Инструкция Дулоксин капсулы 60 мг №28

действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид;

1 капсула содержит 33,7 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 30 мг, или 67,4 мг дулоксетина гидрохлорида, что эквивалентно дулоксетину 60 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, сахароза, гидроксидипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат, триэтилцитрат;

твердая желатиновая капсула № 3 (для капсул 30 мг);

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), желатин;

твердая желатиновая капсула № 1 (для капсул 60 мг);

состав оболочки капсулы: титана диоксид (Е 171), индиготин синий (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104), эритрозин красный (Е 127), желатин.

Капсулы кишечнорастворимые твердые.

Основные физико-химические свойства:

30 мг: твердая желатиновая капсула № 3, крышечка синего цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсулы - пеллеты белого или почти белого цвета;

60 мг: твердая желатиновая капсула № 1, крышечка синего цвета, корпус цвета слоновой кости. Содержимое капсулы - пеллеты белого или почти белого цвета.

Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X21.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дулоксетин-это комбинированный ингибитор обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). Он в незначительной степени ингибирует обратный захват дофамина, не имеет значительного сродства с гистаминовыми, дофаминовыми, холинергическими и адренергическими рецепторами. Дулоксетин в зависимости от дозы повышает внеклеточные уровни серотонина и норадреналина в различных участках мозга животных.

Фармакодинамические эффекты

Дулоксетин нормализует болевой порог. Считается, что ингибиторное действие дулоксетина является результатом потенцирования нисходящих путей угнетения боли в центральной нервной системе.

Клиническая эффективность и безопасность

Большое депрессивное расстройство (БДР): эффективность дулоксетина была продемонстрирована в исследованиях по изучению влияния фиксированных доз препарата у взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством. Дулоксетин продемонстрировал статистическое преимущество над плацебо. Показатели ответа и ремиссии также были статистически значительно выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо.

В исследовании, где изучали эффективность дулоксетина для профилактики рецидивов, было установлено, что препарат имеет статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо. Пациенты с рецидивирующим ВСР, получавшие дулоксетин, имели значительно более длительный период без симптомов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Исследование эффективности дулоксетина у пациентов пожилого возраста с депрессией (≥65 лет) показало статистически значимую разницу по сравнению с плацебо.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР): в клинических исследованиях дулоксетин продемонстрировал статистически значимое преимущество над плацебо при его применении в остром периоде и с целью профилактики рецидивов у взрослых пациентов с ГТР.

Показатели ответа и ремиссии также были выше при применении дулоксетина по сравнению с плацебо.

В исследовании по изучению профилактики рецидивов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) с ГТР была доказана эффективность применения дулоксетина по сравнению с плацебо. При этом эффективность и безопасность дулоксетина у пациентов пожилого возраста были подобны тем, что наблюдались у взрослых пациентов младшего возраста.

Диабетическая периферическая периферическая нейропатическая боль. Эффективность дулоксетина была установлена в исследованиях по изучению лечения диабетической нейропатической боли.

Дулоксетин значительно уменьшал боль по сравнению с плацебо. Эффект у некоторых пациентов был очевидным на первой неделе лечения.

В этих же исследованиях также анализировали возникновение у пациентов ощущение сонливости во время лечения. Среди пациентов, которые не испытывали сонливости, клинический ответ наблюдался чаще в случае применения дулоксетина, чем у пациентов, получавших плацебо.

Дети

Применение дулоксетина у пациентов в возрасте до 7 лет не исследовалось. Исследование, проводившееся с привлечением детей в возрасте от 7 до 17 лет с ВДР, показало, что результаты лечения дулоксетином и в контрольной группе статистически не отличались от плацебо.

Прекращение лечения из-за побочных эффектов было выше у пациентов, принимавших дулоксетин, по сравнению с теми, кто получал флуоксетин, преимущественно из-за тошноты. Также при применении дулоксетина сообщалось о суицидальном поведении.

Лечение дулоксетином продемонстрировало статистически более значимое улучшение состояния пациентов с ГТР.

Дулоксетин не продемонстрировал эффективности по уменьшению боли, что оценивалось по измерению первичного результата по конечной точке среднего балла боли по короткому опроснику боли (BPI).

Фармакокинетика.

