Инструкция Эндоксан таблетки покрытые сахарной оболочкой 50 мг блистер №50

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЭНДОКСАН®

(ENDOXAN®)

Состав:

действующее вещество: циклофосфамид;

1 таблетка, покрытая сахарной оболочкой, содержит циклофосфамида моногидрат 53,50 мг эквивалентно безводному циклофосфамиду 50 мг;

другие составляющие:

ядро: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; кальция гидрофосфат, дигидрат; тальк; магния стеарат; желатин; глицерин (85%);

сахарная оболочка: сахароза, тальк, диоксид титана (E 171), кальция карбонат, полиэтиленгликоли 35000, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон 25, натрия карбоксиметилцеллюлоза, полисорбаты 20, воск монтан глико

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые сахарной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белого цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые сахарной оболочкой, с ядром белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения. Аналоги азотистого иприта. Циклофосфамид.

Код ATX L01A A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклофосфамид – цитостатик из группы оксазафосфоринов, химически родственный азотистому иприту. Циклофосфамид неактивен in vitro и активируется in vivo главным образом микросомальными энзимами в печени до 4-гидроксициклофосфамида, находящегося в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанной, частично ферментной конверсии к неактивным и активным метаболитам (особенно фосфорамиду иприт и акролеин).

Цитотоксическое действие циклофосфамида базируется на взаимодействии между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Это алкилирование приводит к разрыву связей цепей ДНК и перекрестному соединению ДНК-протеинов. В клеточном цикле задерживается течение G2-фазы. Цитотоксическое действие препарата неспецифично относительно фазы клеточного цикла, но специфично относительно всего цикла. Акролеин не обладает антинеопластической активностью, однако отвечает за уротоксическое побочное действие. Кроме того, обсуждается иммуносупрессивное действие циклофосфамида. Нельзя исключать перекрестную резистентность, особенно со структурно родственными цитостатиками, такими как ифосфамид и другие алкилирующие вещества.

Фармакокинетика.

Уровни в крови после внутривенного введения и приема внутрь биоквивалентны.

Циклофосфамид почти полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. У людей через 24 часа после однократного введения меченого циклофосфамида наблюдалось значительное снижение плазменных концентраций циклофосфамида и его метаболитов, но уровни, которые можно определить, сохранялись в плазме крови до 72 часов.

Среднее время полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет 7 часов для взрослых и около 4 часов для детей.

Циклофосфамид самостоятельно почти не связывается с белками, хотя его метаболиты связаны с белками плазмы крови примерно на 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся в основном почками. При недостаточности почек нужно корректировать дозу. Общей рекомендацией является снижение дозы на 50% при уровне гломерулярной фильтрации ниже 10 мл/мин.

У пациентов с пониженной функцией печени определяется замедленная биотрансформация циклофосфамида. При патологически измененной активности холинэстеразы это приводит к увеличению времени полувыведения из сыворотки крови. Рекомендуется снизить дозу на 25% при уровне билирубина в сыворотке крови 3,1-5 мг/100 мл.

Циклофосфамид можно определить в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

После введения высоких доз в рамках аллогенной трансплантации костного мозга концентрация в плазме крови нативного циклофосфамида следует линейной кинетике 1-го порядка. Интраиндивидуальная эскалация дозы в 8 раз не изменяет фармаконинетический параметр для нативного циклофосфамида. Меньше чем на 15% применяемой дозы выделяется с мочой в неизмененном виде. По сравнению с обычной терапией циклофосфамидом, это приводит к увеличению неактивных метаболитов, указывающих на насыщение активирующих ферментных систем, а не звеньев метаболизма, приводящих к их инактивации. В течение многодневной терапии в высоких дозах уменьшается площадь под кривой «время-концентрация» в плазме крови материнской субстанции, скорее всего вследствие аутоиндукции метаболической активности микросом.

Клинические свойства.

Показания.

Эндоксану применять в рамках режима комбинированной химиотерапии с другими антинеопластическими лекарственными средствами или в виде монотерапии заболеваний:

- адъювантная терапия по поводу рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии;

- паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы;

- аутоиммунные заболевания с опасным для жизни прогрессированием, а именно тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и грануломатоза Вегенера.

Лечение волчаночного нефрита и грануломатоза Вегенера препаратом Эндоксан следует проводить исключительно под наблюдением врачей, имеющих опыт лечения этих заболеваний и применения препарата Эндоксан.

