Энбрел раствор для инъекций 50 мг шприц 1мл шприц-ручка №4

действующее вещество: этанерцепт;

1 мл раствора содержит 50 мг этанерцепта;

1 предварительно наполненный шприц содержит 50 мг этанерцепта; 1 предварительно наполненная ручка содержит 50 мг этанерцепта;

вспомогательные вещества: сахароза, вода для инъекций, натрия фосфат двухосновный дигидрат, натрия фосфат одноосновный дигидрат, L-аргинина гидрохлорид, натрия хлорид.

Раствор для инъекций;

Основные физико-химические свойства: жидкость от бесцветного до желтого или бледно-коричневого цвета, прозрачная или опалесцирующая; может содержать незначительное количество полупрозрачных или белых аморфных частиц.

Иммуносупрессанты, ингибиторы фактора-a некроза опухолей. Этанерцепт. Код АТХ L04A B01.

Фармакодинамика

Этанерцепт - химерный белок рецептора фактора некроза опухолей человеческий и p75Fc, полученный по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток млекопитающих (клеток яичника китайского хомяка) в качестве системы экспрессии;

Фактор некроза опухолей (TNF, ФНО) - цитокин, играющий основную роль в развитии воспалительного процесса при ревматоидном артрите. Повышенный уровень ФНО также обнаруживается в синовиальной оболочке и псориатических бляшках пациентов с псориатическим артритом, а также в сыворотке и синовиальной ткани пациентов с анкилозирующим спондилитом. Инфильтрация псориатической бляшки воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в местах псориатического поражения по сравнению с непораженными участками кожи. Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его поверхностными клеточными рецепторами, а следовательно, он подавляет биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин-воспалительные цитокины, которые связываются с двумя отдельными клеточными поверхностными рецепторами фактора некроза опухолей (РФНП): 55 кДа (р55) и 75 кДа (р75). Оба РФНП существуют в организме в мембраносвязанной и растворимой формах. Растворимые РФНП регулируют биологическую активность ФНО.

ФНО и лимфотоксин существуют преимущественно в виде гомотримеров, а их биологическая активность зависит от перекрестного сшивания рецепторов ФНО, находящихся на поверхности клетки. Димерные растворимые рецепторы, такие как этанерцепт, имеют большую аффинность к ФНО, чем мономерные рецепторы, а потому являются значительно более мощными конкурентными ингибиторами связывания ФНО с его клеточными рецепторами. Кроме того, использование фрагмента Fc иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет период полувыведения препарата из сыворотки крови.

Таким образом, этанерцепт препятствует возникновению клеточного ответа, опосредованного ФНО, за счет биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также способен модулировать биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, которые передают сигнал в нисходящем направлении (например, цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), и стимулируются  или регулируются ФНО.

Фармакокинетика

Абсорбция

Этанерцепт медленно абсорбируется из места подкожной инъекции, достигая максимальной концентрации примерно через 48 часов после введения однократной дозы. Абсолютная биодоступность составляет 76%. При введении препарата 2 раза в неделю ожидается, что равновесные концентрации будут вдвое выше тех, что наблюдаются после введения разовых доз. После однократного подкожного введения 25 мг этанерцепта средняя максимальная концентрация в плазме здоровых добровольцев составляла 1,65 ± 0,66 мкг/мл, площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) - 235 ± 96,6 мкг-ч/мл;

Распределение

Зависимость концентрации этанерцепта от времени описывается биэкспоненциальной кривой. Центральный объем распределения составляет 7,6 л, тогда как объем распределения в равновесном состоянии составляет 10,41 л;

Выведение

Этанерцепт медленно выводится из организма. Период полувыведения является длительным и составляет примерно 70 часов. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет примерно 0,066 л/ч, что несколько ниже этого показателя у здоровых добровольцев (0,11 л/ч). Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом является подобной.

Явных различий фармакокинетики этанерцепта у мужчин и женщин нет;

Линейность

Официально пропорциональность доз не исследовалась, но нет видимого насыщения клиренса для любой дозировки.

Особые популяции

Пациенты с почечной недостаточностью

Хотя выведение радиоактивного вещества после введения радиоактивно меченого этанерцепта пациентам и здоровым добровольцам происходит с мочой, у пациентов с острой почечной недостаточностью рост концентрации этанерцепта в плазме не наблюдалось. Нарушение функции почек не требует коррекции дозы.

Пациенты с печеночной недостаточностью 

Увеличение концентрации этанерцепта не наблюдалось у пациентов с острой печеночной недостаточностью. Нарушение функции печени не требует коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста

Рассчитанные показатели клиренса и объема распределения у пациентов в возрасте от 65 до 87 лет были подобны таковым у пациентов в возрасте до 65 лет;

Дети с ювенильным идиопатическим артритом

Профили концентрации этанерцепта в сыворотке детей с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом аналогичны таковым у взрослых пациентов с ревматоидным артритом. У самых маленьких детей (4 года) при проведении исследований клиренс был сниженным (при стандартизации по массе тела клиренс был увеличен) по сравнению с детьми старшего возраста (12 лет) и взрослыми. Моделирование дозировки позволяет предположить, что у детей старшего возраста (10-17 лет) и взрослых пациентов концентрации этанерцепта в плазме крови примерно одинаковы, а у детей младшего возраста - существенно ниже.

Дети с псориазом

Дети с бляшечным псориазом (в возрасте от 4 до 17 лет) получали этанерцепт из расчета 0,8 мг/кг массы тела (максимальная доза 50 мг в неделю) один раз в неделю в течение периода до 48 недель. Средняя равновесная концентрация этанерцепта в плазме крови была в пределах от 1,6 до 2,1 мкг/мл на 12-й, 24-й и 48-й неделе. Вышеупомянутые средние концентрации у детей с бляшечным псориазом были подобны тем, что наблюдались у детей с ювенильным идиопатическим артритом при применении этанерцепта из расчета 0,4 мг/кг 2 раза в неделю (максимальная доза - 50 мг в неделю). Эти значения были подобны таковым у взрослых пациентов с бляшечным псориазом, получавших этанерцепт в дозе 25 мг два раза в неделю.

Ревматоидный артрит

Энбрел® в комбинации с метотрексатом показан для лечения активного ревматоидного артрита от умеренной до тяжелой степени у взрослых в случаях, когда ответ на базовые противоревматические препараты, включая метотрексат (при отсутствии противопоказаний), является недостаточным.

Энбрел® может назначаться в виде монотерапии в случае непереносимости метотрексата или в случаях, когда длительное лечение метотрексатом является нецелесообразным.

Также Энбрел® показан для лечения тяжелого активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, которые ранее не получали терапию метотрексатом.

