Инструкция Энап-H таблетки 10 мг + 25 мг блистер №60

действующие вещества: 1 таблетка содержит эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг или эналаприла малеата 10 мг и гидрохлоротиазида 25 мг;

вспомогательные вещества: натрия гидрокарбонат, лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, магния стеарат, краситель хинолиновый желтый (Е 104) - только в Енап®-Н.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Энап®-HL: круглые плоские таблетки белого цвета с насечкой с одной стороны, со скошенными краями.

Энап®-H: круглые плоские таблетки желтого цвета с насечкой с одной стороны, со скошенными краями.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Код АТХ С09В А02.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство является комбинацией ингибитора АПФ (эналаприла малеат) и диуретика (гидрохлоротиазид).

АПФ - это пептидиловая дипептидаза, катализирующая превращение ангиотензина I в прессорную субстанцию ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизуется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Угнетение АПФ приводит к уменьшению уровня в плазме крови ангиотензина II, что приводит к увеличению активности ренина плазмы крови (из-за угнетения отрицательной обратимой связи при высвобождении ренина) и уменьшению секреции альдостерона.

АПФ идентичен кининазе II. Следовательно, эналаприл может также блокировать распад брадикинина, который является мощным вазодепрессорным пептидом. Однако роль этого факта в реализации терапевтических эффектов эналаприла остается невыясненной.

Механизм действия

Хотя механизм, через который эналаприл снижает артериальное давление, прежде всего связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая играет основную роль в регуляции артериального давления, эналаприл может проявлять антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.

Эналаприла малеат - гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид - диуретическое и антигипертензивное средство, которое увеличивает активность ренина плазмы. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией, сопутствующее назначение гидрохлоротиазида способствует большему снижению артериального давления у этих пациентов.

Двойная блокада

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET - текущее международное исследование применения телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом, VA NEPHRON-D - исследование нефропатии при диабете, которое проводилось департаментом США по делам ветеранов, изучали применение комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина (АРА) II.

ONTARGET - исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или с сахарным диабетом II типа, который сопровождался признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D-исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного результата в отношении почек или сердечно-сосудистой системы и снижения смертности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также могут касаться других ингибиторов АПФ и АРА II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE, исследование алискирена при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями, было призвано проверить преимущества добавления алискирена к стандартной терапии ингибиторами АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта в группе алискирена была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Немеланомный рак кожи

В эпидемиологических исследованиях была установлена кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (НМРШ). Одно исследование охватывало 71533 случая базальноклеточной карциномы (БКК) и 8629 случаев плоскоклеточной карциномы (ПКК), с 1430883 и 172462 пациентов группы контроля соответственно. Высокие дозы гидрохлоротиазида (≥ 50000 мг кумулятивная доза) были связаны со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ): 1,23-1,35) для БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Наблюдалась четкая взаимосвязь между совокупной дозой и случаями БКК и ПКК. Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКК) и влиянием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы выявлено в контрольной группе из 63067 человек при использовании стратегии случайной выборочной совокупности. Была продемонстрирована четкая связь с совокупной дозой для каждого пациента со скорректированным КР 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6), КР 3,9 (3,0-4,9) - для высокой совокупной дозы (не менее 25000 мг) и КР 7,7 (5,7-10,5) - для высокой совокупной дозы (не менее 100000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Эналаприл

Всасывание После перорального применения эналаприл быстро абсорбируется, достигая максимальных концентраций в сыворотке крови в течение 1 часа. Основываясь на показателе выведения с мочой, объем абсорбции эналаприла при пероральном применении составляет примерно 60-70%.

После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизуется до эналаприлата - мощного ингибитора АПФ. Максимальные концентрации эналаприлата в сыворотке крови достигаются через 3-4 часа после перорального применения эналаприла малеата. Выводится эналаприл главным образом почками. Основными компонентами в моче являются эналаприлат, что составляет примерно 40% дозы, и эналаприл в неизмененном виде. За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, что, вероятно, связано со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек равновесное состояние концентраций эналаприлата в сыворотке крови достигается на 4-й день перорального применения эналаприла. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в желудочно-кишечном тракте. Объем абсорбции и гидролиз эналаприла являются сходными при приеме различных доз в пределах рекомендованного терапевтического диапазона.