Особые примечания:

Если на фоне лечения Эндоксана развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом следует приостановить до нормализации состояния.

Противопоказания.

Эндоксан нельзя назначать пациентам с:

- известной гиперчувствительностью к циклофосфамиду или к любому вспомогательному веществу;

- тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно пациентам, ранее получавшим лечение цитотоксическими веществами и/или радиотерапию);

- воспалением мочевого пузыря (циститом), инфекциями мочевыводящих путей;

- острой уротелиальной токсичностью после лечения цитотоксическими препаратами и/или радиотерапией;

- нарушениями оттока мочи;

– активными инфекциями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Запланированное одновременное или последовательное введение других субстанций или препаратов, которые могут повышать вероятность развития тяжелых токсических эффектов (путем фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия), требует внимательного индивидуального подхода и оценки ожидаемой пользы и рисков. За пациентами, получающими комбинированную терапию, следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности, чтобы вовремя провести необходимое вмешательство. Пациентов, лечащихся циклофосфамидом и соединениями, снижающими его активацию, необходимо наблюдать на предмет выявления потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы.

Взаимодействия, влияющие на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов

Уменьшение активации циклофосфамида может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом. Средства, задерживающие активацию циклофосфамида:

– Апрепитант.

- бупропион.

- Бусульфан: сообщалось об уменьшении клиренса циклофосфамида и продлении периода полужизни у пациентов, получающих высокие дозы циклофосфамида менее чем через 24 ч после высоких доз бусульфана.

- Ципрофлоксацин: при применении ципрофлоксацина перед лечением циклофосфамидом (применять в пределах кондиционирующей терапии перед трансплантацией костного мозга) сообщалось о рецидиве основного заболевания.

- хлоромфеникол.

- флуконазол.

- итраконазол.

- Прасугрел.

- Сульфонамиды.

- Тиотепа: сообщается о выраженном угнетении биоактивации циклофосфамида в высокодозовых режимах химиотерапии, если тиотепу вводить за 1 час до циклофосфамида.

Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов может возникать при применении с

- аллопуринолом.

- хлоралгидратом.

- циметидином.

- дисульфирамом.

- глицеральдегидом.

- Индукторами микросомальных печеночных и экстрапеченочных ферментов человека (например, ферментов цитохрома Р450): следует учитывать потенциальную индукцию микросомальных печеночных и экстрапеченочных ферментов в случае предварительного или одновременного лечения с веществами, известными способностью индуцировать повышенную активность таких ферментов как рифампин, фено , зверобой и кортикостероиды.

- ингибиторами протеазы: одновременное применение ингибиторов протеазы может повышать концентрацию цитотоксических метаболитов. Отмечено, что лечебные режимы на основе ингибиторов протеазы ассоциируются с более высокой частотой инфекций и нейтропении у пациентов, получающих циклофосфамид, доксорубицин и этопозид (CDE), чем при комбинации с препаратами из группы ННИОТ.

Ондансетрон: есть сообщения о фармакокинетическом взаимодействии между ондансетроном и высокими дозами циклофосфамида, что приводит к снижению AUC циклофосфамида.

Фармакодинамические взаимодействия и взаимодействия с неизвестным механизмом, влияющими на применение циклофосфамида

Комбинированное или последовательное применение циклофосфамида и других веществ с аналогичными токсическими эффектами может вызвать комбинированные (усиленные) токсические эффекты.

Повышенная гемотоксичность и/или иммуносупрессия могут появиться в результате комбинированного влияния циклофосфамида и, например:

- Ингибиторы АПФ: ингибиторы АПФ могут вызвать лейкопению.

- Нотализумабу.

- Паклитаксел: сообщалось о повышенной гемотоксичности при введении циклофосфамида после инфузий паклитаксела.

- тиазидных диуретиков.

- Зидовудин.

- Клозапина.

Повышенная кардиотоксичность может развиться в результате комбинированного влияния циклофосфамида и, например:

- антрациклинов.

- цитарабина.

- пентостатина.

- лучевой терапии в области сердца.

- Трастузумабу.

Повышенное токсическое воздействие на органы дыхания может наблюдаться в результате комбинированного воздействия циклофосфамида и, например:

- амиодарона.

- Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор): по сообщениям, существует повышенный риск токсического воздействия на органы дыхания у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, включающую циклофосфамид и ГКСФ .