Ювенильный идиопатический артрит

Лечение полиартрита (ревматоидный фактор положительный или отрицательный) и распространенного олигоартрита у детей и подростков в возрасте от 2 лет, у которых наблюдается известная непереносимость или недостаточный ответ на терапию метотрексатом;

Лечение псориатического артрита у детей в возрасте от 12 лет в случае известной непереносимости или недостаточного ответа на терапию метотрексатом;

Лечение энтезит ассоциированного артрита у детей в возрасте от 12 лет в случае известной непереносимости или недостаточного ответа на традиционную терапию;

Псориатический артрит

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых в случае недостаточного ответа на терапию базовыми противоревматическими препаратами;

Аксиальный спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Лечение взрослых с тяжелым активным анкилозивным спондилитом в случае недостаточной эффективности традиционной терапии.

Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит.

Лечение взрослых пациентов с тяжелой стадией нерентгенологического аксиального спондилоартрита с объективными симптомами воспаления, на что указывает повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты МРТ, которые имеют недостаточный ответ на лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПЛЗ).

Бляшечный псориаз

Лечение взрослых пациентов с бляшечным псориазом умеренной или тяжелой степени и противопоказанием к применению или непереносимостью другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат, псорален и ультрафиолетовое облучение А (PUVA-терапия), или если это лечение было неэффективным.

Бляшечный псориаз у детей

Лечение хронического тяжелого бляшечного псориаза у детей в возрасте от 6 лет, у которых при применении других методов системной терапии или фототерапии не было достигнуто достаточного контроля над заболеванием или наблюдалась непереносимость такого лечения.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Сепсис или риск возникновения сепсиса. Наличие у пациентов активных инфекционных процессов, включая хронические или локальные инфекции, на момент начала лечения препаратом Энбрел®.

Сопутствующее применение анакинры

У взрослых пациентов на фоне одновременного лечения препаратом Энбрел® и анакинрой наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелых инфекций, по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел® или анакинру (по данным анамнеза);

Кроме этого, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном с участием взрослых пациентов, которые на фоне лечения метотрексатом получали препарат Энбрел® и анакинру, наблюдалось повышение частоты возникновения тяжелых инфекций (7%) и нейтропении по сравнению с пациентами, получавшими только Энбрел® (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»);

Комбинация препарата Энбрел® и анакинры не продемонстрировала повышенной клинической пользы, поэтому она не рекомендуется к применению.

Сопутствующее применение абатацепта

В клинических исследованиях сопутствующее применение абатацепта и препарата Энбрел® приводило к повышению частоты возникновения тяжелых побочных реакций. Такая комбинация не продемонстрировала повышенной клинической пользы и поэтому не рекомендуется к применению.

Сопутствующее применение сульфасалазина

В клиническом исследовании с привлечением взрослых пациентов, которые на фоне лечения стандартными дозами сульфасалазина получали Энбрел®, наблюдалось статистически значимое снижение среднего количества лейкоцитов у пациентов, которые применяли комбинацию препаратов, по сравнению с пациентами, которые получали только Энбрел® или сульфасалазин. Клиническое значение этой комбинации неизвестно. Врачи должны быть осторожными, назначая вышеупомянутую комбинацию.

Отсутствие взаимодействия

В клинических исследованиях не наблюдалось никаких взаимодействий при одновременном применении препарата Энбрел® с глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением сульфасалазина), нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками или метотрексатом. Рекомендации по вакцинации приведены в разделе «Особенности применения»;

Не наблюдалось никаких клинически значимых межбольничных фармакокинетических взаимодействий во время исследований с метотрексатом, дигоксином или варфарином.

Для облегчения отслеживания биологических лекарственных средств следует четко записать (или указать) торговое название и номер серии введенного препарата в карте пациента.

Было показано, что Энбрел®, как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом, замедляет динамику прогрессирования поражения суставов (согласно данным рентгенографии) и улучшает функцию суставов;

Энбрел® продемонстрировал способность улучшать физическое состояние пациентов с псориатическим артритом и замедлять динамику прогрессирования поражения периферических суставов (согласно данным рентгенографии) у пациентов с полиартикулярными симметричными подтипами заболевания.

Инфекции

Необходимо оценить наличие инфекции у пациентов перед назначением препарата Энбрел®, во время лечения и после окончания курса терапии, учитывая, что средний период полувыведения этанерцепта составляет примерно 70 часов (7-300 часов).

При применении препарата Энбрел® сообщалось о развитии тяжелых инфекций, сепсиса, туберкулеза и оппортунистических инфекций, включая инвазивные грибковые инфекции, листериоз, легионеллез (см. раздел «Побочные реакции»), которые были вызваны бактериями, микобактериями, грибами, вирусами и паразитами (включая простейшие). В некоторых случаях специфический вид грибковой или другой оппортунистической инфекции не был определен, что приводило к задержке назначения необходимого лечения, а иногда - к смерти. При обследовании пациентов относительно наличия инфекций следует принимать во внимание риск определенных оппортунистических инфекций (например, влияние эндемических микозов).

Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Энбрел® возникают новые инфекционные заболевания, должны находиться под тщательным наблюдением. В случае развития тяжелой инфекции применение препарата Энбрел® следует отменить. Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел® пациентами с хроническими инфекционными заболеваниями не оценивали. Следует с осторожностью назначать Энбрел пациентам с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе или пациентам, основные заболевания которых (например осложненный или плохо контролируемый диабет) могут способствовать развитию инфекции.

Туберкулез

Сообщалось о случаях возникновения активного туберкулеза, в том числе милиарного туберкулеза и туберкулеза внелегочной локализации, у пациентов, получавших Энбрел®.

Перед началом лечения препаратом Энбрел® всех пациентов нужно обследовать относительно наличия как активного, так и неактивного (латентного) туберкулеза. Это обследование должно включать детальное изучение медицинского анамнеза, в том числе индивидуального анамнеза заболевания туберкулезом или возможных контактов с больными туберкулезом в прошлом, и данных о проведенной ранее или текущей иммуносупрессивной терапии. Всем пациентам следует провести необходимые скрининговые тесты, то есть туберкулиновую кожную пробу и рентгенографию легких (можно руководствоваться местными рекомендациями). Рекомендуется отражать проведение этих тестов в карте пациента. Врачам следует помнить о риске получения ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или лиц с ослабленным иммунитетом.

В случае диагностирования активного туберкулеза не следует назначать лечение препаратом Энбрел®. В случае диагностирования неактивного («латентного») туберкулеза перед началом применения препарата Энбрел® необходимо провести противотуберкулезную терапию согласно местным рекомендациям. В такой ситуации следует тщательно проанализировать соотношение польза/риск лечения препаратом.

