группе антрациклиновых антибиотиков, обладающих противоопухолевыми свойствами. Он действует быстро и не требует метаболической активации для производства цитостатической активности. Инактивируется отщеплением гликозидной связи. Его чёткий механизм деяния совсем не выяснен. Допускаются следующие механизмы:

способность связываться с ДНК вследствие интеркаляции между парами нуклеотидов, что приводит к стерическим помехам синтеза ДНК и РНК; образование свободных радикалов; прямое воздействие на мембрану; угнетение активности топоизомеразы II.

Фармакокинетика

Распределение

Объем распределения доксорубицина значительно больше, чем объем общей жидкости в организме, и со значительной межиндивидуальной вариабельностью находится в диапазоне 500-2900 л/м2 площади поверхности тела. После введения доксорубицин очень быстро распределяется в организме. Высокие концентрации у человека были обнаружены в печени, селезенке, почках, легких и сердце. Период полураспределения после введения составляет примерно 12 минут. Он сопровождается двухфазным выведением с периодами полураспределения примерно 3 часа и 30-50 часов.

Доксорубицин быстро распространяется в асците, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме («третье пространство», что приводит к увеличению токсичности). Переход в спинномозговую жидкость незначителен, но увеличивается при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации.

Выделение в грудное молоко

Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Метаболизм/вывод

Доксорубицин в основном метаболизируется в печени. Основным метаболитом является доксорубицинол, обладающий цитотоксической активностью. Также были обнаружены дополнительные неактивные метаболиты. Около 40–50% введенной дозы выводится через печень и с желчью с фекалиями в течение 7 дней. Только 5-15% введенной дозы выводятся почками. Печеночная недостаточность или задержка желчи приводят к продлению времени выведения, что приводит к повышению токсичности и требует изменения дозы.

Степень связывания доксорубицина с белками плазмы крови составляет примерно 75%. На сегодняшний день не выяснено, от чего зависят терапевтические и токсические эффекты доксорубицина: от пиковой концентрации в плазме или площади под кривой концентрация-время (AUC). Поэтому следует иметь в виду, что AUC и пиковая концентрация в плазме оказывают решающее влияние на определение способа введения доксорубицина (болюсная инъекция или непрерывная инфузия).

Показания

Мелкоклеточный рак легких (ГКРЛ); рак молочной железы; рецидивирующая карцинома яичников; внутрипузырная профилактика рецидива поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива; системное лечение местнораспространенной или метастазирующей карциномы мочевого пузыря; неоадъювантная и адъювантная терапия при остеосаркоме; распространены саркомы мягких тканей у взрослых; саркома Юинга; ранняя стадия лимфомы Ходжкина (стадия I или II) с неблагоприятным прогнозом; распространенная (стадия III или IV) лимфома Ходжкина; неходжкинская лимфома высокой злокачественности; индукция ремиссии при остром лимфобластном лейкозе; индукция ремиссии при остром миелобластном лейкозе; распространена множественная миелома; распространенная или рецидивирующая карцинома эндометрия; опухоль Уильямса (стадия II высокой злокачественности, все распространенные стадии [III-IV]); распространенный папиллярный/фолликулярный рак щитовидной железы; анапластический рак щитовидной железы; распространенная нейробластома; распространена карцинома желудка.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину или любым другим антрациклинам, другим составляющим лекарственного средства.

При внутривенном введении:

глубокое угнетение деятельности костного мозга или тяжелый стоматит (вызванные предварительным цитотоксическим лечением и/или облучением); сердечная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с отрицательным влиянием на гемодинамику; предварительное лечение максимальными кумулятивными дозами антрациклинов и/или антрацендионов; повышенная склонность к кровотечениям; генерализованные инфекции; тяжелые нарушения функции печени; период кормления грудью.

При внутрипузырном введении:

инвазивные опухоли, прорастающие в мочевой пузырь (Т1); воспаление мочевого пузыря; инфекции мочевыделительных путей; проблемы при катетеризации, например стеноз уретры; гематурия; период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизирующим средством (радиосенсибилизатором), и вызванный им анамнестический радиационный феномен может быть угрожающим жизни. Любые процедуры, связанные с радиотерапией, одновременные или последующие, могут увеличивать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это относится также к сопутствующему лечению кардиотоксическими или гепатотоксическими лекарственными средствами.