Повышенная нефротоксичность может развиться в результате комбинированного влияния циклофосфамида и, например:

– амфотерицину В.

- Индометацин: острая водная интоксикация развивалась при одновременном применении с индометацином.

Повышение других токсических проявлений:

– Азатиоприн: повышение риска гепатотоксичности (некроз печени).

- Бусульфан: известно об увеличении случаев веноокклюзийного заболевания печени и мукозита.

- ингибиторы протеазы: увеличение случаев мукозита.

- гидрохлоротиазид. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом может усиливаться глюкозоснижающий эффект сульфонилмочевины.

- грейпфрут и грейпфрутовый сок. Из-за возможности уменьшенной активации и вызванного пониженного действия циклофосфамида под влиянием вещества, содержащегося в грейпфруте, нужно отказаться от употребления грейпфрута и грейпфрутового сока.

Другие виды взаимодействия

Алкоголь. При употреблении алкоголя одновременно с низкими пероральными дозами циклофосфамида у животных с опухолями наблюдалась уменьшенная противоопухолевая активность.

У некоторых пациентов алкоголь может усугублять вызванные циклофосфамидом тошноту и рвоту. При лечении препаратом следует отказаться от употребления алкогольных напитков.

Этанерцепт. У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта к стандартному лечению, в том числе циклофосфамиду, было связано с более высокой частотой некожных солидных злокачественных новообразований.

Метронидазол. Известно о случаях острой энцефалопатии у пациентов, получавших циклофосфамид и метронидазол. Причинно-следственная связь остается неясной. В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с повышением токсических проявлений циклофосфамида.

Тамоксифен. Одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может повышать риск тромбоэмболических осложнений.

Взаимодействие, влияющее на фармакокинетику и/или действие других препаратов

Дигоксин. Одновременное применение дигоксина может привести к недостаточности дозы последнего из-за мальабсорбции.

Бупропион. Метаболизм циклофосфамида цитохромом CYP2B6 может препятствовать метаболизму бупропиона.

Кумарины. Сообщалось как об увеличении, так и об уменьшении эффекта варфарина у пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид вместе.

Циклоспорин. У пациентов, получавших комбинацию циклофосфамида и циклоспорина, отмечали более низкие сывороточные концентрации циклоспорина, чем у пациентов, получавших только циклоспорин. Это взаимодействие может привести к увеличению частоты реакции "трансплантат против хозяина".

Деполяризующие миорелаксанты. Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. Длительное апноэ может возникнуть при одновременном применении с деполяризующими миорелаксантами (например, сукцинилхолином). Если пациент лечился циклофосфамидом в течение 10 дней общей анестезии, анестезиолог должен помнить об этом.

β-ацетилдигоксин. Цитотоксическое лечение оказывает влияние на кишечную абсорбцию таблеток β-ацетилдигоксина.

Вакцина. Из-за иммуносупрессивного эффекта циклофосфамида можно ожидать снижения реакции у пациента на любую вакцинацию. Применение живых вакцин может привести к инфекции, индуцированной вакциной.

Верапамил. Сообщалось, что цитотоксическое лечение оказывает влияние на кишечную абсорбцию перорального верапамила.

Особенности применения.

Факторы риска развития токсического воздействия циклофосфамида и их последствия, описанные ниже и в других разделах, могут представлять противопоказания к применению, если только циклофосфамид не применять для лечения опасных для жизни состояний. В таких ситуациях необходимо проводить индивидуальную оценку риска и ожидаемых преимуществ.

Предостережение

Миелосупрессия (угнетение функций костного мозга), иммуносупрессия, инфекции

Лечение циклофосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное подавление иммунных реакций.

Индуцированная циклофосфамидом миелосупрессия может вызвать лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению (которая связана с более высоким риском эпизодов кровотечения) и анемию.

Тяжелая иммуносупрессия приводила к серьезным, иногда летальным инфекциям. Также сообщалось о случаях сепсиса и септического шока. Среди инфекций, о которых сообщалось на фоне лечения циклофосфамидом, были пневмонии и другие бактериальные, грибковые, вирусные, протозойные и паразитарные инфекции.

Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. Сообщалось о возобновлении различных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, больными гепатитом в анамнезе, поскольку отмена препарата Эндоксана может повлечь за собой реактивацию гепатита.

Инфекции следует лечить должным образом.

В определенных случаях нейтропении по усмотрению врача, ведущего больного, можно назначать антимикробную профилактику.