Всех пациентов нужно проинформировать о необходимости обратиться к врачу в случае появления во время или после лечения препаратом Энбрел® признаков или симптомов, характерных для туберкулеза (таких как постоянный кашель, истощение/потеря массы тела, субфебрильная температура тела);

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, которые были ранее инфицированы вирусом гепатита В и получали сопутствующее лечение антагонистами ФНО, в том числе препаратом Энбрел®. Также сообщалось о реактивации гепатита В у пациентов, которые имели положительный результат теста на наличие анти-НВс антител, но отрицательный на наличие HBsAg. Перед началом лечения препаратом Энбрел® пациентов следует обследовать относительно наличия инфицирования вирусом гепатита В. Пациентам с положительным результатом теста на инфицирование вирусом гепатита В рекомендуется проконсультироваться с врачом, который имеет опыт в лечении гепатита В. Энбрел® следует с осторожностью применять пациентам, которые были ранее инфицированы вирусом гепатита В. Необходим тщательный мониторинг состояния таких пациентов относительно признаков и симптомов острой инфекции, вызванной вирусом гепатита В, в течение всего лечения и в течение нескольких недель после его окончания. Достаточных данных по лечению пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, комбинацией противовирусных средств и антагонистов ФНО нет. В случае развития инфекции, вызванной вирусом гепатита В, применение препарата Энбрел® следует прекратить и начать эффективное противовирусное лечение вместе с надлежащей поддерживающей терапией.

Обострение гепатита С

Зарегистрированы случаи обострения гепатита С у пациентов, применяющих Энбрел®. Поэтому его следует с осторожностью назначать пациентам с гепатитом С в анамнезе.

Сопутствующее применение анакинры

Сопутствующее применение препарата Энбрел® и анакинры сопровождалось повышенным риском возникновения тяжелых инфекций и нейтропении по сравнению с монотерапией препаратом Энбрел®. Такая комбинация не продемонстрировала увеличения клинических преимуществ, поэтому применение такой комбинации не рекомендуется (см. разделы «Побочные реакции» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующее применение абатацепта

В клинических исследованиях сопутствующее применение препарата Энбрел® и абатацепта привело к увеличению частоты возникновения серьезных побочных реакций. Эта комбинация не показала увеличения клинических преимуществ, поэтому такое применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аллергические реакции

Колпачок иглы предварительно наполненного шприца/ручки содержит латекс (сухую натуральную резину), который может вызвать реакции повышенной чувствительности у лиц с известной или возможной чувствительностью к латексу;

Введение препарата Энбрел® часто сопровождалось возникновением аллергических реакций.

Аллергические реакции включали ангионевротический отек и крапивницу; были случаи возникновения тяжелых реакций. При возникновении любых тяжелых аллергических или анафилактических реакций терапию препаратом Энбрел® следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Иммуносупрессия

Не исключено, что антагонисты ФНО, включая Энбрел®, влияют на защитные механизмы организма человека против инфекций и злокачественных новообразований, поскольку ФНО участвует в процессах воспаления и модулирует клеточный иммунный ответ. В исследовании с участием 49 взрослых пациентов с ревматоидным артритом, которые применяли Энбрел®, не было выявлено случаев угнетения реакций гиперчувствительности замедленного типа, снижения уровня иммуноглобулина или изменения численности популяции клеток-эффекторов.

У двух пациентов с ювенильным идиопатическим артритом возникла ветряная оспа и признаки и симптомы асептического менингита, которые прошли без осложнений. Пациентам, которые были в контакте с больными ветряной оспой, следует временно прекратить терапию препаратом Энбрел® и назначить профилактическое лечение иммуноглобулином против вируса Varicella Zoster.

Эффективность и безопасность применения препарата Энбрел® пациентами с подавленным иммунитетом или хроническими инфекциями не оценивали.

Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания

Солидные и онкогематологические злокачественные новообразования (за исключением рака кожи).

В постмаркетинговый период (см. раздел «Побочные реакции») сообщалось о возникновении различных злокачественных новообразований (включая карциному молочных желез и легких, а также лимфому).

Во время контролируемых клинических исследований антагонистов ФНО у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, наблюдалось больше случаев развития лимфомы по сравнению с контрольной группой пациентов. Однако эти случаи были единичными, а период наблюдения за пациентами, получавшими плацебо, был короче, чем за пациентами, получавшими лечение ингибиторами ФНО. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях развития лейкемии у пациентов, получавших терапию антагонистами ФНО. У пациентов, страдающих ревматоидным артритом с долговременным высокоактивным воспалительным заболеванием, существует повышенный исходный риск возникновения лимфомы или лейкемии, что затрудняет оценку риска;

Учитывая актуальную на сегодня информацию нельзя исключать возможный риск развития лимфом, лейкемии или других онкогематологических или солидных злокачественных новообразований у пациентов, получающих антагонисты ФНО. Необходимо проявлять осторожность, анализируя необходимость терапии антагонистами ФНО для пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе или продолжение терапии для пациентов, у которых возникли злокачественные новообразования.

В постмаркетинговый период были получены сообщения о возникновении злокачественных новообразований, иногда с летальным исходом, у детей, подростков и взрослых пациентов молодого возраста (до 22 лет), которые получали лечение антагонистами ФНО (лечение начато в возрасте до 18 лет), включая Энбрел®. Примерно в половине случаев сообщалось о развитии лимфомы. Другие полученные сообщения касались возникновения ряда различных злокачественных новообразований и включали единичные случаи типичных злокачественных новообразований, связанных с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у детей и подростков, получающих лечение антагонистами ФНО, нельзя исключить;

Рак кожи

У пациентов, получавших лечение антагонистами ФНО, включая Энбрел®, зарегистрированы случаи развития меланомы и немеланомного рака кожи. В постмаркетинговый период сообщалось о развитии карциномы клеток Меркеля у пациентов, которых лечили препаратом Энбрел® (очень редко). Рекомендуется периодически проводить обследование кожи всем пациентам, особенно с факторами риска возникновения рака кожи.

Объединенные результаты контролируемых клинических испытаний показали, что случаев развития немеланомного рака кожи наблюдалось больше у пациентов, получавших Энбрел®, особенно у больных псориазом, по сравнению с контрольной группой;

Вакцинации

Не следует применять живые вакцины одновременно  с препаратом Энбрел®. Нет данных о вторичной передаче инфекции через живую вакцину пациентам, получающим препарат Энбрел®. В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании с привлечением взрослых пациентов с псориатическим артритом 184 пациента также получили на 4-й неделе исследования пневмококковую поливалентную полисахаридную вакцину. Большинство пациентов, получавших Энбрел®, смогла сформировать эффективный гуморальный иммунный ответ на введение пневмококковой полисахаридной вакцины, но титры в целом были несколько ниже, и только у нескольких пациентов титры антител были вдвое выше тех, что наблюдались у пациентов, которые не получали Энбрел®. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Образование аутоиммунных антител

Лечение препаратом Энбрел® может привести к образованию аутоиммунных антител (см. раздел «Побочные реакции»).

Гематологические реакции

У пациентов, получавших Энбрел®, были зафиксированы случаи панцитопении (редко) и апластической анемии (очень редко), в том числе летальные. Следует с осторожностью назначать препарат Энбрел® пациентам, имеющим в анамнезе гематологические нарушения (дискразию крови). Всех пациентов и лиц, ухаживающих за больными, следует проинформировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью, если во время лечения препаратом Энбрел® у пациента возникают признаки и симптомы, характерные для патологических изменений крови или инфекций (например стойкое повышение температуры, боль в горле, образование синяков, кровотечение, бледность). Необходимо немедленно провести обследование таких пациентов, включая полный анализ крови; в случае подтверждения гематологического нарушения лечение препаратом следует прекратить.