Дулоксетин применяется как единственный энантиомер. Дулоксетин активно метаболизируется с помощью окислительных ферментов (CYP1A2 и полиморфным CYP2D6) с последующей конъюгацией. Фармакокинетика дулоксетина демонстрирует большую межиндивидуальную вариабельность (обычно 50-60 %) частично из-за пола, возраста, курения и статуса метаболизатора CYP2D6.

Всасывание. При пероральном приеме дулоксетин хорошо всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6 часов после приема препарата. Абсолютная пероральная биодоступность дулоксетина составляла от 32 % до 80 % (среднее значение 50 %). Употребление пищи задерживает время абсорбции, время достижения Смах увеличивается с 6 до

10 часов, при этом всасывание уменьшается (примерно на 11 %). Эти изменения не имеют клинического значения.

Распределение. Примерно 96% дулоксетина связывается с белками плазмы крови человека. Дулоксетин связывается как с альбумином, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Нарушение функции почек или печени не влияет на связывание с белками крови.

Метаболизм. Дулоксетин активно метаболизируется, а метаболиты выводятся преимущественно с мочой. Оба цитохрома P450-2D6 и 1A2 катализируют образование двух основных метаболитов глюкуронидного конъюгата 4-гидроксидулоксетина и сульфатного конъюгата 5-гидрокси, 6-метоксидулоксетина. Согласно исследованиям in vitro, циркулирующие метаболиты дулоксетина считаются фармакологически неактивными. Фармакокинетика дулоксетина у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами по CYP2D6, отдельно не исследовалась. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что уровни дулоксетина в плазме крови у этих пациентов выше.

Выведение. Период полувыведения дулоксетина колеблется от 8 до 17 часов (в среднем составляет 12 часов). После перорального приема кажущийся плазменный клиренс дулоксетина колеблется от 33 до 261 л/ч (в среднем 101 л/час).

Особые группы пациентов

Пол. Фармакокинетические различия были обнаружены между мужчинами и женщинами (мнимый плазменный клиренс примерно на 50% ниже у женщин). Исходя из перекрытия диапазона клиренса, фармакокинетические различия, обусловленные полом, не являются обоснованными по применению более низкой дозы для пациентов женского пола.

Возраст. Фармакокинетические различия были выявлены между женщинами младшего возраста и женщинами пожилого возраста (≥65 лет) (AUC увеличивается примерно на 25 %, а период полувыведения примерно на 25 % длиннее у женщин пожилого возраста), хотя величина этих изменений недостаточна, чтобы обосновать корректировку дозы. Как общая рекомендация, следует быть осторожными при лечении пациентов пожилого возраста (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые постоянно находятся на диализе, наблюдалось двойное увеличение концентрации дулоксетина и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетические данные по применению дулоксетина у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничены.

Печеночная недостаточность. Умеренная печеночная недостаточность (класс В по Чайлду-пью) влияла на фармакокинетику дулоксетина. По сравнению со здоровыми лицами мнимый плазменный клиренс дулоксетина был на 79% ниже, мнимый конечный период полувыведения был в 2,3 раза длиннее, а AUC была в 3,7 раза выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Фармакокинетику дулоксетина и его метаболитов не изучали у пациентов с легкой или тяжелой печеночной недостаточностью.

Матери, которые кормят грудью. Распределение дулоксетина изучали у женщин, кормящих грудью, у которых прошло не менее 12 недель после родов. Дулоксетин обнаруживается в грудном молоке, и равновесная концентрация в грудном молоке составляет примерно одну четверть концентрации в плазме крови. Количество дулоксетина в грудном молоке составляет примерно 7 мкг/сут при применении 40 мг дважды в сутки. Лактация не влияла на фармакокинетику дулоксетина.

Дети. Фармакокинетику дулоксетина у пациентов детского возраста от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством после перорального приема от 20 до 120 мг один раз в сутки характеризовали с помощью анализа популяционного моделирования на основе данных трех исследований. Рассчитанные на модели равновесные концентрации дулоксетина в плазме крови у детей были преимущественно в пределах диапазона концентраций, который наблюдался у взрослых пациентов.

Лечение больших депрессивных расстройств.

Лечение диабетической периферической нейропатической боли.

Лечение генерализованных тревожных расстройств.

Лекарственное средство Дулоксин® предназначено для взрослых пациентов.

Для дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение дулоксетина с неселективными, необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано.

Заболевания печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность.