Распределение

Исследования на собаках свидетельствуют о том, что эналаприл не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер или проникает в незначительном количестве; эналаприлат не попадает в мозг. Эналаприл пересекает плацентарный барьер. Гидрохлоротиазид пересекает плацентарный барьер, но не пересекает гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

За исключением превращения в эналаприлат, признаков существенного метаболизма эналаприла нет. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками.

Выведение

Эналаприлат выводится преимущественно почками. Основными компонентами препарата в моче являются эналаприлат, что составляет около 40% от дозы, и эналаприл в неизмененном виде. Эффективный период полувыведения для накопления эналаприлата после многократного перорального приема эналаприла малеата составляет 11 часов. В исследованиях концентрации гидрохлоротиазида в плазме в течение по крайней мере 24 часов период полувыведения из плазмы изменялся в пределах от 5,6 до 14,8 часа. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При пероральном применении как минимум 61% дозы выводится в неизмененном виде в течение 24 часов.

Почечная недостаточность

Эналаприлат выводится из общего кровообращения с помощью гемодиализа.

Лактация

После однократной пероральной дозы 20 мг у пяти женщин после родов средняя пиковая концентрация эналаприла в грудном молоке составляла 1,7 мкг/л (диапазон от 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4-6 часов после приема. Средняя пиковая концентрация эналаприлата составляла 1,7 мкг/л (диапазон 1,2-2,3 мкг/л); пики наблюдались в разное время в течение 24 часов. По данным пиковой концентрации в грудном молоке, расчетная максимальная доза, которую получает младенец при грудном вскармливании, составляет около 0,16% от материнской дозы в пересчете на массу тела. Женщина, которая принимала эналаприл для перорального применения по 10 мг в сутки в течение 11 месяцев, имела пиковую концентрацию эналаприла в молоке 2 мкг/л через 4 часа после приема и пиковую концентрацию эналаприлата 0,75 мкг/л примерно через 9 часов после приема. Общее количество эналаприла и эналаприлата, которое определяли в грудном молоке в течение 24 часов, составляла 1,44 мкг/л и 0,63 мкг/л молока соответственно. Концентрация эналаприлата в грудном молоке не определялась (0,2 мкг/л) через 4 часа после однократного приема 5 мг эналаприла у одной женщины и 10 мг у двух женщин; уровни эналаприла не определялись.

Артериальная гипертензия у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

Повышенная чувствительность к эналаприлу и к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазида и к другим производным сульфонамидов или к другим компонентам лекарственных средств Энап®-H или Энап®-HL.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Тяжелые нарушения функции почек [клиренс креатинина менее 30 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови превышает 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)].

Стеноз почечной артерии.

Во время проведения гемодиализа.

Клиническое состояние после трансплантации почки.

Тяжелые нарушения функции печени.

Анурия, первичный гиперальдостеронизм.

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкалиемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомная гиперурикемия (подагра).

Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Не следует применять эналаприл с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакологические» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с терапией сакубитрилом/валсартаном - из-за повышенного риска ангионевротического отека. Лекарственное средство не следует применять в течение 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана - препарата, содержащего ингибитор неприлизина, - или после перехода с него на другой препарат (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Эналприла малеат и гидрохлоротиазид

Другие антигипертензивные препараты

Сопутствующее применение таких лекарственных средств может усиливать гипотензивный эффект препарата. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или вазодилататоров может дополнительно снизить артериальное давление.