Неврологические расстройства

В единичных случаях сообщалось о возникновении демиелинизирующих заболеваний ЦНС у пациентов, получавших Энбрел® (см. раздел «Побочные реакции»). Также изредка сообщалось о периферических демиелинизирующих полинейропатиях (включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию и мультифокальную моторную нейропатию). Хотя клинические исследования по применению препарата Энбрел® с участием пациентов, больных рассеянным склерозом, не проводились, клинические испытания других ингибиторов ФНО показали повышение активности заболевания (рассеянного склероза). Перед назначением препарата Энбрел® пациентам с ранее диагностированным или с недавно диагностированным демиелинизирующим заболеванием, а также пациентам, которые входят в группу повышенного риска развития такого заболевания, рекомендуется тщательно оценить соотношение польза/риск, включая неврологический статус.

Комбинированная терапия

В контролируемом клиническом исследовании применения комбинации препарата Энбрел® и метотрексата продолжительностью два года, проведенном с привлечением пациентов с ревматоидным артритом, не было получено неожиданных результатов по безопасности. Профиль безопасности препарата Энбрел® (при применении в комбинации с метотрексатом) был подобным профилям, которые наблюдались при исследованиях этих препаратов отдельно. Долгосрочные исследования безопасности применения этой комбинации все еще продолжаются. Безопасность длительного применения препарата Энбрел® в комбинации с другими базовыми антиревматическими средствами не установлена;

Применение этанерцепта в комбинации с другими системными методами лечения псориаза или фототерапией не исследовалось.

Почечная и печеночная недостаточность

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что необходимости корректировать дозу для пациентов с нарушением функции почек или печени нет; опыт клинического применения препарата таким пациентам ограничен.

Застойная сердечная недостаточность

Следует осторожно назначать препарат Энбрел® пациентам с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). В постмаркетинговый период поступали сообщения об ухудшении течения ЗСН у пациентов, получавших Энбрел®, при этом провоцирующие факторы не всегда были выявлены. Кроме того, сообщалось о единичных случаях (0,1%) впервые выявленной ЗСН, включая ЗСН у пациентов без известного фонового сердечно-сосудистого заболевания. Некоторые из этих пациентов были в возрасте до 50 лет. Два крупных клинических исследования, оценивавших применение препарата Энбрел® для лечения ЗСН, были досрочно прекращены из-за недостаточной эффективности. Данные, полученные в одном из этих испытаний, хотя и не являются убедительными, позволяют предположить возможность ухудшения течения ЗСН у пациентов, которым назначали лечение препаратом Энбрел®.

Алкогольный гепатит

Во II фазе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с привлечением 48 госпитализированных пациентов, получавших Энбрел® или плацебо для лечения умеренного и тяжелого алкогольного гепатита, Энбрел® оказался неэффективным, и через 6 месяцев смертность среди пациентов, получавших Энбрел®, была значительно выше. Таким образом, Энбрел® не следует применять пациентам как средство для лечения алкогольного гепатита. Следует с осторожностью применять Энбрел® пациентам с умеренным и тяжелым алкогольным гепатитом.

Гранулематоз Вегенера

Плацебо-контролируемое исследование, в котором 89 взрослых пациентов получали Энбрел® дополнительно к стандартной терапии (в том числе циклофосфамидом или метотрексатом и глюкокортикоидами) в течение в среднем 25 месяцев, не продемонстрировало эффективности препарата Энбрел® при лечении гранулематоза Вегенера. Частота развития злокачественных опухолей различного типа некожной локализации была значительно выше у пациентов, получавших Энбрел®, по сравнению с пациентами контрольной группы. Поэтому Энбрел® не рекомендуется применять для лечения гранулематоза Вегенера.

Гипогликемия у пациентов, получающих лечение противодиабетическими препаратами.

Сообщалось о случаях развития гипогликемии после начала применения препарата Энбрел пациентам, которые получали препараты для лечения диабета, что вызвало необходимость уменьшения дозы противодиабетических препаратов некоторым из этих пациентов.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста.

В третьей фазе исследований с привлечением больных ревматоидным артритом, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит в целом не наблюдалось разницы в развитии побочных реакций, тяжелых побочных реакций и тяжелых инфекций у пациентов в возрасте от 65 лет, получавших препарат Энбрел®, и были подобными тем, которые наблюдались у пациентов младшего возраста. Однако необходимо быть осторожным при лечении пациентов пожилого возраста; особое внимание следует уделять контролю за возникновением инфекций.

Дети

Вакцинации

Рекомендуется, чтобы, по возможности, до начала лечения препаратом Энбрел® пациенты детского возраста получили все прививки в соответствии с действующим национальным календарем прививок (см. выше подраздел «Вакцинации»).

Воспалительные заболевания пищеварительного тракта у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом.

Сообщалось о возникновении воспалительных заболеваний пищеварительного тракта и увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом на фоне применения препарата Энбрел® (см. раздел «Побочные реакции»).

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции во избежание беременности во время применения препарата Энбрел® и в течение 3 недель после окончания терапии;

Беременность

Исследования токсического воздействия на развитие плода, проводившиеся на животных, не выявили признаков вредного воздействия этанерцепта на плод или новорожденных животных. Влияние этанерцепта на течение беременности изучали в двух обсервационных когортных исследованиях. В одном обсервационном исследовании, в котором сравнивались беременные пациентки, получавшие этанерцепт в течение первого триместра (n = 370), с беременными пациентками, которые не получали этанерцепт или другие антагонисты ФНО (n = 164), была зарегистрирована повышенная частота серьезных врожденных пороков развития (скорректированное соотношение шансов - 2,4, 95% ДИ: 1,0-5,5). Типы серьезных врожденных пороков развития соответствовали наиболее распространенным в общей популяции, и особого характера аномалий выявлено не было. Никаких изменений частоты спонтанных выкидышей, случаев мертворождения или незначительных пороков развития не наблюдалось. В другом обсервационном международном реестровом исследовании по сравнению рисков нежелательных исходов беременности среди групп женщин, получавших этанерцепт в течение первых 90 дней беременности (n = 425), и теми, которые получали небиологические препараты (n = 3497), не было зафиксировано повышенного риска тяжелых врожденных патологий (общее отношение шансов (ОШ) = 1,22; 95% ДИ: 0,79-1,90; после корректировки выборки в соответствии со страной, заболеванием женщин, количеством родов в анамнезе, возрастом женщин и курением в ранний период беременности ОШ = 0,96; 95% ДИ: 0,58-1,60). В этом исследовании среди женщин, получавших этанерцепт во время беременности, также не выявлено повышенного риска незначительных врожденных дефектов, преждевременных родов, мертворождения или инфекций на первом году жизни младенцев. Энбрел® следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Этанерцепт проникает сквозь плаценту и обнаруживается в сыворотке младенцев, матери которых получали лечение препаратом Энбрел® во время беременности. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна, однако младенцы могут иметь повышенный риск развития инфекции. Как правило, младенцам не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами в течение 16 недель после получения матерью последней дозы препарата Энбрел®.