Дулоксетин не следует применять в комбинации с флувоксамином, ципрофлоксацином или эноксацином (сильные ингибиторы CYP1A2), поскольку комбинация приводит к повышению концентрации дулоксетина в плазме крови.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Начинать лечение дулоксетином противопоказано пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, поскольку это может привести к потенциальному риску гипертонического криза.

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Из-за риска возникновения серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в комбинации с неселективными необратимыми ИМАО или в течение 14 дней после прекращения их применения. Учитывая период полувыведения дулоксетина, применение ИМАО следует начать не ранее, чем через 5 дней после прекращения применения дулоксетина (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинированное применение дулоксетина с селективными обратными ИМАО, такими как моклобемид, не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»). Антибиотик линезолид - это обратный неселективный ИМАО, его не следует назначать пациентам, которые применяют дулоксетин (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP1A2. Поскольку CYP1A2 участвует в обмене дулоксетина, одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP1A2, вероятно, приведет к увеличению концентрации дулоксетина. Флувоксамин (100 мг 1 раз в сутки), что является сильным ингибитором CYP1A2, уменьшает клиренс дулоксетина в плазме крови примерно до 77% и увеличивает AUC 0-t в 6 раз. Поэтому дулоксетин не следует вводить в комбинации с сильными ингибиторами CYP1A2, такими как флувоксамин (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, действующие на ЦНС. Риск применения дулоксетина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, систематически не оценивали, кроме случаев, упомянутых в этом разделе. Следовательно, следует проявлять осторожность, принимая дулоксетин в комбинации с другими лекарственными средствами или веществами, оказывающими центральное действие, включая алкоголь и седативные лекарственные средства (например, бензодиазепины, морфиномиметики, антипсихотические препараты, фенобарбитал и седативные антигистаминные препараты).

Серотонинергические препараты. В редких случаях серотониновый синдром отмечается у пациентов при применении селективных ингибиторов обратного захвата серотонина/ ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС/ІЗЗНС) вместе с серотонинергическими средствами. Рекомендуется соблюдать осторожность, если дулоксетин применять одновременно с серотонинергическими средствами, такими как СИОЗС, ІЗЗНС, с трициклическими антидепрессантами, такими как кломипрамин или амитриптилин, с ИМАО, такими как моклобемид или линезолид, зверобой (Hypericum perforatum) или триптани, трамадол, петидин и триптофан (см. раздел «Особенности применения»).

Влияние дулоксетина на другие лекарственные средства

Лекарства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2. Фармакокинетика теофиллина, субстрата CYP1A2, существенно не влияет на прием вместе с дулоксетином (60 мг 2 раза в сутки).

Лекарства, которые метаболизируются с помощью CYP2D6. Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в сутки с разовой дозой дезипрамина, который является субстратом CYP2D6, AUC дезипрамина увеличивается в 3 раза.

Одновременное применение дулоксетина (40 мг 2 раза в сутки) увеличивает стационарное состояние (AUC) толтеродина (2 мг 2 раза в сутки) на 71 %, но не влияет на фармакокинетику его активного 5-гидроксил метаболита и не требует регулирования дозы.

С осторожностью рекомендуется применять дулоксетин одновременно с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), особенно если они имеют узкий терапевтический индекс (флакаинид, пропафенон и метопролол).

Пероральные контрацептивы и другие стероидные средства. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не стимулирует каталитическую активность CYP3A. Специфические исследования взаимодействия препарата in vivo не проводились.

Антикоагулянты и антитромботические средства. Дулоксетин с осторожностью следует назначать вместе с пероральными антикоагулянтами и антитромботическими средствами в связи с потенциальным повышением риска возникновения кровотечения из-за фармакодинамического взаимодействия. Кроме того, было зафиксировано увеличение показателей международного нормализованного индекса (МНИ), когда пациенты вместе с дулоксетином получали варфарин. Однако одновременное введение дулоксетина и варфарина в стационарных условиях здоровым добровольцам в рамках исследования клинической фармакологии не привело к клинически значимому изменению в МНИ по сравнению с начальным уровнем или в фармакокинетике R - или S-варфарина.

Влияние других лекарств на дулоксетин

Антациды и антагонисты Н2. Прием дулоксетина вместе с антацидами, содержащими алюминий и магний, или с фамотидином не влияет на скорость или степень поглощения дулоксетина после введения 40 мг перорально.