Литий

При одновременном применении лития и ингибиторов АПФ обратимо повышается концентрация лития в сыворотке крови и увеличивается его токсичность. Одновременное применение тиазидных диуретиков и ингибиторов АПФ может дополнительно повышать уровень лития и увеличивать риск токсического действия лития. Применение эналаприла/гидрохлоротиазида с литием не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту > 3 г/сут и неселективные НПВП, могут ослаблять антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, эффекты диуретиков и или других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, пациенты пожилого возраста или пациенты с дегидратацией, включая тех, кто получает лечение диуретиками), которые применяют НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременное применение АРА II и ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение калия в сыворотке крови и дальнейшее ухудшение функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие эффекты, как правило, обратимы. Поэтому такую комбинацию следует вводить с осторожностью пациентам с нарушениями функции почек. Пациенты должны потреблять достаточное количество жидкости и нуждаются в тщательном контроле функции почек в начале сопутствующей терапии и регулярно во время сопутствующего лечения.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

В клинических исследованиях было продемонстрировано, что двойная блокада РААС при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или аліскірену связана с повышенным риском побочных явлений, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с приемом одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Фармакодинамические свойства», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Эналаприл

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли калия

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих эналаприл, может возникать гиперкалиемия. Применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), а также применение пищевых добавок или заменителей соли, содержащих калий, может привести к существенному повышению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при совместном применении эналаприла с другими препаратами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, например триметоприм и котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду. Поэтому комбинация эналаприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если приведенные выше средства показаны в связи с гипокалиемией, их следует применять с осторожностью, регулярно определяя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например, сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Котримоксазол (триметоприм / сульфаметоксазол)

У пациентов, которые одновременно применяют котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперкалиемия, что может провоцировать подагрические приступы у пациентов с асимптомным течением заболевания.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Диуретики (тиазид или петлевые диуретики)

Предварительное лечение диуретиками в больших дозах может привести к снижению объема циркулирующей крови и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии эналаприлом (см. раздел «Особенности применения»). Гипотензивные эффекты можно уменьшить путем прекращения приема диуретика, увеличения объема потребления соли или начиная лечение с низких доз препарата.

Трициклические антидепрессанты/ антипсихотические средства/ наркотики.

Одновременное применение анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Препараты золота

Единичные реакции, подобные реакции на нитриты (симптомы вазодилатации, в том числе приливы, отек лица, головокружение, тошнота, рвота и артериальная гипотензия), наблюдались у пациентов, которые лечились инъекционными препаратами золота (натрия ауротіомалат) и совместно ингибитором АПФ, в том числе эналаприлом.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Алкоголь

Алкоголь усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ.

Антидиабетические препараты

Эпидемиологические исследования указывают на то, что сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антидиабетических средств (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повысить эффект снижения глюкозы в крови с риском гипогликемии. Такой эффект, вероятно, будет иметь место в течение первых недель сопутствующего лечения и у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы

Эналаприл с осторожностью можно применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитическими средствами и бета-блокаторами.

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина

Сообщалось, что у пациентов с подтвержденной атеросклеротической болезнью, сердечной недостаточностью или с сахарным диабетом с поражением органа-мишени сопутствующая терапия ингибитором АПФ и АРА ассоциируется с более высокой частотой появления артериальной гипотензии, синкопе, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с таковой при применении только препарата РААС. Двойная блокада (например, комбинированием ингибитора АПФ с АРА II) должна ограничиваться индивидуально определенными случаями и сопровождаться тщательным мониторингом функции почек, уровней калия и артериального давления.

Гидрохлоротиазид

Недеполяризующие миорелаксанты

Возможно усиление чувствительности к действию миорелаксантов.

Алкоголь, барбитураты, наркотические анальгетики

Может происходить потенцирование ортостатической гипотензии.

Антидиабетические препараты (пероральные антидиабетические средства и инсулин)

На фоне лечении тиазидами возможно снижение толерантности к глюкозе. Может возникнуть потребность в изменении дозировки. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактатацидоза вследствие возможной почечной недостаточности, связанной с приемом гидрохлоротиазида.

Другие антигипертензивные препараты

Аддитивный эффект.

Холестирамин и смолы колестипола

Анионно-обменные смолы могут уменьшить всасывание гидрохлоротиазида. Однократные дозы холестирамина или смол колестипола снижают всасывание гидрохлоротиазида из желудочно-кишечного тракта соответственно на 85% и 43%.

Удлинение интервала QT (например, прокаинамид, амиодарон, соталол)

Повышенный риск тахикардии типа «пируэт».

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия может повысить чувствительность или увеличить клиническую реакцию сердца на токсичность дигиталиса (например, повышенная желудочковая возбудимость).