Терапия доксорубицином после лечения циклофосфамидом может обострить геморрагический цистит и увеличить кардиотоксичность.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при сопутствующем применении известных химиотерапевтических средств (например, меркаптопурина, метотрексата, стрептозоцина) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса лекарственного средства. Дозу доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими средствами обязательна.

Лечение (предварительное) лекарственными средствами, влияющими на функцию костного мозга (например цитостатическими средствами, сульфонамидами, хлорамфениколом, фенитоином, производными амидопирина, антиретровирусными лекарственными средствами), может повлечь нарушение функции кроветворения. Дозу доксорубицина в таком случае необходимо изменить. При комбинированной терапии с другими цитостатиками (например, цитарабином, цисплатином, циклофосфамидом) токсические эффекты доксорубицина могут усиливаться.

Клозапин может повышать риск и серьезность гемотоксичности доксорубицина.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином B из-за ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина с ритонавиром сообщалось о повышении уровней доксорубицина в сыворотке крови.

Доксорубицин испытывает метаболизм благодаря системе цитохрома P450 (CYP450) и является субстратом для транспортера Pgp. Сопутствующее применение ингибиторов CYP450 и/или Pgp может приводить к увеличению концентрации доксорубицина в плазме и, таким образом, усугублять его токсичность. С другой стороны, сопутствующее применение индукторов CYP450, таких как рифампицин и барбитураты, может снижать концентрацию доксорубицина в плазме крови и снижать его эффективность.

Циклоспорин, ингибитор CYP3A4 и Pgp, увеличивает AUC доксорубицина и доксорубицинала на 55% и 350% соответственно. Такая комбинация может потребовать коррекции дозы. Циметидин уменьшает плазменный клиренс и повышает AUC доксорубицина.

Доксорубицин может снижать пероральную биодоступность дигоксина. Поэтому уровни дигоксина в плазме следует регулярно контролировать во время лечения доксорубицином.

Доксорубицин связывается с гепарином. Таким образом, возможно выпадение осадка или снижение эффективности обоих лекарственных средств.

Применение кардиотоксических препаратов (например, трастузумаба) в комбинации с антрациклинами (такими как доксорубицин) связано с высоким риском кардиотоксичности. Кардиотоксические лекарственные средства (например, трастузумаб) и антрациклины не следует применять одновременно, за исключением хорошо контролируемых клинических исследований с мониторингом состояния сердца.

Если антрациклины применяются после лечения кардиотоксическими препаратами (особенно имеющими длительный период полураспада, такими как трастузумаб), может повышаться риск кардиотоксичности. Период полураспада трастузумаба составляет около 28,5 дня и препарат может продолжать циркулировать в организме до 24 недель. По возможности между завершением терапии трастузумабом и началом терапии антрациклинами должен быть достаточно длительный интервал (до 24 недель). Обязателен тщательный контроль функции сердца.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Имеющиеся данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если антрациклин применять перед паклитакселом.

Повышение (21–47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении с сорафенибом в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных не известна.

Особенности применения

Особую осторожность следует соблюдать пациентам, которым проводилась радиотерапия раньше, проводится в настоящее время или планируется в дальнейшем. Под влиянием доксорубицина эти пациенты испытывают особый риск развития местных реакций в области облучения (анамнестический радиационный феномен). В связи с этим сообщалось о тяжелых, иногда летальных случаях гепатотоксичности. Предыдущее облучение медиастинального участка увеличивает кардиотоксичность доксорубицина. В таком случае максимальная кумулятивная дозировка не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Живые или живые ослабленные вакцины не следует применять при терапии доксорубицином. Такие вакцины могут привести к серьезным, иногда летальным инфекциям у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слаб. Пациенты должны избегать контакта с лицами, недавно проходившими вакцинацию против полиомиелита.

До начала или во время лечения доксорубицином рекомендуется проводить следующие мониторинговые исследования (частота этих исследований зависит от общего состояния пациента, дозы и сопутствующих лекарственных средств):

рентгенограмма грудной клетки; ежедневный осмотр полости рта и гортани относительно изменений слизистой оболочки; анализы крови: гематокрит, тромбоциты, дифференциальный подсчет лейкоцитов, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, мочевая кислота.