Индуктор CYP1A2. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что у курильщиков почти на 50% ниже концентрация дулоксетина в плазме крови по сравнению с теми, кто не курит.

Мания и эпилептические припадки

Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам с манией в анамнезе или диагнозом биполярного расстройства и/или эпилептических припадков.

Мидриаз

Были описаны случаи мидриаза в связи с приемом дулоксетина, поэтому следует с осторожностью применять дулоксетин пациентам с повышенным внутриглазным давлением или с риском острой узкоугольной глаукомы.

Артериальное давление и ощущение сердцебиения

У некоторых пациентов прием дулоксетина ассоциируется с повышением артериального давления и клинически значимой артериальной гипертензией. Это может быть связано с норадренергическим эффектом дулоксетина. Сообщали о случаях гипертонического криза при приеме дулоксетина, особенно у пациентов с гипертонической болезнью. Пациентам с известной артериальной гипертензией и/или другой сердечной недостаточностью рекомендуется проводить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует с осторожностью применять пациентам, чья основная патология может быть скомпрометирована повышением частоты сердечных сокращений или артериального давления. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин с лекарственными средствами, которые могут ухудшить его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для пациентов, у которых наблюдается стойкое повышение артериального давления во время приема дулоксетина, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или постепенной отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Лечение дулоксетином пациентов с нестабильной артериальной гипертензией не следует начинать (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови наблюдается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при гемодиализе (клиренс креатинина <30 мл/мин). Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью см. раздел «Противопоказания». Для пациентов с легкой или средней почечной недостаточностью см. раздел «Способ применения и дозы».

Серотониновый синдром

Как и при применении других серотонинергических агентов, серотониновый синдром, потенциально опасный для жизни, может возникнуть при лечении дулоксетином, особенно при одновременном применении с другими серотониновыми агентами (включая СИОЗС, ІЗЗСН, трициклические антидепрессанты или триптани), с агентами, которые ухудшают метаболизм серотонина, такие как ингибиторы МАО, или с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторные системы (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния пациента (например, возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, «лабильный» артериальное давление, гипертермия), отклонения со стороны нервно-мышечной системы (например, гиперрефлексия, отсутствие координации) и/или симптомы со стороны пищеварительного тракта (например, тошнота, рвота, диарея).

Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препаратами, которые могут повлиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, то рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Зверобой (Hypericum perforatum)

Нежелательные реакции могут возникать чаще при одновременном применении дулоксетина и растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum).

Суицид

Большое депрессивное расстройство и генерализованное тревожное расстройство.

Депрессию связывают с повышенным риском возникновения мыслей о причинении себе увечий и о суициде (суицидальные проявления). Риск сохраняется до наступления существенной ремиссии. Поскольку улучшение в течение первых нескольких недель лечения или дольше может не наступить, пациенты должны находиться под пристальным контролем до наступления улучшения. По данным общего клинического опыта известно, что риск суицида может увеличиться на ранних стадиях выздоровления.

Другие психические расстройства, для лечения которых показан дулоксетин, также могут быть связаны с повышенным риском возникновения суицидальных проявлений. Кроме того, эти состояния могут сопровождать большое депрессивное расстройство. Поэтому меры предосторожности для пациентов с основным депрессивным расстройством следует применять для пациентов с другими психическими расстройствами.

Пациенты с суицидальными проявлениями в анамнезе или пациенты, которые демонстрируют в значительной степени суицидальные мысли до начала лечения, имеют повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения и во время лечения должны находиться под пристальным наблюдением. Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований применения антидепрессантов при нарушении психики показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Сообщали о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Внимательное наблюдение за пациентами, особенно за теми, которые относятся к группе высокого риска, должно проводиться вместе с медикаментозным лечением, особенно на ранней стадии лечения и после изменения дозы препарата. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости выявлять развитие любого клинического ухудшения, возникновения суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении, а также о необходимости обращения за медицинской помощью сразу же в случае появления этих симптомов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль.

Сообщали о единичных случаях суицидального мышления и суицидального поведения во время терапии дулоксетином или сразу после ее завершения, как и при приеме других лекарственных средств с подобным фармакологическим действием (антидепрессанты). Что касается факторов риска суицидальности при депрессии, см. раздел выше. Врачи должны поощрять пациентов сообщать о любых тревожных мыслях или чувствах в любое время.