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон

Гидрохлоротиазид может усиливать нарушение электролитного баланса, преимущественно гипокалиемию.

Калийуретические диуретики (например, фуросемид), карбеноксолон или злоупотребление слабительными средствами

Гидрохлоротиазид может вызвать повышение потери калия и/или магния.

Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция доз лекарственных средств, способствующих выведению мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременный прием тиазидов может повышать частоту возникновения случаев гиперчувствительности к аллопуринолу.

Прессорные амины (например, адреналин)

Тиазиды могут снизить реакцию в ответ на прессорные амины, но недостаточно для того, чтобы исключать сопутствующий прием.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут снижать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усилить их миелосупрессивный эффект.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Длительное применение НПВП может снижать мочегонное, натрийуретическое и антигипертензивное действие диуретиков.

Салицилаты

В случае приема высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о возникновении гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.

Лекарственные препараты, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови

Периодический контроль содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ рекомендованы при одновременном приеме эналаприла/гидрохлоротиазида с лекарственными средствами, на которые влияет изменение содержания калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические препараты), а также со следующими средствами (в том числе с антиаритмическими), которые вызывают тахикардию типа «пируэт», при этом гипокалиемия является благоприятным фактором тахикардии типа «пируэт» (желудочковой тахикардии):

антиаритмические препараты класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин,

трифлупиразин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

другие препараты (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамицин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут увеличивать содержание кальция в сыворотке крови вследствие снижения его выведения. При необходимости назначения препаратов кальция дозу следует подбирать под контролем содержания кальция в сыворотке крови.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Благодаря влиянию на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин

Учитывая риск симптоматической гипонатриемии необходимо осуществлять клинический и биологический мониторинг.

Йодсодержащие контрастные средства

В случае индуцированной диуретиками дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, преимущественно при применении высоких доз контрастных средств. Пациентам требуется регидратация до введения йодсодержащих препаратов.

Амфотерицин В (парентеральный), кортикостероиды, адренокортикотропные гормоны (АКТГ) или слабительные стимуляторы

Гидрохлоротиазид может усиливать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

Бета-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Эналаприл и гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическую артериальную гипотензию редко наблюдают у пациентов с неосложненной артериальной гипертензией. У пациентов с артериальной гипертензией, которые получают Енап®-H или Енап®-HL, артериальная гипертензия развивается чаще при наличии истощения соли/объема, например вследствие терапии диуретиками, ограничения употребления соли, диализа, наличия диареи или рвоты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции»). У таких пациентов необходимо проводить регулярный контроль уровня электролитов в сыворотке крови. Симптоматическая артериальная гипотензия развивалась чаще у пациентов с более тяжелыми формами сердечной недостаточности, что отражается при применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или нарушениях функции почек. Лечение таких пациентов следует начинать под наблюдением врача, а пациентам следует тщательно придерживаться скорректированных доз препарата и/или мочегонного средства. Подобное внимание следует уделить лечению пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае гипотензии пациента следует положить на спину и, в случае необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Преходящая гипотензия при назначении лекарственного средства не является противопоказанием для дальнейшего его применения, если после нормализации объема циркулирующей крови артериальное давление повышается, терапия может быть восстановлена в обычных дозах.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или пониженным артериальным давлением препарат может вызывать дополнительное снижение системного артериального давления. Такую реакцию на прием препарата можно ожидать и ее не следует расценивать как основание для прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы и/или отмена диуретика и/или лекарственного средства с эналаприлом/гидрохлоротиазидом.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

Существуют свидетельства, что при одновременном применении ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена у пациентов повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамические свойства»).

Если двойная блокада считается абсолютно необходимой, она должна проводиться под наблюдением врача с тщательным мониторингом функции почек, водно-электролитного баланса и артериального давления.

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и АРА II у пациентов с диабетической нефропатией.