В случае нейтропенной лихорадки необходимо назначать антибиотики и/или антимикотики.

Циклофосфамид следует с осторожностью применять, если вообще не отменять, для пациентов с тяжелым поражением функции костного мозга и пациентов с тяжелой иммуносупрессией.

Кроме жизненной необходимости, циклофосфамид не следует назначать пациентам с уровнем лейкоцитов ниже 2500 клеток/мкл (клеток/мм3) и/или тромбоцитов ниже 50000 клеток/мкл (клеток/мм3).

Лечение циклофосфамидом нельзя назначать или должно быть прервано, или уменьшать дозы для пациентов, у которых существует или развилась серьезная инфекция.

В целом на фоне повышения дозы циклофосфамида может наблюдаться еще большее уменьшение количества клеток в периферической крови и тромбоцитов, а также возрастать время, необходимое для их восстановления.

Самые низкие показатели лейкоциты и тромбоциты обычно достигают на 1-й и 2-й неделях лечения. Костный мозг восстанавливается относительно быстро и показатели количества клеток в периферической крови нормализуются, как правило, примерно через 20 дней.

Тяжелое угнетение функции костного мозга следует ожидать, в частности, у пациентов, которые перед этим лечились и/или сейчас получают сопутствующую химио- и/или радиотерапию.

Тщательный контроль гематологических показателей требуется для всех пациентов во время лечения.

Уровень лейкоцитов обязательно определять перед каждым введением препарата и регулярно во время лечения (с интервалами от 5 до 7 дней в начале лечения и каждые 2 дня, если количество опускается ниже 3000 клеток/мкл (клеток/мм3)).

Количество тромбоцитов и показатель гемоглобина необходимо определять перед каждым введением препарата и через соответствующие интервалы после введения.

Общие противопоказания для проведения аллогенной трансплантации костного мозга, как, например, верхняя возрастная граница 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественных (эпителиальных) опухолей, а также отсутствие идентичности с запланированным донором по HLA-системе при хроническом миелоидном началом терапии.

Применение циклофосфамида в рамках подготовки перед трансплантацией костного мозга следует осуществлять только в гематолого-онкологических центрах, имеющих специалистов соответствующего профиля и оснащения для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.

Токсическое воздействие на мочевыводящий тракт и почки

Во время лечения циклофосфамидом наблюдалось развитие геморрагического цистита, пиелита, уретрита и гематурии. Могут развиваться язвы/некроз, фиброз/контрактуры и рак мочевого пузыря.

Уротоксические побочные явления требуют прерывания лечения.

В связи с фиброзом, кровотечением или вторичными злокачественными образованиями может потребоваться цистэктомия.

Сообщалось о случаях уротоксических явлений с летальным исходом.

Уротоксичность может возникать как во время кратковременного, так и длительного применения циклофосфамида. Известно о случаях геморрагического цистита после разовых доз циклофосфамида.

Предшествующая и сопутствующая лучевая терапия или лечение бусульфаном могут увеличивать риск геморрагического цистита, индуцированного циклофосфамидом.

Цистит, как правило, поначалу абактериален. Далее может происходить вторичная бактериальная колонизация.

Перед началом лечения следует исключить или вылечить непроходимость мочевыводящего тракта.

Мочевой осадок следует регулярно проверять на наличие эритроцитов и другие признаки уро/нефротоксичности.

Циклофосфамид следует применять с осторожностью, если вообще не отменять, пациентам с активными инфекциями мочевыводящего тракта.

Адекватное лечение местной (Уромитексан®) и/или употребление большого количества жидкости для форсированного диуреза могут заметно снизить частоту и тяжесть токсических действий на мочевой пузырь. Важно контролировать, чтобы пациенты опорожняли мочевой пузырь с равными интервалами времени.

Гематурия обычно проходит в течение нескольких дней после прекращения лечения циклофосфамидом, но может быть стойкой.

В случаях тяжелого геморрагического цистита лечение циклофосфамидом обычно необходимо отменить.

Циклофосфамид связывали также с нефротоксичностью, включая некроз канальцев почек.

В связи с лечением циклофосфамидом сообщали о развитии гипонатриемии, связанной с повышением общего содержания воды в организме, острой водной интоксикацией и синдромом, напоминающим СНАДГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона). Сообщалось о летальных исходах.

Перед, во время и после приема Эндоксана необходимо обратить внимание на употребление достаточного количества жидкости и сохранение выделительной функции.