Кормление грудью

Сообщалось о выделении этанерцепта с грудным молоком человека после подкожного применения. После подкожного введения животным в период лактации этанерцепт выделялся в молоко и обнаруживался в плазме крови крыс. Поскольку иммуноглобулины, как и многие другие лекарственные средства, могут выделяться с грудным молоком человека, следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении применения препарата Энбрел®. Принимая решение, следует принимать во внимание пользу от грудного кормления для ребенка и пользу от терапии для матери;

Фертильность

Доклинические данные относительно пери - и постнатальной токсичности этанерцепта и влияния этанерцепта на фертильность и общую репродуктивную способность отсутствуют.

Лечение препаратом Энбрел® должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилита, нерентгенологического аксиального спондилоартрита, бляшечного псориаза и бляшечного псориаза у детей;

Дозировка

Ревматоидный артрит

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата два раза в неделю. Альтернативно можно применять дозу 50 мг 1 раз в неделю, которая имеет доказанную безопасность и эффективность.

Псориатический артрит, анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Для всех вышеупомянутых показаний имеющиеся данные позволяют предположить, что клинический ответ на применение препарата обычно появляется в течение 12 недель от начала лечения. Если у пациента отсутствует ответ на лечение в течение этого периода времени, необходимо внимательно пересмотреть целесообразность продолжения такой терапии;

Бляшечный псориаз

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю. Альтернативно Энбрел® можно применять по 50 мг 2 раза в неделю в течение не более 12 недель. В дальнейшем в случае необходимости лечения можно применять дозу 25 мг 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Терапию препаратом Энбрел® следует продолжать до достижения ремиссии, в течение периода не более 24 недель. Для некоторых взрослых пациентов может быть целесообразным лечение, длящееся более 24 недель (см. раздел «Фармакодинамика»). Терапию следует отменить при отсутствии эффекта через 12 недель от начала применения. В случае необходимости повторного назначения препарата следует придерживаться рекомендаций относительно продолжительности лечения, указанных выше. Доза должна составлять 25 мг препарата 2 раза в неделю или 50 мг 1 раз в неделю.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Потребности в коррекции дозы нет.

Пациенты пожилого возраста

Потребности в коррекции дозы нет. Доза и способ применения такие же, как и для пациентов в возрасте 18-64 года.

Дозу препарата Энбрел® для детей рассчитывают с учетом массы тела ребенка. Пациентам, масса тела которых менее 62,5 кг, необходимо применять точную дозу (рассчитанную в мг/кг) препарата Энбрел® в форме лиофилизата с растворителем (информация о дозировке при определенных заболеваниях приведена ниже). Детям с массой тела от 62,5 кг можно применять фиксированную дозу препарата Энбрел® в форме раствора для инъекций в предварительно наполненных шприцах или ручках;

Ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза составляет 0,4 мг/кг массы тела (максимальная разовая доза - 25 мг) 2 раза в неделю в виде подкожной инъекции с интервалом между дозами 3-4 дня или 0,8 мг/кг (максимальная доза - 50 мг) 1 раз в неделю. При отсутствии эффекта от лечения через 4 месяца от начала применения препарата следует рассмотреть целесообразность его отмены.

Официальные клинические исследования применения препарата Энбрел детям в возрасте от 2 до 3 лет не проводились. Однако ограниченные данные по безопасности, полученные из реестра пациентов, позволяют предположить, что профиль безопасности у детей в возрасте от 2 до 3 лет подобен профилю безопасности у взрослых пациентов и детей в возрасте от 4 лет при применении 1 раз в неделю подкожно в дозе 0,8 мг/кг.

Как правило, Энбрел® не подлежит применению детям в возрасте до 2 лет при ювенильном идиопатическом артрите.

Бляшечный псориаз у детей (дети в возрасте от 6 лет)

Рекомендуемая доза составляет 0,8 мг/кг (максимальная разовая доза - 50 мг) 1 раз в неделю в течение периода не более 24 недель. При отсутствии эффекта через 12 недель лечение следует прекратить.

В случае необходимости повторного назначения препарата следует придерживаться рекомендаций относительно продолжительности лечения, указанных выше. Рекомендуемая доза составляет 0,8 мг/кг (максимальная разовая доза - 50 мг) 1 раз в неделю.

Как правило, препарат Энбрел® не подлежит применению детям в возрасте до 6 лет при бляшечном псориазе.

Способ применения

Препарат вводят подкожно

Общие рекомендации по пользованию предварительно наполненным шприцем или ручкой.

Перед введением препарат необходимо нагреть до комнатной температуры (оставить при комнатной температуре примерно на 15-30 минут). Нельзя нагревать препарат любым другим способом. Колпачок не следует снимать, пока предварительно наполненный шприц (или ручка) не нагреется до комнатной температуры;

Раствор должен быть прозрачным или несколько опалесцирующим, от бесцветного до желтого или бледно-коричневого цвета и может содержать незначительное количество полупрозрачных или белых аморфных частиц. Нельзя использовать препарат, если раствор изменил цвет, помутнел или содержит частицы, которые отличаются от описанных выше;

Рекомендуемое место инъекции - середина передней поверхности бедра. Альтернативно препарат можно вводить в область живота, но не ближе 5 см от пупка, или в наружную поверхность плеча. Инъекцию выполняют на расстоянии не менее 3 см от предыдущего места инъекции. Не нужно проводить инъекцию в чувствительную, поврежденную или утолщенную кожу. Необходимо избегать участки со шрамами и растяжками (может быть полезно записывать предыдущие места инъекции);

При наличии псориаза следует стараться не вводить препарат в выпуклую, огрубевшую, красную или покрытую чешуйками кожу.

Предварительно наполненный шприц предназначен только для одноразового использования. Шприц и игла никогда не должны быть использованы повторно. Никогда нельзя надевать иглу во второй раз.

Инструкции по использованию предварительно наполненной ручки для введения препарата Энбрел®

Не нужно пытаться ввести препарат, если не до конца понятно правила пользования предварительно наполненной ручкой (шприц-ручкой).

Шаг 1: подготовка к инъекции препарата Энбрел®.

1.      Найти чистую плоскую и хорошо освещаемую поверхность.

2.      Положить на поверхность предметы, необходимые для выполнения инъекции:

а)   одна предварительно наполненная ручка и один тампон со спиртом (нужно взять их из коробки со шприц-ручками, хранящейся в холодильнике). Нельзя встряхивать ручку.

б) один ватный шарик или марля;

3.     Проверить срок годности на шприц-ручке (месяц/год). Не использовать шприц-ручку в случае истечения срока годности;

4.     проверить раствор, который содержится в шприц-ручке, через прозрачное контрольное окошко.