Нарушение функции почек

Сообщали о нарушении функции почек, вызванное эналаприлом, особенно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечных артерий. Если диагноз установлен быстро и проведено соответствующее лечение, почечная недостаточность, связанная с терапией эналаприлом, обычно обратима.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без ранее существующей почечной недостаточности при приеме эналаприла вместе с диуретиком наблюдается повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови. Могут потребоваться уменьшение дозы эналаприла и/или прекращение приема диуретиков. В таком случае необходимо учитывать возможность существования стеноза почечных артерий.

Гиперкалиемия

Комбинация эналаприла и диуретика в низких дозах может вызвать возникновение гиперкалиемии.

Литий

Сопутствующий прием эналаприла и лития обычно не рекомендуется (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение детям

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены.

Пациенты пожилого возраста

Эффективность и переносимость эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, применяемых одновременно, подобные как у пациентов пожилого возраста, так и у младших взрослых пациентов с артериальной гипертензией.

Эналаприл

Аортальный или митральный стеноз/ гипертрофическая кардиомиопатия

Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с обструкцией путей оттока из левого желудочка и избегать применения в случае кардиогенного шока и гемодинамически значимой обструкции.

Реноваскулярная гипертензия

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом аорты единственной здоровой почки, принимающих АПФ ингибиторы, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии. Даже при слабых изменениях креатинина сыворотки крови может ухудшиться функция почек. У этих пациентов лечение следует начинать под строгим медицинским контролем, с низких доз и при тщательной коррекции доз и контроле функции почек.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

У пациентов, находившихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN 69), во время лечения ингибиторами АПФ в некоторых случаях развивались анафилактоидные реакции. Поэтому для таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или антигипертензивных средств другой группы.

Трансплантация почки

Нет опыта по применению лекарственного средства пациентам, которые недавно перенесли операцию по трансплантации почки. Поэтому этим пациентам не рекомендовано лечение препаратом Энап®-H или Энап®-HL.

Нарушение функции печени

Редко применение ингибиторов АПФ сопровождалось синдромом, который начинается с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирует до фульминантного некротического гепатита (иногда) с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ и у которых возникла желтуха или значительное увеличение уровней ферментов печени, следует отменить ингибитор АПФ и установить соответствующее медицинское наблюдение.

Нейтропения/агранулоцитоз

Были сообщения о нейтропении/агранулоцитоз, тромбоцитопению и анемию у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ. Нейтропения редко возникает у пациентов с нормальной функцией почек и без особых факторов риска. Эналаприл следует очень осторожно применять пациентам с коллагенозом, при иммунодепрессивной терапии, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при комбинации вышеуказанных факторов риска, особенно если ранее установлено нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развиваются тяжелые инфекции, которые иногда не реагируют на интенсивную терапию антибиотиками.

При применении эналаприла этим пациентам рекомендуется периодический мониторинг лейкоцитов, а пациента следует предупредить относительно информирования врача о любых признаках инфекции.

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект, как правило, незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Риск возникновения гиперкалиемии повышен у пациентов с почечной недостаточностью, с ухудшенной функцией почек, пациентов в возрасте > 70 лет, пациентов с сахарным диабетом, транзиторными состояниями, в частности обезвоживанием, пациентов с острой сердечной декомпенсацией, метаболическим ацидозом, пациентов, которые сопутствующе принимают калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, еплеренон, триамтерен или амилорид); при использовании пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий; у пациентов, принимающих другие препараты, которые могут вызвать повышение уровня калия в сыворотке крови (например гепарин, триметоприм или котримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонисты альдостерона или АРА). В частности, прием калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок или солевых заменителей, содержащих калий, пациентами с нарушением функции почек может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезные, иногда летальные аритмии. Калийсберегающие диуретики и адреноблокаторы рецепторов ангиотензина следует применять с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы АПФ, и следует тщательно контролировать функции почек и уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

Пациентам с сахарным диабетом, которые принимают пероральные антидиабетические препараты или инсулин, необходим тщательный гликемический контроль, особенно в первый месяц лечения ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

У пациентов, которых лечили ингибиторами АПФ, включая Энап®-Н или Энап®-HL, в некоторых случаях появлялся ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Он может возникать в любое время в течение лечения. В таком случае применение препаратов Энап®-Н или Энап®-HL необходимо немедленно прекратить и установить постоянное наблюдение за пациентом, чтобы удостовериться в полном исчезновении симптомов. Даже если отмечается только отек языка при отсутствии дыхательного дистресса, пациенту может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечение антигистаминными и кортикостероидными агентами может быть недостаточным.