Кардиотоксичность

Доксорубицин – кардиотоксический препарат. Риск развития кардиотоксических побочных эффектов увеличивается в течение и после облучения медиастинального участка, после предварительного лечения потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами (например, антрациклинами, циклофосфамидом), у пациентов пожилого возраста (более 60 лет) и пациентов с выраженной артериальной гипертензией. Особую осторожность следует проявлять в отношении детей младше 2 лет, пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе (ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью) и пациентов, которые лечатся от гипертермии.

Поскольку установлена максимальная кумулятивная доза (для взрослых – 550 мг/м2 площади поверхности тела; при предварительном облучении грудной клетки или сопутствующем лечении алкилирующими агентами – 400 мг/м2 площади поверхности тела; для детей – 400 мг/м2 площади поверхности тела), вероятность развития кардиомиопатия, вызванная применением антрациклинов, быстро растет даже при отсутствии факторов риска. Однако сообщено об отдельных случаях возникновения кардиотоксичности при существенно более низкой общей дозе. Например, после получения максимальной кумулятивной дозы 550 мг/м2 площади поверхности тела пациенты имеют приблизительно 5% риск развития тяжелой сердечной недостаточности.

Избегание высоких концентраций, например достигаемых после внутривенного введения болюсной инъекции, уменьшает кардиотоксичность. Поэтому рекомендуется применять доксорубицин в виде инфузии.

Нет доступных данных для пациентов женского пола с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, например, инфарктом миокарда в анамнезе в период последних 6 месяцев до начала лечения. Поэтому особую осторожность следует проявлять пациентам женского пола с нарушением функции сердца. Пациентам, проходящим сопутствующее лечение доксорубицином и трастузумабом, следует пройти мониторинг сердечной функции, как описано ниже. Суммарная дозировка доксорубицина должна включать также все предварительные или сопутствующие лечения другими кардиотоксическими препаратами, в том числе антрациклинами и антрахинонами.

До начала лечения доксорубицином рекомендуется проводить регулярный мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) или многопроекционной радионуклидной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии. Эти процедуры следует проводить регулярно при лечении доксорубицином. Оценку фракции выброса левого желудочка следует обязательно проводить перед каждым последующим введением дозы доксорубицина при условии, что у пациента не превышена кумулятивная доза антрациклина в течение жизни – 550 мг/м2 – или при подозрении на развитие кардиомиопатии. Если величина ФВЛЖ значительно снизилась по сравнению с начальным уровнем, например, на 20% абсолютной величины до уровня > 50%, или на 10% абсолютной величины до уровня < 50%, пользу от продолжения терапии необходимо тщательно взвесить с риском необратимого повреждения сердца. Однако следует рассмотреть вопрос о проведении более диагностически убедительного теста для антрациклин-индуцированного повреждения миокарда, то есть эндомиокардиальной биопсии.

В течение курса лечения доксорубицином всем пациентам следует проводить регулярный мониторинг сердечной функции путем ЭКГ. Транзиторные изменения ЭКГ, такие как изменения зубцов Т, депрессии сегмента ST и доброкачественные аритмии, не являются ранними кардиотоксичными проявлениями и не требуют прекращения терапии. Однако выравнивание QRS-комплекса может указывать на кардиотоксичность.

Хроническая сердечная недостаточность, вызванная кардиомиопатией, может развиться внезапно или после прекращения терапии.

Проявления кардиотоксичности в результате применения доксорубицина могут быть двух типов:

Ранние (острые) проявления кардиотоксичности

Ранние проявления побочных эффектов обычно наблюдаются в течение первых 24–48 часов после проведения терапии, не зависят от введенной дозы и характеризуются следующими симптомами: переходная аритмия (часто), а именно синусовая тахикардия (часто) и наджелудочковые и желудочковые экстрасистолы. Проявления кардиотоксичности (очень редко) проявляются неспецифическими изменениями в электрокардиограмме (ЭКГ) (депрессия сегмента ST, низкое напряжение и длительный интервал QT). Обычно эти изменения обратимы и их появление не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако возможны угрожающие жизни проявления аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина; сообщалось об частных случаях острой сердечной недостаточности, перикардита или летальных случаях синдрома перикардита-миокардита.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности

Поздние проявления побочных эффектов представляют собой кумулятивное дозоограничивающее токсическое воздействие на органы, которое, как правило, необратимо и часто опасно для жизни, часто проявляется отдаленной (дилатационной) кардиомиопатией с признаками сердечной недостаточности через несколько месяцев после завершения терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться несколько лет спустя после прекращения терапии, а ее частота увеличивается с максимальной кумулятивной дозой. Это следует особенно учитывать при применении детям, которым требуются низшие общие дозы препарата в течение жизни, а из-за дополнительных облучений, молодой возраст в начале терапии и интенсивные сопутствующие лечения дети находятся в группе особого риска развития поздней, опасной для жизни кардиотоксичности на проявляющиеся органы. вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или аритмиями. Кроме того, девушки по сравнению с ребятами более подвержены поздним проявлениям кардиотоксичности вследствие терапии доксорубицином.

Редко сообщалось о развитии вторичного лейкоза (иногда с прелейкозной фазой) у пациентов, лечившихся доксорубицином в сочетании с ДНК-повреждающими цитостатическими средствами (например, алкилирующими агентами, производными платины). Латентный период в таких случаях может быть коротким (1–3 года).

Нельзя исключить развитие опухолевых метастазов из поздних проявлений побочных эффектов.

Реакции в месте ввода

Доксорубицин следует рассматривать как раздражитель и соблюдать меры предосторожности во избежание признаков экстравазации. При подозреваемой экстравазации инфузию следует немедленно прекратить. К месту инъекции нужно приложить пакет со льдом на 30 минут. После этого инфузию доксорубицина следует продолжить в другую вену. Доксорубицин можно вводить в центральную или периферическую вену.

Гематологическая токсичность

Миелосупрессия является одним из побочных эффектов, что ограничивает дозу и может привести к серьезным последствиям. Признаки проявляются прежде всего уменьшением количества лейкоцитов в крови. Лейкопения наблюдается примерно у 75% пациентов с депрессией костного мозга, получавших 60 мг/м2 площади поверхности тела каждый 21 день. Менее часто сообщалось о возникновении тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Вместе с проявлением угнетения функции костного мозга сообщалось о случаях суперинфекции (очень часто) и геморрагиях. Миелосупрессия достигает наибольшего выражения на 10–14 день после применения доксорубицина и возвращается в норму на 21–28 день. Тромбоцитопения и анемия наблюдаются в течение того же периода времени, но, как правило, в менее тяжелой форме. При развитии тяжелой миелосупрессии необходимо прекратить применение, снизить дозу или отсрочить введение доксорубицина.

Необходимо убедиться в том, что тяжелую инфекцию и/или эпизодическое кровотечение можно вылечить быстро и эффективно. Имеющиеся инфекции следует вылечить до начала терапии доксорубицином.

При нормальном восстановлении после терапии лекарственным средством (особенно при угнетении деятельности костного мозга и стоматите) циклы лечения могут повторяться каждые 3–4 недели. Еженедельное лечение дозами 10–20 мг/м² доксорубицина также оказалось эффективным (см. «Способ применения и дозы»).

Если препарат применяется в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, которые могут потенцировать токсическое воздействие, рекомендуемой дозой на цикл составляет 30–60 мг/м2 площади поверхности тела.

Вторичный лейкоз

Вторичный лейкоз с или без прелейкозной фазы (нечасто) отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами (в том числе доксорубицином). Вторичный лейкоз чаще развивается при применении лекарственных средств в комбинации с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами (например алкилирующими агентами, производными платины) или лучевой терапией, при осложнениях при предварительном лечении цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может занять от 1 до 3 лет.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.

После внутрипузырного введения доксорубицина сообщалось об частных случаях тяжелых системных реакций, включающих отек слизистой носа, тахипное и одышку. При системной комбинированной химиотерапии доксорубицином, метотрексатом и циклофосфамидом имелись случаи пневмонита с летальным исходом. При появлении одышки необходимо сразу провериться по поводу инфаркта миокарда, вызванного введением антрациклинов.

Функция печени

У пациентов с печеночной недостаточностью или непроходимостью желчи задерживается выведение доксорубицина с последующим увеличением токсичности, что требует уменьшения дозы препарата.

Уменьшение дозы рекомендовано пациентам при таких уровнях билирубина в крови:

1,2–3 мг/дл – половина рекомендуемой начальной дозы; > 3 мг/дл – одна четвертая рекомендуемой начальной дозы.

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми поражениями функции печени (см. «Противопоказания»).