5.     Перед введением препарат необходимо нагреть до комнатной температуры (оставить при комнатной температуре примерно на 15-30 минут, не снимая белый колпачок иглы). Нельзя нагревать препарат любым другим способом. Всегда нужно держать шприц-ручку вне поля зрения детей;

Шаг 2: выбор места инъекции;

Указано выше (см. «Общие рекомендации по пользованию предварительно наполненным шприцем или ручкой»);

Шаг 3: введение раствора препарата Энбрел®.

Протереть место инъекции спиртовой салфеткой круговым движением и дать ему высохнуть. Не касаться этого места снова до проведения инъекции; 
Для введения препарата с помощью предварительно наполненной ручки сначала необходимо снять белый колпачок с иглы, потянув за него. Во избежание повреждения иглы нельзя сгибать и повторно одевать этот колпачок. После снятия колпачка с иглы на конце ручки будет видно фиолетовую защитную насадку. Игла останется защищенной, пока ручка не будет активирована.

Нельзя использовать ручку, если она упала после снятия колпачка;

Для удобства слегка сжать кожу вокруг места инъекции между большим и указательным пальцем свободной руки.

Необходимо держать ручку под прямым углом (90°) к месту инъекции. Плотно прижать открытый конец ручки к коже, чтобы защитная насадка иглы полностью вошла в середину ручки. На поверхности кожи будет заметно небольшое углубление. Ручка может быть активирована только тогда, когда защитная насадка иглы полностью войдет в середину ручки;

Для начала инъекции необходимо сильно нажать большим пальцем на центр зеленой кнопки сверху ручки. При нажатии на центр кнопки будет слышен щелчок. Необходимо продолжать удерживать ручку плотно прижатой к коже до второго щелчка или в течение 10 секунд после первого (в зависимости от того, что случится первым); 
Примечание. Если не удалось начать инъекцию, как описано выше, необходимо прижать сильнее шприц-ручку к коже, а затем снова нажать на зеленую кнопку.

После второго щелчка или через 10 секунд инъекция будет закончена. Можно вытащить шприц-ручку из кожи. Как только ручка перестанет давить на кожу, фиолетовая защитная насадка автоматически закроет иглу.

После завершения инъекции контрольное окошко ручки должно быть полностью фиолетовым, что подтверждает правильное введение дозы. Если контрольное окошко не полностью фиолетовое, препарат мог быть введен не весь. Не нужно пытаться снова использовать эту ручку или применять другую ручку без согласования с врачом.

Если в месте инъекции появится капля крови, нужно прижать к этому участку ватный шарик или марлю на 10 секунд. Не нужно тереть кожу в месте инъекции;

Шаг 4: утилизация использованной шприц-ручки.

Предварительно наполненная ручка предназначена только для одноразового использования. Никогда не следует использовать ручку повторно. Необходимо утилизировать использованную шприц-ручку. Не следует пытаться установить колпачок на иглу шприц-ручки.

В случае возникновения каких-либо вопросов необходимо обратиться к медицинскому работнику, который имеет опыт применения препарата Энбрел®.

Дети

Препарат применяют для лечения ювенильного идиопатического артрита у детей в возрасте от 2 лет, для лечения бляшечного псориаза - у детей в возрасте от 6 лет.

Применение препарата Энбрел® детям в возрасте до 2 лет не исследовалось.

Во время проведения клинических испытаний с привлечением пациентов с ревматоидным артритом не было зарегистрировано никаких токсических явлений, которые бы требовали ограничения дозы. Самой высокой дозой среди тех, что оценивались, была доза нагрузки 32 мг/м2 (внутривенно), с последующим введением 16 мг/м2 (подкожно) 2 раза в неделю. Один пациент с ревматоидным артритом ошибочно самостоятельно вводил по 62 мг препарата Энбрел® подкожно два раза в неделю в течение 3 недель, при этом никаких побочных эффектов у него не возникло. Специфический антидот для препарата Энбрел® неизвестен.

Чаще всего сообщалось о развитии побочных реакций в виде реакций в месте введения (таких как кровотечение в месте прокалывания, покраснение, зуд, отек, боль), инфекций (таких как инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, инфекции кожи, инфекции мочевого пузыря), аллергических реакций, зуда, лихорадки и образования антител.

Также сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций. Антагонисты фактора некроза опухолей (ФНО), такие как Энбрел®, влияют на иммунную систему, и их применение может влиять на иммунную защиту против инфекций и рака. Тяжелые инфекции на фоне применения препарата Энбрел® возникали менее чем у 1 пациента из 100. Отчеты включали сообщения о возникновении сепсиса, летальных инфекций и инфекций, угрожающих жизни. При применении препарата Энбрел® сообщалось о возникновении различных злокачественных опухолей, включая злокачественные опухоли грудной железы, легких, кожи, лимфатических узлов (лимфома).

Сообщалось о развитии тяжелых гематологических, неврологических и аутоиммунных реакций, включая панцитопению (редко) и апластическую анемию (очень редко). При применении препарата Энбрел® сообщалось о случаях центральной и периферической демиелинизации (редко и очень редко соответственно). Существуют сообщения о развитии волчанки, патологических состояний, связанных с волчанкой, васкулита;

Приведенный ниже перечень побочных реакций основывается на результатах клинических испытаний, а также на данных послерегистрационного надзора.

В каждом классе органов и систем побочные реакции приведены в соответствии с частотой их возникновения (количества пациентов, у которых ожидается развитие этой реакции), согласно следующим категориям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя рассчитать по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Очень часто: инфекции (включая инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, цистит, кожные инфекции)*;

нечасто: тяжелые инфекции (включая пневмонию, целлюлит, бактериальный артрит, сепсис, паразитарные инфекции)*;

редко: туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные, атипичные микобактериальные, вирусные инфекции и инфекции, вызванные Legionella)*;

частота неизвестна: реактивация гепатита В, Listeria.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения;

редко: панцитопения*;

очень редко: апластическая анемия*;

частота неизвестна: гемофагоцитарный синдром (в частности синдром активации макрофагов)*. Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы);

Нечасто: немеланомный рак кожи* (см. раздел «Особенности применения»);

редко: злокачественная меланома (см. раздел «Особенности применения»), лимфома, лейкоз;

частота неизвестна: карцинома клеток Меркеля (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: аллергические реакции (см. «Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей»), образование аутоантител*;

нечасто: васкулиты (включая васкулиты, положительные к антинейтрофильным цитоплазматическим антителам);

редко: тяжелые аллергические/анафилактические реакции (включая ангионевротический отек, бронхоспазм), саркоидоз;

частота неизвестна: ухудшение симптомов дерматомиозита.

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: явления демиелинизации ЦНС, подобные тем, что наблюдаются при рассеянном склерозе или состояниях локализованной демиелинизации, таких как неврит зрительного нерва и поперечный миелит (см. раздел «Особенности применения»), случаи периферической демиелинизации, включая синдром Гийена-Барре, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию, демиелинизирующую полинейропатию и мультифокальную моторную нейропатию (см. раздел «Особенности применения»), судороги.

Нарушения со стороны органов зрения

Нечасто: увеит, склерит.

Сердечные нарушения

Нечасто: ухудшение застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»);

редко: впервые выявленная застойная сердечная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Редко: интерстициальное заболевание легких (включая пневмонит и фиброз легких)*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: воспалительные заболевания кишечника.

Гепатобилиарные нарушения

Нечасто: повышение уровней печеночных ферментов*;

редко: аутоиммунный гепатит*.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: зуд, сыпь, сыпь;

нечасто: ангионевротический отек, псориаз (включая возникновение или ухудшение заболевания и пустулезный псориаз, преимущественно на ладонях и подошвах), крапивница, псориазоформная сыпь;

редко: синдром Стивенса-Джонсона, кожные формы васкулита (включая гиперсенситивный васкулит), мультиформная эритема, лихеноидные реакции; 

очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко: кожная красная волчанка, подострая кожная красная волчанка, волчаночноподобный синдром.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения (включая кровотечение, образование подкожной гематомы, эритему, зуд, боль, отек*);

часто: пирексия.

*См. описание отдельных побочных реакций ниже.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные образования и лимфопролиферативные нарушения.

129 случаев образования новых злокачественных опухолей различного типа было выявлено у 4114 пациентов с ревматоидным артритом, получавших препарат Енбрел® во время клинических испытаний в течение примерно до 6 лет, в том числе у 231 пациента, которые получали Енбрел® в комбинации с метотрексатом в течение 2-летнего клинического исследования с активным контролем. Частота возникновения таких явлений и их распространенность в вышеупомянутых клинических исследованиях были подобными тем, что ожидаются для популяции, которая принимала участие в исследованиях. В клинических испытаниях продолжительностью примерно 2 года с участием 240 пациентов с псориатическим артритом, получавших препарат Энбрел®, в целом было зафиксировано 2 случая возникновения злокачественных новообразований. В клинических исследованиях применения препарата Энбрел® продолжительностью более 2 лет с участием 351 пациента с анкилозирующим спондилитом было зарегистрировано 6 случаев возникновения злокачественных новообразований. Сообщалось о 30 случаях развития злокачественных новообразований и 43 случаях немеланомного рака кожи во время двойных слепых и открытых исследований продолжительностью до 2,5 года с привлечением 2711 пациентов с бляшечным псориазом, получавших лечение препаратом Энбрел®.

Сообщалось о 18 случаях возникновения лимфомы во время клинических исследований применения препарата Энбрел® с привлечением 7416 пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и псориазом.

Также были получены сообщения о возникновении различных злокачественных новообразований (в том числе карциномы молочной железы, легких и лимфомы) в постмаркетинговый период (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте введения

По сравнению с плацебо у пациентов с ревматическими заболеваниями, которые применяли препарат Энбрел®, частота возникновения реакций в месте инъекции была значительно выше (36 % против 9 %). Реакции в месте инъекции обычно возникали в течение первого месяца. Средняя продолжительность составляла примерно 3-5 дней. В большинстве случаев лечение реакций в месте инъекции не проводилось; большинство из тех пациентов, кому оказывали лечение, получала препараты для местного применения, такие как кортикостероиды или пероральные антигистаминные препараты. Кроме того, у некоторых пациентов возникали рецидивы реакции в месте инъекции, которые характеризовались появлением кожной реакции в месте осуществления последней инъекции с одновременным возникновением реакций на тех участках, где проводились предыдущие инъекции. Эти реакции, как правило, имели временный характер и не возникали повторно во время дальнейшего лечения.

Во время контролируемых исследований с привлечением пациентов с бляшечным псориазом в течение первых 12 недель лечения реакции в месте инъекции возникли примерно у 13,6% пациентов, получавших Энбрел®, по сравнению с 3,4% пациентов, получавших плацебо.

Тяжелые инфекции

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось увеличения частоты возникновения тяжелых инфекций (летальных, угрожающих жизни или тех, которые требовали госпитализации или внутривенного введения антибиотиков). Тяжелые инфекции возникли у 6,3% пациентов с ревматоидным артритом, получавших Энбрел® в течение периода до 48 месяцев. К ним относились абсцесс (различной локализации), бактериемия, бронхит, бурсит, целлюлит, холецистит, диарея, дивертикулит, эндокардит (подозреваемый), гастроэнтерит, гепатит В, опоясывающий лишай, трофические язвы нижних конечностей, инфекции ротовой полости, остеомиелит, отит, перитонит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, септический артрит, синусит, инфекции кожи, язвенное поражение кожи, инфекции мочевыводящих путей, васкулит и раневая инфекция. Частота возникновения серьезных инфекций во время 2-летнего исследования с активным контролем во всех группах была аналогичной (пациенты получали препарат Энбрел® или метотрексат как монотерапию или Энбрел® в комбинации с метотрексатом). Однако нельзя исключать, что применение комбинации препарата Энбрел® с метотрексатом может быть связано с увеличением частоты возникновения инфекций;

Во время плацебо-контролируемых испытаний продолжительностью до 24 недель не было выявлено разницы в частоте возникновения инфекционных заболеваний у пациентов с бляшечным псориазом, которые применяли препарат Энбрел® или плацебо. Тяжелые инфекции, наблюдавшиеся у пациентов, которых лечили препаратом Енбрел®, включали целлюлит, гастроэнтерит, пневмонию, холецистит, остеомиелит, гастрит, аппендицит, асцит, обусловленный стрептококками, миозит, септический шок, дивертикулит и абсцесс. Один пациент сообщил о возникновении тяжелой инфекции (пневмонии) во время проведения двойных слепых и открытых исследований применения этого лекарственного средства при псориатическом артрите.

Во время применения препарата Энбрел® были зарегистрированы тяжелые и летальные инфекции бактериальной, микобактериальной (включая микобактерии туберкулеза), вирусной и грибковой этиологии. Некоторые из них возникали в течение нескольких недель от начала применения препарата Энбрел® у пациентов, которые, кроме ревматоидного артрита, имели основные заболевания (например сахарный диабет, застойную сердечную недостаточность, активные или хронические инфекции в анамнезе) (см. раздел «Особенности применения»). Применение препарата Энбрел® может увеличить смертность у пациентов с диагностированным сепсисом.

Сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций, в том числе инвазивных грибковых, протозойных, бактериальных (включая инфекции, вызванные такими возбудителями, как Listeria и Legionella) и атипичных микобактериальных инфекций, связанных с применением препарата Энбрел®. Согласно совокупным данным, полученным в клинических испытаниях, для 15402 участников исследований, получавших Энбрел®, общая частота возникновения оппортунистических инфекций составляла 0,09%. Этот показатель, скорректированный с учетом экспозиции, составлял 0,06 случая на 100 пациенто-лет. По данным постмаркетингового наблюдения примерно половину сообщений со всего мира о развитии оппортунистических инфекций составляли сообщения об инвазивных грибковых инфекциях, наиболее распространенными из которых были инфекции, вызванные Pneumocystis и Aspergillus. Причиной более половины всех случаев смерти пациентов, у которых развились оппортунистические инфекции, были инвазивные грибковые инфекции. Большинство случаев с летальным исходом произошли у пациентов с пневмоцистной пневмонией, неустановленной системной грибковой инфекцией и аспергиллезом (см. раздел «Особенности применения»).

Аутоантитела

Образцы сыворотки крови взрослых пациентов исследовали на наличие аутоантител в нескольких контрольных временных точках. Среди пациентов с ревматоидным артритом, у которых оценивали наличие антинуклеарных антител, процент пациентов, которые впервые стали положительными в отношении образования антинуклеарных антител (≥1:40), был выше среди пациентов, которые получали Енбрел® (11 %), по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (5 %). Процент пациентов, которые впервые стали положительными по образованию антител к нативной двухцепочечной ДНК, также был выше среди пациентов, получавших Энбрел® (по данным радиоиммунного анализа: 15 % пациентов, получавших Энбрел®, и 4 % пациентов, получавших плацебо; по данным теста с Crithidia luciliae: 3 % и 0 % соответственно). Аналогично количество пациентов, получавших лечение препаратом и у которых образовались антикардиолипиновые антитела, было больше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Влияние длительного лечения препаратом Энбрел® на развитие аутоиммунных заболеваний неизвестно.

Поступали единичные сообщения о пациентах, в том числе с положительным ревматоидным фактором, у которых образовались другие аутоантитела с одновременным возникновением волчаночноподобного синдрома или сыпи, которые по своей клинической картине и результатам биопсии напоминали подострую кожную волчанку или дискоидную волчанку.

Панцитопения и апластическая анемия

В постмаркетинговый период было получено сообщение о случаях панцитопении и апластической анемии, некоторые из которых имели летальный исход (см. раздел «Особенности применения»).

Интерстициальное заболевание легких

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта для всех показаний частота (относительная частота возникновения) интерстициального заболевания легких у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составляла 0,06% (частота: редко). В контролируемых клинических исследованиях, в которых разрешалось одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (относительная частота выявления) интерстициального заболевания легких составляла 0,47% (частота: нечасто). В постмаркетинговый период было получено сообщение о случаях интерстициального заболевания легких (включая пневмонит и фиброз легких), некоторые из которых имели летальный исход.

Сопутствующее лечение анакинрой

В исследованиях, во время которых взрослые пациенты одновременно получали препарат Энбрел® и анакинру, частота возникновения тяжелых инфекций была выше по сравнению с таковой при монотерапии препаратом Энбрел®. У 2 % пациентов (3 из 139) развилась нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <1000/мм3). На фоне нейтропении у одного пациента развился целлюлит, который вылечили в условиях стационара (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Повышение уровней печеночных ферментов

В течение двойных слепых периодов контролируемых клинических исследований этанерцепта для всех показаний частота (доля случаев) побочных реакций в форме повышения уровней печеночных ферментов у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составляла 0,54% (нечасто). В течение двойных слепых периодов контролируемых клинических исследований, в которых было разрешено одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (доля случаев) побочных реакций в форме повышения уровня печеночных ферментов составляла 4,18% (часто).

Аутоиммунный гепатит

В контролируемых клинических исследованиях этанерцепта для всех показаний частота (относительная частота возникновения) аутоиммунного гепатита у пациентов, получавших этанерцепт без одновременного применения метотрексата, составляла 0,02% (частота: редко). В контролируемых клинических исследованиях, в которых было разрешено одновременное применение этанерцепта и метотрексата, частота (относительная частота выявления) аутоиммунного гепатита составляла 0,24% (частота: нечасто).

Дети

Побочные эффекты у детей с ювенильным идиопатическим артритом.

В целом побочные эффекты у детей с ювенильным полиартикулярным идиопатическим артритом были сходными по частоте и типу к тем, что наблюдались у взрослых пациентов. Отличия от взрослых и другие специфические данные, требующие учета, приведены ниже.

Инфекции, наблюдавшиеся во время клинических исследований с участием пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 2 до 18 лет, как правило, были от легкой до умеренной степени тяжести, а по типу соответствовали тем, что обычно встречаются у детей, которые лечатся амбулаторно. К зафиксированным тяжелым побочным реакциям принадлежали ветряная оспа с признаками и симптомами асептического менингита, которые проходили без каких-либо осложнений (см. также раздел «Особенности применения»), аппендицит, гастроэнтерит, депрессия/расстройство личности, язвенное поражение кожи, эзофагит/гастрит, септический шок, вызванный стрептококком группы А, сахарный диабет 1-го типа и инфекция мягких тканей и послеоперационных ран;

В одном исследовании с привлечением детей с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 4 до 17 лет во время применения препарата Энбрел® в течение 3 месяцев (первая открытая часть исследования) инфекция возникла у 62 % детей (43 из 69). Частота возникновения и тяжесть инфекций у 58 пациентов, которые завершили ранее начатое лечение во время 12-месячного открытого клинического исследования, были аналогичными. Виды и соотношение побочных явлений у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом были подобны тем, что наблюдались в исследованиях препарата Энбрел® с привлечением взрослых пациентов с ревматоидным артритом. Большинство из них были легкими. Некоторые побочные реакции наблюдались чаще у 69 пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, получавших лечение препаратом Энбрел® в течение 3 месяцев, по сравнению с 349 взрослыми пациентами с ревматоидным артритом. К ним относятся головная боль (19 % пациентов, 1,7 случая на одного пациента в год), тошнота (9 %, 1,0 случай на одного пациента в год), боль в животе (19 %, 0,74 случая на одного пациента в год) и рвота (13 %, 0,74 случая на одного пациента в год).

Во время проведения клинических испытаний среди пациентов с ювенильным идиопатическим артритом зарегистрировано 4 случая возникновения синдрома активации макрофагов.

В постмаркетинговый период было получено сообщение о случаях развития воспаления кишечника и увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, которые применяли Энбрел®, включая незначительное количество случаев восстановления побочной реакции при повторном назначении препарата (см. раздел «Особенности применения»);

Побочные эффекты у детей с бляшечным псориазом

В 48-недельном исследовании с участием 211 детей с бляшечным псориазом в возрасте от 4 до 17 лет выявленные побочные эффекты были подобны тем, что наблюдались в предыдущих исследованиях с привлечением взрослых пациентов с бляшечным псориазом.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях.

30 месяцев.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте;

Препарат в пределах срока годности можно хранить при температуре не выше 25 °С однократно в течение 4 недель, после чего препарат нельзя повторно хранить в холодильнике. Препарат нужно утилизировать, если он не был использован в течение 4 недель после хранения вне холодильника;

Препарат хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

4 предварительно наполненные ручки по 1 мл (50 мг), 4 тампона со спиртом в пластиковом контейнере; пластиковый контейнер в картонной коробке.

По рецепту.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ / Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгия / Rijksweg 12, Puurs, 2870, Belgium.