Кардиотоксичность, применение пациентам с заболеваниями сердца

На фоне лечения циклофосфамидом сообщали о развитии миокардита и миоперикардита, иногда сопровождавшихся значительным перикардиальным выпотом и тампонадой сердца, и приводили к тяжелой, иногда летальной застойной сердечной недостаточности.

Гистопатологическое исследование указывает главным образом на геморрагический миокардит. Гемоперикард развивался вторично на фоне геморрагического миокардита и некроза миокарда.

Известно о случаях острой кардиотоксичности после разовой дозы циклофосфамида менее 2 мг/кг.

После применения схем лечения, включавших циклофосфамид, сообщалось о развитии наджелудочковой аритмии (в том числе фибрилляции и трепетания предсердий), а также желудочковой аритмии (в том числе тяжелое удлинение интервала QT, связанное с желудочковой тахиаритмией) у пациентов с другими и без них.

Риск кардиотоксичности, вызванной циклофосфамидом, может повышаться, например после высоких доз циклофосфамида, у пациентов пожилого возраста и у пациентов, предварительно получавших радиотерапию в области сердца и/или предварительное или одновременное лечение другими кардиотоксическими препаратами. Особое внимание нуждаются пациенты с факторами риска кардиотоксичности и пациенты с существующими заболеваниями сердца.

Токсическое воздействие на органы дыхания

Сообщалось о развитии во время и после лечения циклофосфамидом пневмонита и пневмофиброза. Также сообщалось о случаях веноокклюзийного заболевания легких и других форм легочной токсичности. Известны случаи легочной токсичности, приведшие к дыхательной недостаточности.

Хотя частота возникновения легочной токсичности, ассоциированной с циклофосфамидом, низкая, прогноз для пораженных пациентов плох.

Позднее начало пневмонита (более чем через 6 месяцев после начала лечения циклофосфамидом) ассоциируется с особенно высоким уровнем летальности. Пневмонит может развиться даже спустя годы после лечения циклофосфамидом.

Острая легочная токсичность наблюдалась после введения разовой дозы циклофосфамида.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и вообще при цитотоксическом лечении лечение циклофосфамидом сопровождается риском появления вторичных опухолей и их предсказателей как поздних осложнений.

Возрастает риск развития рака мочевыводящего тракта, а также риск миелодиспластических нарушений, частично прогрессирующих в острые лейкозы. После применения циклофосфамида и комбинированных режимов лечения с циклофосфамидом также сообщали о возникновении других злокачественных новообразований, включая лимфомы, рак щитовидной железы и сарком.

В некоторых случаях вторичные опухоли развивались через несколько лет после прекращения лечения циклофосфамидом. О появлении злокачественных опухолей сообщалось также после экспозиции in utero.

Риск рака мочевого пузыря можно заметно снизить путем предупреждения геморрагического цистита.

Веноокклюзионное заболевание печени

У пациентов, получавших циклофосфамид, сообщалось о возникновении веноокклюзионного заболевания печени (VOLD).

Циторедуктивные режимы лечения в рамках подготовки к трансплантации костного мозга, предполагающие применение циклофосфамида в комбинации с облучением всего тела, бусульфаном или другими препаратами, признаны одним из основных факторов риска развития VOLD. После циторедуктивного лечения клинический синдром обычно развивается через 1-2 недели после трансплантации и характеризуется резким увеличением массы тела, болезненным увеличением размеров печени, асцитом и гипербилирубинемией/желтухой.

Однако также известно о случаях постепенного развития VOLD у пациентов, получавших длительную иммуносупрессивную терапию низкими дозами циклофосфамида.

В качестве усложнения VOLD может развиваться гепаторенальный синдром и полиорганная недостаточность. Сообщалось о летальных случаях VOLD, ассоциированного с циклофосфамидом.

Факторы риска, которые могут вызвать развитие VOLD у пациента, получающего высокодозовую циторедуктивную терапию, включают существующие нарушения печеночной функции, предварительную радиотерапию брюшной полости и низкий индекс общего состояния здоровья.

Генотоксичность

Циклофосфамид – генотоксический и мутагенный препарат, проявляющий этот эффект как в соматических, так и в мужских и женских половых клетках. Учитывая это, во время лечения циклофосфамидом женщинам нельзя беременеть и мужчинам нельзя начинать детей.