Очень редко сообщали о летальном ангионевротический отек гортани или языка. При возникновении отека языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, особенно у пациентов, перенесших операцию на органах дыхания. В этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать подкожное введение раствора адреналина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или меры для обеспечения свободной проходимости дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты, у которых ранее возникал ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения при применении ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с повышенным риском возникновения ангионевротического отека. Применение сакубитрила/валсартана нельзя начинать в течение 36 часов после приема последней дозы эналаприла. Терапию эналаприлом нельзя начинать в течение 36 часов после применения последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например: сиролимус, эверолимус, темсиролимус) и вилдаглиптином повышает риск развития ангионевротического отека (например, отек дыхательных путей или языка, с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо соблюдать осторожность в начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса) и вилдаглиптина пациентам, которые уже принимают ингибитор АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии

Изредка у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, развивались анафилактоидные реакции, которые могли быть угрожающими для жизни пациентов. Подобных реакций можно избежать, если до начала гипосенсибилизации временно прекратить прием ингибитора АПФ.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)

Редко при аферезе ЛПНП с помощью декстрансульфата у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, могут проявляться опасные для жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций можно избежать при временной отмене терапии ингибитором АПФ перед каждым аферезом.

Кашель

Сообщали о возникновении кашля при лечении ингибиторами АПФ. Обычно кашель носит непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель в связи с лечением ингибитором АПФ необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Хирургические операции/анестезия

Во время больших хирургических операций или при анестезии с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию, эналаприл блокирует образование ангиотензина II вторично к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, которую можно объяснить этими механизмами взаимодействия, она корректируется с помощью увеличения объема жидкости.

Беременность

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют утвержденный профиль безопасности для применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если это необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Расовые различия

Как и другие ингибиторы АПФ, эналаприл является менее эффективным по снижению артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас, возможно из-за большей распространенности состояний с низким уровнем ренина среди пациентов негроидной расы, больных гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Нарушение функции почек

Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушениями функции почек, а также когда уровень клиренса креатинина 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности) (см. раздел «Способ применения и дозы» и ниже).

Таблетки Энап®-H или Энап®-HL не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), пока титрование отдельных компонентов не достигнет дозы лекарственного средства в комбинированной таблетке.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку даже при незначительных нарушениях водно-электролитного баланса может возникнуть печеночная кома. Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может изменять толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз антидиабетических препаратов, включая инсулин. Лечение тиазидами может спровоцировать проявления латентного диабета.

Тиазиды могут снижать уровни натрия, магния и калия в сыворотке крови.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов может ассоциироваться с терапией тиазидными диуретиками; однако в течение применения малых доз (12,5 мг) сообщалось о минимальном эффекте или о его отсутствии. Кроме того, в клинических исследованиях гидрохлоротиазида в дозе 6 мг не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели глюкозы, холестерина, триглицеридов, натрия, магния или калия.

Тиазиды могут уменьшить выведение кальция с мочой и вызвать периодическое незначительное повышение кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоидизма. Применение тиазидов следует прекратить перед проведением тестов по функции щитовидной железы.

Терапия тиазидными диуретиками может вызывать гиперурикемию и/или обострение подагры у некоторых пациентов. Это влияние на гиперурикемию является дозозависимым. Однако эналаприл может повышать уровень мочевой кислоты и таким образом может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.

У пациентов, получающих диуретическую терапию, следует измерять уровни электролитов в сыворотке крови через соответствующие промежутки времени.

Тиазиды (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать дисбаланс жидкости и электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Опасными признаками нарушения водно-электролитного баланса являются ксеростомия, жажда, слабость, летаргический сон, сонливость, утомляемость, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота).