Со стороны почек и мочевыделительной системы

После внутрипузырного применения доксорубицина часто сообщалось о появлении симптомов цистита, таких как дизурия, поллакурия, гематурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания или некроз стенки мочевого пузыря и спазмы мочевого пузыря. Частные случаи ОПН и необратимого формирования зрелой половой клетки возможны. Доксорубицин оказывает мутагенное и тератогенное действие. В первые 24 ч после введения доксорубицина часто наблюдается незначительная окраска мочи в красный цвет у пациентов, что связано с цветом антрациклинов. Возможны гиперурикемия и мочекислая нефропатия в результате быстрого лизиса массивных опухолевых клеток.

Со стороны пищеварительного тракта

Доксорубицин обладает высоким эметогенным потенциалом; уже в начале терапии и после его приема у 80% пациентов развивается сильная тошнота и рвота. Рекомендуется проведение антиэметической профилактики. Возможны потеря аппетита (часто) и образование язв на слизистой полости рта, гортани, пищевода и кишечника. При тяжелых проявлениях они могут вызвать инфекции. Диарея (очень часто) может развиваться в результате ингибирования пролиферации в эпителии кишечника. Комбинация с цитарабином иногда может приводить к развитию некроза толстой кишки с массивными кровотечениями и тяжелыми инфекциями (нечасто). После облучения применение доксорубицина может (нечасто) продуцировать эзофагит, что может приводить к изменению структуры пищевода.

Примечание: доксорубицин не следует назначать при наличии воспалений, язв или диареи.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Обычно развивается полная или субтотальная алопеция, однако она проходит после прекращения терапии. При введении инъекции в малые вены также наблюдается (в единичных случаях): гиперпигментация конечностей и ногтей (очень редко), фотосенсибилизация, онихолизис, вздутие, покраснение (очень часто), аллергическая сыпь (очень редко), ладонно-дизестеозы .

Паравенозные инъекции обычно производят очень серьезный некроз тканей. Степень повреждения тканей зависит от количества экстравазаций. Экстравазация приводит к боли и образованию плохо заживающих язв. Таким образом, рекомендуется только внутривенное введение.

Хирургические и медицинские процедуры

Радиационные поражения (кожи, легких, пищевода, слизистых желудочно-кишечного тракта, сердца), которые уже зажили, могут вновь проявляться в результате применения доксорубицина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В связи с частым возникновением тошноты и рвоты при лечении препаратом не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Фертильность

Доксорубицин оказывает мутагенный и тератогенный эффект (т.е. приводит к повреждению генофонда и влияет на развитие ребенка). Мужчины и женщины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после лечения. Если беременность наступает при лечении обоих партнеров, необходимо пройти генетическую консультацию. Перед началом терапии мужчинам, которые планируют иметь детей, рекомендуется обратиться за консультацией по криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия.

У женщин доксорубицин может привести к бесплодию в течение периода применения препарата.

Доксорубицин может вызвать аменорею. Овуляция и менструальный цикл возвращаются в норму после завершения терапии, хотя возможно преждевременное наступление менопаузы.

Беременность

Имеются ограниченные данные по применению доксорубицина беременным женщинам. В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал эмбриотоксический, фетотоксический и тератогенный эффект. Учитывая результаты исследований на животных и фармакологические эффекты, доксорубицин не следует применять в период беременности, особенно в первом триместре. В целом, цитостатические средства следует применять только при необходимости, оценив пользу для женщины и потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Доксорубицин секретируется грудным молоком. Риск для ребенка не может быть исключен. Женщинам не следует кормить грудью при применении доксорубицина.

Способ применения и дозы

Доксорубицин следует применять только под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт проведения цитотоксической терапии в условиях лечебно диагностических учреждений или сотрудничества с ними.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо взвешивать риск и пользу терапии доксорубицином.

Доксорубицин применяют в качестве монотерапии (саркомы мягких тканей, эндометриальной карциномы и папиллярной/фолликулярной карциномы щитовидной железы), а также в комбинированной химиотерапии по общепринятому лечению.

Поскольку способ применения и рекомендации по дозировке существенно отличаются для доксорубицина, только общие указания могут быть предоставлены.

Примечание:

Дозы S-липосомального доксорубицина и доксорубицина (обычного) отличаются. Эти два препарата нельзя использовать как взаимозаменяемые.

Внутривенный ввод

Монотерапия

При применении доксорубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза составляет 60–75 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно каждые 3 недели.

Комбинированная терапия

Если доксорубицин применяют в сочетании с другими противоопухолевыми средствами, рекомендуемая доза составляет 40–75 мг/м2 площади поверхности тела каждые 3–4 недели.

Для точной дозировки пожалуйста применяйте общепринятое лечение, которое оказалось эффективным при лечении конкретного заболевания.

Внутрипузырное введение

Внутрипузырное введение применяют для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции у пациентов с высоким риском рецидива.

Рекомендуемая доза одного внутрипузырного инстилляции составляет 50 мг доксорубицина, растворенного в 25–50 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов.

Корректировка дозы при внутривенном введении

Пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 10 мл/мин) применяют только 75% рекомендуемой дозы.

При нарушении функции печени дозу препарата снижают. Пациенты, у которых уровень билирубина в сыворотке крови повышается до 1,2–3 мг/100 мл, следует вводить 50% рекомендуемой дозы; при повышении уровня билирубина до 3,1–5 мг/100 мл – 25% рекомендуемой дозы. Пациентам с концентрацией билирубина в крови выше 5 мг/100 мл не следует применять доксорубицин (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с миелосупрессией и пожилым пациентам с угнетением функции костного мозга также необходимо корректировать дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Препарат следует применять строго в соответствии с указаниями. Продолжительность лечения зависит от схемы лечения, а максимальная кумулятивная доза может быть повышена только после тщательной оценки риска и пользы.

Доксорубицин можно применять внутривенно в виде болюсной инъекции в течение нескольких минут, короткой инфузии в течение часа или непрерывной инфузии в период до 96 часов.

Максимальная кумулятивная доза

Максимальная кумулятивная дозировка доксорубицина составляет 450 мг/м2 и не должна превышать 550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов, предварительно получивших облучение медиастинального участка и/или сердца, предварительно лечились алкилирующими препаратами, и для других пациентов с высокой степенью риска (наличие артериальной гипертензии более 5 лет, ишемическая болезнь сердца, порок сердца, инфаркт миокарда в анамнезе, возраст более 70 лет) максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела. Максимальная кумулятивная дозировка доксорубицина для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

После введения максимальной кумулятивной дозы доксорубицина дальнейшее применение противопоказано.

Доксорубицин предназначен для внутривенного или внутрипузырного введения и его нельзя применять перорально, подкожно, внутримышечно или интратекально. Особую осторожность необходимо соблюдать при внутривенном применении доксорубицина. Паравенозное применение противопоказано при любых обстоятельствах, поскольку обычно продуцирует тяжелый некроз тканей. Доксорубицин вводят через постоянную инфузионную систему или постоянную инъекционную иглу. Перед введением доксорубицина следует проверить правильность положения иглы или венозного катетера с использованием 5 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%). Кроме того, после завершения введения инъекционную иглу или венозный катетер следует промыть раствором хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) или раствором глюкозы 50 мг/мл (5%). Повторное введение в ту же вену, слишком малые вены или вены на тыльной стороне кисти руки следует избегать из-за риска воспаления или некроза тканей.

Дети

Дозу доксорубицина для детей следует уменьшить, поскольку дети имеют повышенный риск кардиотоксичности. Особая осторожность требуется при применении детям до 2 лет; кроме того, девушки по сравнению с ребятами более склонны к поздним проявлениям кардиотоксичности. Максимальная кумулятивная дозировка для детей составляет 400 мг/м2 площади поверхности тела.

Передозировка

Нет известного специфического антидота для доксорубицина. Острая интоксикация может проявляться в течение 24 часов, например сердечной недостаточностью, включая стенокардию, болезнь Руньона-Гебердена и инфаркт миокарда. При возникновении данных симптомов нужно проконсультироваться с врачом-кардиологом. Другими признаками передозировки является тяжелая миелосупрессия, которая проявляется через 10–14 дней после начала терапии, а также сильное воспаление слизистых. Лечение миелосупрессии следует проводить только в условиях стационара. Лечение в таких случаях может потребовать переливания крови и антибиотикотерапии. Пациент необходимо переместить в стерильную комнату. При появлении симптомов интоксикации применение доксорубицина следует немедленно прекратить. Хроническая интоксикация проявляется в первую очередь вышеупомянутыми признаками кардиотоксичности. При наличии признаков сердечной недостаточности необходимо проконсультироваться с врачом-кардиологом.

Возможно лечение с применением гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распределения и только 5% введенной дозы выводится почками.

Экстравазация

Паравенозная инъекция влечет за собой местный некроз и тромбофлебит. Если у пациента ощущается жжение в области введения инфузионной иглы, это свидетельствует о паравенозном введении.

Лечение экстравазации

При появлении экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу сначала нужно оставить в месте введения, а затем удалить после короткой аспирации. Рекомендуется наносить 99% диметилсульфоксид (ДМСО) на участок, в два раза превышающий по размеру пораженную (4 капли на 10 см² площади поверхности тела), и повторять это три раза в день в течение как минимум 14 дней. При необходимости следует проводить очищение раны. Охлаждение пораженного участка кожи, например для уменьшения боли, следует проводить сразу после применения ДМСО (вазоконстрикция по сравнению с вазодилатацией) через антагонистический механизм действия.

Побочные реакции

Частоту побочных реакций оценивают следующим образом:

Очень часто (≥1/10) Часто (≥1/100 до <1/10) Нечасто (≥1/1000 до <1/100) Редко (≥1/10 000 до <1/1000) Очень редко (<1 /10 000)

Частота неизвестна (нельзя оценить из имеющихся данных)

Инфекции и инвазии

Очень часто инфекции.

Нечасто: сепсис/септицемия.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз, вторичный острый миелобластный лейкоз.

Редко: синдром лизиса опухоли.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Нечасто: вторичный лейкоз.

Со стороны иммунной системы

Редко: ангионевротический отек век и языка и нарушение функции дыхания.

Очень редко: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нечасто: обезвоживание.

Очень редко: гиперурикемия.

Со стороны органов зрения

Частота неизвестна: конъюнктивит/кератит, повышенное слезотечение.

Со стороны сердца

Часто: кардиотоксичность, а именно кардиомиопатия; асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка, брадикардия, застойная сердечная недостаточность, синусовая тахикардия, тахиаритмия.

Очень редко: изменения ЭКГ, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса.

Со стороны сосудистой системы

Очень часто: тромбофлебит.

Часто: флебиты, кровотечения.

Нечасто: флебосклероз.

Очень редко: тромбоэмболия, шок.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения.

Редко: респираторные нарушения, отек слизистой носа, тахипное и диспное, лучевой пневмонит.

Частота неизвестна: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто: мукозит, стоматит, диарея, тошнота/рвота.

Часто: потеря аппетита, эзофагит.

Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, колит, боли в животе.

Очень редко: эрозии/язвы желудка, гиперпигментация слизистой рта.

Со стороны гепатобилиарной системы

Частота не известна: гепатотоксичность, транзиторное повышение уровней печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень часто: локальная токсичность, фотосенсибилизация, онихолиз, сыпь, эритема.

Часто: алопеция, зуд, местные реакции гиперчувствительности в области облучения (анамнестический радиационный феномен), гиперпигментация кожи и ногтей.

Очень редко: акральная эритема, гиперпигментация конечностей и ногтей, крапивница.

Частота неизвестна: ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Очень редко: общая слабость мышц.

Частота неизвестна: артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто: геморрагический цистит.

Частота неизвестна: поражение почек, ОПН, гиперурикемия (см. Особенности применения), красный цвет мочи в течение 1–2 дней после применения.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: аменорея, приливы, олигоспермия, азооспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: лихорадка.

Очень редко: общее недомогание/ощущение усталости.

Частота неизвестна: ощущение покалывания/жгучести в месте введения.

Обследование

Очень часто: асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Частота неизвестна: повышение массы тела.

Хирургические и медицинские процедуры

Частота неизвестна: экстравазация может привести к тяжелому воспалению подкожной клетчатки, образованию волдырей и местному некрозу тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (включая кожные трансплантаты).

Сообщение о нежелательных реакциях

Сообщения о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они способствуют дальнейшему контролю за соотношением польза/риск лекарственного средства. Сотрудники здравоохранения просят сообщать о любых нежелательных побочных реакциях через национальную систему отчетов о побочных реакциях.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 25 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Стадофарм ГмбХ/ Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Феодор-Линен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия/Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Ганновер, Германия.