Мужчинам запрещается начинать детей в течение 6 месяцев после окончания лечения.

Данные, полученные на животных, указывают на то, что экспозиция овоцитов во время фолликулярного развития может приводить к уменьшению частоты имплантации и развитию жизнеспособных беременностей, а также к повышенному риску пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случаях запланированного оплодотворения или беременности после отмены циклофосфамида. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может достигать более 12 месяцев.

Женщины и мужчины, ведущие половую жизнь, должны применять эффективные методы контрацепции в эти периоды.

Воздействие на фертильность

Циклофосфамид препятствует оогенезу и сперматогенезу. У лиц обоих полов он может вызывать стерильность.

Продемонстрировано, что развитие стерильности зависит от дозы циклофосфамида, длительности терапии и статуса функции гонад на момент лечения.

У некоторых пациентов стерильность, индуцированная циклофосфамидом, может быть необратима.

Пациентам мужского и женского пола репродуктивного возраста во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять эффективные методы контрацепции.

Женщины

Аменорея, временная или постоянная, связана с пониженной секрецией эстрогенов и повышенной секрецией гонадотропина, развивается у значительной части женщин, получающих циклофосфамид.

В частности, у женщин постарше аменорея может быть постоянной.

О развитии олигоменореи также сообщалось в связи с лечением циклофосфамидом.

У девочек, которые проходят лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, нормально развиваются вторичные половые признаки и регулярные менструации.

Девочки, проходившие лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, в будущем беременеют.

Девушки, у которых на фоне лечения циклофосфамидом функция яичников сохранилась после завершения лечения, входят в группу повышенного риска развития преждевременной менопаузы (прекращение менструаций раньше 40 лет).

Мужчины

У мужчин, получавших лечение циклофосфамидом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, обычно связанные с повышенной секрецией гонадотропина на фоне нормальной секреции тестостерона.

Сексуальная потенция и либидо, как правило, не страдают у этих пациентов.

У мальчиков, проходящих лечение циклофосфамидом в предпубертатный период, вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но может возникнуть олигоспермия или азооспермия.

Может развиваться некоторая степень атрофии яичек.

Азооспермия, индуцированная циклофосфамидом, у некоторых пациентов бывает обратима, хотя восстановление может не наступать в течение нескольких лет после завершения лечения циклофосфамидом.

Мужчины, становящиеся временно стерильными из-за циклофосфамида, впоследствии начинают детей.

Лечение циклофосфамидом может оказывать мутагенное действие у мужчин.

Рекомендуется мужчинам, лечащимся Эндоксаном®, перед началом лечения законсервировать сперму.

Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими соединениями

В связи с применением циклофосфамида сообщали о случаях анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.

Сообщалось о случаях перекрестной чувствительности с другими алкилирующими соединениями.

Нарушение заживления ран

Циклофосфамид может отрицательно влиять на нормальное заживление ран.

Эндоксан, как и все цитостатики, следует применять с осторожностью ослабленным пациентам и пожилым пациентам, которые перед этим получали лучевую терапию.

Особое внимание необходимо уделять пациентам с ослабленной иммунной системой, например при сахарном диабете, хронических заболеваниях печени, почек.

Меры предосторожности

Алопеция

Сообщалось о развитии алопеции, чаще развивающейся на фоне применения повышенных доз.

Алопеция может прогрессировать к облысению.

Волосы после лечения препаратом отрастают снова и могут отрастать даже во время продолжения лечения, хотя часто меняется его структура и цвет.

Тошнота и рвота

Введение циклофосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

Необходимо учитывать современные рекомендации по применению противорвотных средств для профилактики и улучшения тошноты и рвоты.

Употребление алкоголя может усугублять проявления тошноты и рвоты, вызванные циклофосфамидом.

Стоматит

Применение циклофосфамида может вызвать стоматит (мукозит полости рта).

Необходимо учитывать современные рекомендации по мерам профилактики и улучшению стоматита.

Применение пациентам с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек, особенно у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, сниженная почечная экскреция может привести к повышению уровней циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может приводить к повышенной токсичности, и поэтому следует учитываться при определении дозы для лечения этих пациентов. См. раздел См. также раздел «Способ применения и дозы».

Применение пациентам с нарушением функции печени

Тяжелая печеночная недостаточность может быть связана с уменьшенной активацией циклофосфамида. Это может влиять на эффективность лечения циклофосфамидом, и поэтому следует учитываться при подборе дозы и интерпретации терапевтического ответа на выбранную дозу.