Применение детям и подросткам в возрасте до 18 лет

Дулоксетин не следует применять при лечении детей в возрасте до 18 лет. Суицидальное поведение (попытки самоубийства и суицидальные мысли) и вражда (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще наблюдались в клинических испытаниях с участием детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Кровотечение

Зафиксированы нарушения гемостаза, такие как экхимоз, пурпура и желудочно-кишечные кровотечения, при применении СИОЗС и ІЗЗСН, включая дулоксетин. Дулоксетин может увеличить риск возникновения послеродового кровотечения (см. подраздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Пациенты, принимающие антикоагулянты и/или лекарственные средства, которые, как известно, влияют на функцию тромбоцитов (например, нестероидные противовоспалительные средства или ацетилсалициловая кислота), и пациенты с известным геморрагическим диатезом должны соблюдать осторожность.

Гипонатриемия

Гипонатриемия была зарегистрирована у пациентов при лечении дулоксетином, включая случаи с уровнем натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом нарушения секреции антидиуретического гормона. Большинство случаев гипонатриемии наблюдались у пациентов пожилого возраста, особенно в связи с недавней историей или состоянием, что вызывает изменение баланса жидкости. Пациентам с повышенным риском гипонатриемии (пациенты пожилого возраста, пациенты с циррозом и дегидратацией, пациенты, принимающие диуретики) следует соблюдать осторожность.

Прекращение лечения

После прекращения лечения (особенно после внезапного прекращения) часто возникают симптомы отмены (см. раздел «Побочные реакции»). В клинических исследованиях нежелательные события, наблюдавшиеся при внезапном прекращении лечения, возникали примерно у 45% пациентов, принимавших дулоксетин, и у 23% пациентов, принимавших плацебо. Риск возникновения симптомов отмены, который наблюдается при СИОЗС и ІЗЗСН, может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Нежелательные реакции, которые возникают чаще всего, приведены в разделе «Побочные реакции». Обычно эти симптомы имеют легкую и среднюю степень тяжести, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно симптомы отмены возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но поступали единичные сообщения о возникновении таких симптомов у пациентов, которые по невнимательности пропускали прием дозы препарата. В общем, эти симптомы проходят самостоятельно в течение двух недель, хотя у некоторых пациентов они могут длиться дольше

(от 2-3 месяцев). Следовательно, во время прекращения лечения необходимо постепенно снижать дозу дулоксетина в течение не менее двух недель в зависимости от потребностей пациента (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению 120 мг дулоксетина пациентам пожилого возраста с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством ограничены. Поэтому следует проявлять осторожность при лечении людей пожилого возраста с максимальной дозировкой (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Акатизия/психомоторное возбуждение

Применение дулоксетина было связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться и сопровождается неспособностью сидеть или стоять на месте. Это явление более вероятно происходит в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов, у которых развиваются эти симптомы, увеличение дозы препарата может нанести вред здоровью.

Лекарственные средства, содержащие дулоксетин

Дулоксетин применяется под разными торговыми марками по разным показаниям к применению (лечение диабетической нейропатической боли, большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать применения нескольких из этих препаратов одновременно.

Гепатит/повышение уровня печеночных ферментов

Случаи поражения печени, в том числе значительное повышение уровня ферментов печени (>10 раз верхней границы нормы), гепатит и желтуха были зарегистрированы при применении дулоксетина (см. раздел «Побочные реакции»). Большинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени чаще всего имеет гепатоцеллюлярный характер. Необходимо с осторожностью назначать дулоксетин пациентам, принимающим препараты, которые могут вызвать повреждение печени.

Половая дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ІЗЗСН) могут вызывать симптомы половой дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о длительной половой дисфункции, при которой симптомы сохранялись, несмотря на прекращение действия СИОЗС/ІЗЗСН.

Сахароза

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при уровнях системной экспозиции (AUC) дулоксетина ниже, чем максимальный уровень клинической экспозиции.

В исследованиях по изучению влияния дулоксетина на плод во время I триместра беременности не было получено убедительных результатов относительно повышенного риска серьезных специфических врожденных пороков развития, в частности - пороков сердца.

Известно, что применение дулоксетина на поздних сроках беременности (в любое время от

20 недель беременности до родов) было связано с повышенным риском преждевременных родов.

Данные наблюдений свидетельствуют о повышенном риске (менее чем в 2 раза) послеродового кровотечения в случае применения дулоксетина в течение месяца до родов.

Эпидемиологические данные показали, что применение СИОЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличить риск развития персистирующей легочной гипертензии у новорожденных (ПЛГН).

Хотя ни в одних исследованиях не исследовали связь ПЛГН с лечением с применением СИОЗС, этот потенциальный риск нельзя исключить для дулоксетина, принимая во внимание соответствующий механизм действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Как и при приеме других серотонинергических лекарственных средств, у младенцев могут наблюдаться симптомы синдрома отмены, если мать применяла дулоксетин перед родами. Симптомы синдрома отмены, наблюдаемые при применении дулоксетина, включают гипотонию, тремор, повышенную нервную возбудимость, затруднение глотания, угнетенное дыхание и эпилептические припадки. В большинстве случаев эти симптомы наблюдались сразу после рождения или в течение нескольких первых дней жизни.

Дулоксетин следует применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода. Женщинам во время приема дулоксетина необходимо сообщать врачу о беременности или если женщина планирует беременность.

Кормление грудью

По данным исследования, проведенного у шести лактирующих матерей, которые не кормили своих детей, дулоксетин очень слабо экскретируется в грудное молоко в организме человека. Установленная доза для ребенка из расчета миллиграмм на килограмм массы тела составляет 0,14% от материнской дозы (см. Раздел «Фармакокинетика»). Безопасность применения дулоксетина у детей неизвестна, поэтому кормление грудью во время приема дулоксетина не рекомендуется.

Фертильность

В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на мужскую фертильность, а влияние у женщин наблюдалось только в дозах, вызывающих токсическое действие на организм матери.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводили. Дулоксетин может быть связан с появлением седации и головокружения. Поэтому при возникновении седации или головокружения пациенты должны избегать потенциально опасных работ, таких как вождение или эксплуатация машин.

Способ применения

Дулоксетин предназначен для перорального применения.

Дозы

Большое депрессивное расстройство

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза-60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Дозировка более 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки были оценены с точки зрения безопасности в рамках клинических испытаний. Однако нет клинических данных о том, что пациенты, которые не реагируют на начальную рекомендуемую дозу, могут получить пользу от повышения дозы.

Терапевтический результат обычно наблюдается через 2-4 недели лечения.

После консолидации антидепрессивного ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов. У пациентов, которые реагируют на дулоксетин и с анамнезом предыдущих повторных серьезных эпизодов депрессии можно рассмотреть дальнейшее длительное лечение в дозе 60-120 мг в сутки.

Генерализованные тревожные расстройства

Рекомендуемая начальная доза для пациентов с генерализованным тревожным расстройством составляет 30 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. У пациентов с недостаточной реакцией доза должна быть увеличена до 60 мг, что является обычной поддерживающей дозой у большинства пациентов.

У пациентов с сопутствующим синдромом большого депрессивного расстройства как начальная, так и поддерживающая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки (см. рекомендации по дозировке выше).

Дозы до 120 мг в сутки, как было показано, эффективны, оцениваются с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Поэтому для тех пациентов, у которых недостаточная реакция на дозу 60 мг, можно рассмотреть повышение дозы до 90 или 120 мг. Повышение дозы должно базироваться на клиническом ответе и переносимости.

После консолидации ответа рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев, чтобы избежать рецидивов.

Диабетическая периферическая нейропатическая боль

Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза - 60 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Применение препарата более 60 мг 1 раз в сутки до максимальной дозы 120 мг в сутки, принимали в равномерно распределенных дозах, оценивали с точки зрения безопасности в клинических испытаниях. Концентрация дулоксетина в плазме крови демонстрирует большую индивидуальную изменчивость (см. раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, некоторые пациенты, которые недостаточно реагируют на дозы 60 мг, могут получать более высокую дозу.

Результат лечения следует оценить через 2 месяца. У пациентов с неадекватной начальной реакцией дополнительная реакция после этого времени вряд ли возможна.

Терапевтическую пользу следует повторно оценивать (по крайней мере каждые 3 месяца) (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста не рекомендуется регулировать дозы только на основе возраста. Однако следует быть осторожными при лечении людей пожилого возраста, особенно при применении дулоксетину в дозе 120 мг в сутки при большом депрессивном расстройстве или ГТР, для которых данные ограничены (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность

Дулоксетин не следует применять пациентам с заболеваниями печени, которые могут вызвать печеночную недостаточность (см. разделы «Фармакокинетика» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 30 до 80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Дулоксетин не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин, см. раздел «Противопоказания»).

Прекращение лечения

Следует избегать внезапного прекращения лечения. При прекращении лечения дулоксетином дозу необходимо постепенно снижать в течение по крайней мере 1-2 недель, чтобы уменьшить риск развития симптомов отмены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В случае развития невыносимых симптомов, которые появляются после снижения дозы препарата или в результате прекращения лечения, можно возобновить применение ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить уменьшать дозу, но более постепенно.

Дети

Препарат не следует назначать детям в возрасте до 18 лет.

Сообщали о случаях передозировки дулоксетином отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами в дозе 5400 мг. Были сообщения о летальных случаях после передозировки дулоксетином, преимущественно в комбинации с другими лекарственными средствами, а также только дулоксетином в дозе примерно 1000 мг. Признаки и симптомы передозировки (отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, рвоту и тахикардию.

Специфические антидоты к дулоксетину неизвестны, при появлении серотонинового синдрома необходимо специфическое лечение (ципрогептадин и/или контроль температуры). Необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей. Рекомендуется проводить мониторинг сердечной деятельности и контроль основных показателей жизнедеятельности вместе с соответствующими симптоматическими и поддерживающими мероприятиями. Может быть назначено промывание желудка непосредственно после приема препарата или у пациентов с проявлением симптомов. Активированный уголь может быть полезным для ограничения поглощения. Дулоксетин имеет большой объем распределения в организме, в связи с чем форсированный диурез, гемоперфузия и обменная перфузия вряд ли будут полезны.

Краткое описание профиля безопасности

Чаще всего зарегистрированными нежелательными реакциями у пациентов, получавших дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Однако большинство распространенных нежелательных реакций были легкой или средней степени, они обычно возникали в начале лечения, большинство из них имели тенденцию к исчезновению, даже при удлинении терапии.

Ниже приведены нежелательные реакции, которые отмечались в спонтанных сообщениях и во время плацебо-контролируемых клинических исследований.

Оценка частоты: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

В пределах каждой группы частоты нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии: нечасто - ларингит.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны эндокринной системы: редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение аппетита; нечасто - гипергликемия (особенно у пациентов с сахарным диабетом); редко - дегидратация, гипонатриемия, недостаточность АДГ6.

Психические расстройства: часто - бессонница, возбуждение, снижение либидо, тревожность, аноргазмия, необычные сновидения; нечасто - суицидальные мысли5,7, расстройства сна, бруксизм, дезориентация, апатия; редко - суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и злость4.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, сонливость; часто - головокружение, летаргия, тремор, парестезия; нечасто - миоклония, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, дисгевзия, дискинезия, синдром беспокойных ног, плохой сон; редко - серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное беспокойство6, экстрапирамидные расстройства6.

Со стороны органов зрения: часто - расплывчатое изображение; нечасто - мидриаз, расстройства зрения; редко - глаукома.

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто - звон в ушах1; нечасто - вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердца: часто - пальпитация; нечасто - тахикардия, суправентрикулярная аритмия, главным образом фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудистой системы: часто - повышение артериального давления3, приливы жара; нечасто - потеря сознания2, артериальная гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, ощущение холода в конечностях; редко - гипертонический криз3,6.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто - зевота; нечасто - ларингоспазм, носовое кровотечение; редко - интерстициальное заболевание легких10, эозинофильная пневмония6.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - тошнота, сухость во рту; часто - запор, диарея, боль в животе, рвота, диспепсия, метеоризм; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфагия; редко - стоматит, наличие крови в испражнениях, неприятный запах изо рта, микроскопический колит9.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатит3, повышенный уровень печеночных энзимов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза), острое поражение печени; редко - печеночная недостаточность6, желтуха6.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - повышенное потоотделение, сыпь; нечасто - ночная потливость, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реакции фоточувствительности, повышенная склонность к образованию синяков; редко - синдром Стивенса-Джонсона6, ангионевротический отек6; очень редко - кожный васкулит.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - костно-мышечная боль, мышечный спазм; нечасто - ощущение скованности мышц, подергивание мышц; редко - тризм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - дизурия, частое мочеиспускание; нечасто - задержка мочеиспускания, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение тока мочи; редко - аномальный запах мочи.

3 стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция, нарушение эякуляции, задержка эякуляции; нечасто - гинекологические кровотечения, менструальные расстройства, половая дисфункция, тестикулярный боль; редко - симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотечение6.

Общие расстройства и состояние места введения препарата: часто - падіння8, усталость; нечасто - боль в грудях7, плохое самочувствие, ощущение холода, жажда, озноб, слабость, ощущение жара, нарушение походки.

Дополнительные изменения при испытаниях: часто - снижение массы тела; нечасто - повышение массы тела, повышение уровня креатининфосфокиназы в крови, увеличение уровня калия в крови; редко - повышение уровня холестерола в плазме крови.

1 Случаи судорог и звон в ушах также наблюдались после прерывания лечения.

2 Случаи ортостатической гипотензии и потери сознания наблюдались преимущественно в начале лечения.

3 См. раздел «Особенности применения».

4 о случаях агрессии и злости преимущественно сообщали в начале лечения и после прерывания лечения.

5 сообщалось о случаях суицидальных идей и поведения во время лечения дулоксетином или сразу после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

6 частота нежелательных реакций установлена из постмаркетинговых исследований; не наблюдались в плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

7 статистически значимо не отличаются от плацебо.

8 случаи падений были более частыми у людей пожилого возраста (≥ 65 лет).

9 Расчетная частота на основе всех данных клинических исследований.

10 Оценка частоты на основе плацебо-контролируемых клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Прекращение лечения дулоксетином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезию или ощущение прохождения электрического тока, особенно в голове), нарушение сна (включая бессонницу и сильные бред), усталость, сонливость, беспокойство или тревожность, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, миалгия, раздражительность, диарея, гипергидроз и головокружение являются наиболее частыми зарегистрированными реакциями.

Обычно для СИОЗС и ІЗЗНС эти явления были легкой или умеренной степени интенсивности и проходили самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Следовательно, если нет необходимости в дальнейшем лечении дулоксетином, рекомендуется проводить постепенное прекращение лечения, постепенно снижая дозу препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

В 12-недельной острой фазе трех клинических испытаний дулоксетина у пациентов с диабетической нейропатической болью наблюдали небольшие, но статистически значимые повышения уровня глюкозы в крови натощак при применении дулоксетина. Уровень HbA1c был стабильным как в группе пациентов, принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо. В фазе продолжения этих исследований, которая длилась до 52 недель, наблюдалось увеличение уровня HbA1c как в группе дулоксетина, так и в группе обычного надзора, однако среднее увеличение в группе лечения дулоксетином составило 0,3%. Также наблюдалось небольшое увеличение уровня глюкозы в крови натощак и общего холестерина у пациентов при применении дулоксетина, тогда как эти лабораторные анализы показали незначительное снижение уровня в группе обычного надзора.

Интервал QT, скорректированный частотой сердечных сокращений у больных, принимавших дулоксетин, не отличался от аналогичного у пациентов, принимавших плацебо. Никаких клинически значимых различий в измерениях QT, PR, QRS или QTcB между пациентами, принимавшими дулоксетин и плацебо, не было.

Дети

Профиль побочных реакций у детей и подростков с ВСР и с ГТР, получавших лечение дулоксетином, был подобен тому, что наблюдается у взрослых.

При лечении дулоксетином наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг за 10 недель. Впоследствии пациенты в среднем имели тенденцию к восстановлению до своего базового перцентиля массы тела на основе демографических данных от сверстников соответствующего возраста и пола.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 оС.

Для капсул 30 мг:

по 7 капсул в блистере; по 1 или 4 блистера в картонной пачке.

Для капсул 60 мг:

по 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Лабораториос Нормон, С.А./Laboratorios Normon, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания/Ronda de Valdecarrizo, 6, Tres Cantos, 28760 Madrid, Spain.

Заявитель

ТОВ «АСИНО УКРАИНА».

Местонахождение заявителя

Украина, 03124, г. Киев, бульвар Вацлава Гавела, дом 8.

В случае возникновения побочных реакций или вопросов относительно безопасности и эффективности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу: бульвар Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел/факс: +38 044 281 2333.