Хотя в течение применения тиазидных диуретиков может возникнуть гипокалиемия, совместная терапия с эналаприлом может уменьшить гипокалиемию, вызванную применением диуретика. Риск гипокалиемии может повышаться у пациентов с циррозом печени, у пациентов с повышенным диурезом, с недостаточным пероральным употреблением электролитов и у пациентов, которые одновременно получают терапию кортикостероидами или АКТГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В жаркую погоду у пациентов, склонных к отекам, может возникать гипонатриемия за счет разжижения крови. Дефицит хлоридов обычно умеренный и не требует лечения.

Тиазиды повышают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Влияние на результаты лабораторных анализов:

препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез;

препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови;

гидрохлоротиазид, что может давать положительный результат в антидопинговом тесте.

Повышенная чувствительность

У пациентов, склонных к аллергии, или у больных бронхиальной астмой в анамнезе могут возникать реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду.

При применении тиазидных диуретиков наблюдалось обострение или активация системной красной волчанки.

Немеланомный рак кожи

По данным двух эпидемиологических исследований, которые внесены в Датский национальный реестр рака, наблюдался повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРШ) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)], вследствие увеличения кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может быть потенциальным механизмом развития НМРШ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске развития НМРШ. Таким пациентам следует рекомендовать принимать профилактические меры для снижения воздействия солнечного и искусственного ультрафиолетового излучения. Подозрительные поражения кожи следует немедленно исследовать, включая гистологические исследования методом биопсии. Целесообразность применения гидрохлоротиазида также следует повторно оценить у пациентов, которые ранее перенесли НМРШ (см. раздел «Побочные реакции»).

Хороидальная эффузия, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что приводит к возникновению хороидальной эффузии с нарушениями зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают снижение остроты зрения или глазную боль, которые, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к окончательной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы включают аллергию на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Острая респираторная токсичность

Сообщалось об очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), после приема гидрохлоротиазида. Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлортиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием эналаприла/гидрохлоротиазида следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после гидрохлоротиазида.

Особые предостережения относительно неактивных компонентов лекарственного средства

Энап®-H и Энап®-HL содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной галактозной недостаточностью, лактозной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Ингибиторы АПФ противопоказано применять беременным и женщинам, планирующим беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лечение, которое имеет утвержденный профиль безопасности применения в период беременности. Если беременность установлена, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если возможно, начать альтернативную терапию.

Период кормления грудью

Эналаприл и тиазидные диуретики проникают в грудное молоко. Применение Эналаприла / гидрохлоротиазида в период кормления грудью противопоказано. Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить.

Во время управления автомобилем и другими механизмами следует быть осторожными и учитывать возможность возникновения нежелательных реакций со стороны нервной системы, включая головокружение или сонливость.

Артериальная гипертензия

Таблетки с фиксированной комбинацией эналаприла малеата и гидрохлоротиазида назначают пациентам, у которых артериальное давление недостаточно контролируется только одним эналаприлом.

Фиксированную комбинацию эналаприла малеата и гидрохлоротиазида не применяют для начальной терапии. Обычно такая комбинация рекомендуется после корректировки доз индивидуальных компонентов. При клинической целесообразности можно переходить сразу от монотерапии к фиксированной комбинации.

Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от состояния больного и степени тяжести артериальной гипертензии. Лечение следует начинать с низких доз с постепенным увеличением дозировки. Препарат применять перорально независимо от приема пищи. Установленную суточную дозу следует принимать утром вместе с большим количеством жидкости.

Обычно доза составляет 1 таблетку в сутки. При необходимости дозу можно увеличить до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Таблетки с фиксированной комбинацией 10 мг/25 мг и 10 мг/12,5 мг могут заменить терапию, состоящую из приема отдельно 10 мг эналаприла и соответственно 25 мг или 12,5 мг гидрохлоротиазида, у пациентов, состояние которых стабилизировано лечением индивидуальными компонентами.

Предварительное лечение диуретиками: симптоматическая гипотензия может возникнуть в начале терапии эналаприлом. Чаще она наблюдается у пациентов' у которых предыдущая терапия диуретиками вызвала нарушение водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2-3 дня до начала терапии препаратами Энап®-H или Энап®-HL.

Дозировка при нарушении функции почек

Клиренс креатинина более 30 мл/мин

Для пациентов с нарушениями почек с клиренсом креатинина ≥ 30 мл/мин перед переходом к фиксированной комбинации необходима корректировка дозы эналаприла путем титрования. Для таких пациентов петлевые диуретики более приемлемы за тиазиды. Доза эналаприла и гидрохлоротиазида должна быть наименьшей. Необходим периодический контроль калия и креатинина, например, каждые 2 месяца, когда состояние пациента стабилизировалось.

Клиренс креатинина менее 30 мл/мин

Применение препарата противопоказано.

Особые популяции

Для пациентов с уменьшением объема жидкости/соли начальная доза эналаприла составляет 5 мг (применяется в соответствующей дозировке) или меньше. Для таких пациентов рекомендуется титрование монокомпонентов.

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста препарат применяют в таких же самых дозах, как и младшим пациентам. В случае физиологической почечной недостаточности перед переходом к фиксированной комбинации необходима корректировка дозы эналаприла путем титрования.

Нет ограничения во времени относительно продолжительности лечения.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям не установлены.

Лечение - симптоматическое и поддерживающее. Применение препарата следует прекратить и тщательно обследовать пациента. Рекомендуется вызывание рвоты и/или промывание желудка, коррекция дегидратации и электролитного дисбаланса, а также артериальной гипотензии с помощью общепринятых мер.

Эналаприл

Симптомы

Основным проявлением передозировки является выраженная артериальная гипотензия, возникающая в течение 6 часов после приема препарата и сопровождающаяся блокадой РААС и ступором. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать циркулярный шок, электролитный дисбаланс, гипервентиляцию легких, тахикардию, учащенное сердцебиение, головокружение, тревожность и кашель, спазм мышц, парестезию, истощение, нарушение сознания, тошноту, рвоту, жажду, полиурию, олигурию, анурию, алкалоз, повышение уровня азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность). Уровни эналаприлата в плазме крови, которые превышали в 100 и 200 раз максимальные уровни, достигаемые при приеме терапевтических доз, регистрировали после приема соответственно 300 мг и 440 мг энелаприла.

Лечение После приема внутрь большого количества таблеток рекомендуется прекращение приема препарата, мониторинг жизненно важных параметров в больнице, промывание желудка, применение активированного угля и слабительного средства. Лечение симптоматическое. Артериальная гипотензия корректируется инфузией физиологического раствора. Обычно достаточно придать пациенту горизонтальное положение с низким изголовьем. В более тяжелых случаях следует сделать инфузию физиологического раствора и по возможности инфузия ангиотензина II также может быть полезной. Следует проверять артериальное давление пациента, пульс, дыхание, концентрации мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови и диурез.

В более тяжелых случаях токсичные количества эналаприла и/или эналаприлата необходимо удалить из кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При брадикардии, резистентной к терапевтическим средствам, следует назначить терапию с применением кардиостимулятора. Постоянно следует контролировать жизненные показатели, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид Самыми распространенными являются симптомы, вызванные недостаточностью электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией вследствие чрезмерного диуреза. Если также применялись сердечные гликозиды, гипокалиемия может спровоцировать сердечную аритмию.

Эналаприл / гидрохлоротиазид производства KRKA обычно хорошо переносится. Самые распространенные побочные эффекты, о которых сообщалось во время клинического исследования были головная боль и кашель.

О следующих побочных реакциях сообщалось при применении лекарственного средства, монотерапии эналаприлом или гидрохлоротиазидом.

1)Немеланомный рак кожи: по данным эпидемиологических исследований наблюдалась кумулятивная дозозависимая связь между применением гидрохлоротиазида и НМРШ (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

2)См. раздел «особенности применения».

3) Наблюдались только при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг.

4)Показатель частоты был сопоставим с таковым в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

5) Частота реакции «мышечные судороги» определена как «часто» при применении гидрохлоротиазида в дозах 12,5 и 25 мг, хотя частота этой реакции при применении гидрохлоротиазида в дозе 6 мг определена как «нечасто».

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны подавать информацию о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Энап®-HL: 4 года.

Энап®-H: 5 лет.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 2 или по 6 или по 9 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Адрес

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.