Применение пациентам после адреналэктомии.

Пациенты с надпочечниками могут потребовать увеличения дозы кортикостероидных препаратов, применяемых для улучшения токсического воздействия цитостатиков, включая циклофосфамид.

Другие меры предосторожности

Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, учитывая порфирогенный эффект циклофосфамида.

Препарат следует применять с осторожностью при лечении ослабленных пациентов после проведения лучевой терапии; особая осторожность требуется при применении больным сахарным диабетом. Препарат содержит сахарозу, которую следует учитывать больным сахарным диабетом.

Нельзя принимать Эндоксан пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы, дефицитом сахаразы-изомальтазы, непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Лечение циклофосфамидом может повлечь за собой аномалии генотипа у мужчин и женщин и повреждение плода при применении беременным женщинам.

Сообщалось о возникновении врожденных пороков развития у детей, рожденных от матерей, получавших циклофосфамид в течение I триместра беременности. Однако имеются также сообщения о детях, родившихся без пороков развития от женщин, испытавших влияние препарата в I триместре.

Экспозиция циклофосфамида in utero может повлечь за собой выкидыш, задержку роста плода и эмбриотоксическое действие, проявляющееся у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные на животных, указывают на повышенный риск неудачной беременности и пороков развития, который может сохраняться после прекращения лечения циклофосфамидом, поскольку существуют ооциты/фолликулы, подвергшиеся влиянию циклофосфамида во время фаз их созревания.

После I триместра беременности, если терапию нельзя отложить и пациентка желает сохранить беременность, химиотерапию можно назначить после предупреждения пациентки о незначительном, но возможном риске тератогенного эффекта.

Женщинам не следует беременеть во время лечения и еще 6 месяцев после окончания лечения Эндоксана. В период беременности при лечении необходима генетическая консультация.

Циклофосфамид проникает в грудное молоко, поэтому женщинам во время лечения следует прекратить кормление грудью. У детей, которых кормили матери, лечившиеся циклофосфамидом, отмечали нейтропению, тромбоцитопению, низкий гемоглобин и диарею.

Эндоксан противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможности развития побочных эффектов, например тошноты, рвоты, что может вызвать циркуляторную недостаточность, а также побочных реакций со стороны нервной системы и расстройств зрения при применении циклофосфамида, врач должен индивидуально решать вопрос о возможности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Эндоксан должен назначать опытный онколог.

Дозировку следует подбирать индивидуально для каждого пациента. Дозы и продолжительность лечения и/или интервалы лечения зависят от терапевтических показаний, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, функции органов и результатов лабораторного мониторинга (особенно мониторинга клеток крови).

Рекомендуется следующая дозировка:

Адъювантная терапия по поводу рака молочной железы, паллиативная терапия по поводу метастатического рака молочной железы

«Типичный» протокол CMF: 100 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутрь в 1-14 цикле терапии в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; цикл повторять каждые 4 недели. Предостережение: У пациентов в возрасте от 65 лет необходимо снижение дозы.

Тяжелые прогрессирующие формы волчаночного нефрита и грануломатоза Вегенера

Для ежедневного применения – 1-2 мг/кг МТ (2 мг/кг при грануломатозе Вегенера).

Для пероральной пульс-терапии применять такие же рекомендации по дозировке, что и для соответствующего в/в применения препарата (сначала 500-1000 мг/м2 ППТ).

У стабильных пациентов пероральную пульс-терапию с применением высоких доз препарата в большинстве случаев можно применять в амбулаторных условиях. Однако высокие дозы препарата можно применять больным на дому исключительно в присутствии компетентного лица (в том числе если доза принимается в течение длительного времени) или следует применять в дни, когда врач или информированный представитель доступны в любое время при необходимости.

При дальнейшем лечении после завершения курса внутривенного введения Эндоксана взрослым назначать по 1-4 таблетки, покрытые сахарной оболочкой (50-200 мг) в сутки; при необходимости дозу можно увеличить.

Рекомендации по дозировке касаются главным образом монотерапии циклофосфамидом. В сочетании с другими цитостатиками подобной токсичности может потребоваться снижение дозы или удлинение интервалов между периодами лечения. Применение факторов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующих факторов и стимулирующих эритропоэз), можно рассматривать для снижения риска осложнений миелосупрессии и/или улучшения восприятия назначенной дозировки.

Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией