Энкорат Хроно таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой 500 мг стрип №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЭНКОРАТ ХРОНО

(ENCORATE CHRONO)

Состав:

действующие вещества: вальпроат натрия и вальпроевая кислота;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 133,5 мг и вальпроевой кислоты 58 мг, что соответствует 200 мг натрия вальпроата;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 200 мг и вальпроевой кислоты 87 мг, что соответствует 300 мг натрия вальпроата;

1 таблетка содержит натрия вальпроата 333 мг и вальпроевой кислоты 145 мг, что соответствует 500 мг натрия вальпроата;

другие составляющие: гипромеллоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, акрилатный сополимер, титана диоксид (Е 171), желтый запад FCF (Е 110), полиэтиленгликоль 6000.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон

(200 мг, 300 мг);

таблетки капсуловидной формы, покрытые оболочкой оранжевого цвета, гладкие с обеих сторон (500 мг).

Фармакотерапевтическая группа.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологические эффекты вальпроата направлены преимущественно на ЦНС.

Препарат оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог у животных и разных типах эпилепсии у человека.

Данные экспериментальных и клинических исследований вальпроата указывают на существование двух механизмов противосудорожного действия препарата.

Первый механизм – это прямой фармакологический эффект, связанный с концентрацией вальпроата в плазме крови и головном мозге.

Второй механизм, очевидно, косвенный. Он, скорее всего, связан с остающимися в мозге метаболитами вальпроата, либо с модификациями нейромедиаторов, либо с прямым действием на мембрану. Вероятнее всего гипотеза о том, что после применения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Вальпроат снижает продолжительность промежуточной фазы сна и одновременно увеличивает фазу медленно-волнового сна.

Фармакокинетика

В ходе различных фармакокинетических исследований вальпроата было доказано, что:

– биодоступность вальпроата в крови при пероральном применении приблизительно 100%.

Вещество в основном распределяется в крови и быстро обновляющейся внеклеточной жидкости. Вальпроат проникает в спинномозговую жидкость и мозг. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости близка к концентрации свободной фракции в плазме крови.

– Период полувыведения составляет от 15 до 17 часов.

Минимальная концентрация препарата в плазме крови, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет 40-50 мг/л. Эта концентрация может варьироваться от 40 до 100 мг/л. Если необходимо достичь более высоких концентраций препарата в плазме крови, то следует учесть ожидаемую пользу и риск появления нежелательных явлений, в частности дозозависимых. Однако, если концентрации в плазме крови остаются выше 150 мг/л, необходимо уменьшить дозу.

– Равновесная концентрация в плазме крови достигается через 3-4 дня.

– Связывание вальпроата с белками плазмы крови достаточно значительное, дозозависимое и насыщаемое.

– Препарат выводится преимущественно с мочой после метаболизма путем связывания с глюкуроновой кислотой и бета-окисления.

– Молекулу вальпроата можно диализовать, однако во время гемодиализа выводится только свободная фракция вальпроата (около 10%).

Вальпроат не приводит к индукции ферментов, входящих в состав метаболической системы цитохрома Р450. В отличие от других противоэпилептических препаратов, вальпроат не ускоряет ни собственную биотрансформацию, ни биотрансформацию других веществ, таких как эстропрогестагены и пероральные антикоагулянты.

По сравнению с формой вальпроата, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма с замедленным высвобождением в эквивалентных дозах имеет следующие характеристики:

– отсутствие времени задержки всасывания после приема;

– удлиненная абсорбция;

– идентичная биодоступность;

- низший пик общей и свободной концентрации в плазме крови (Сmax) (снижение в Сmax составляет около 25%, но с относительно стабильной фазой плато, которая достигается через 4-14 часов после приема); в результате после применения 2 раза в сутки одинаковой дозы колебание концентрации в плазме крови уменьшается наполовину; более линейная корреляция между дозами и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества);

– более линейная корреляция между дозой и концентрацией в плазме крови (общего и свободного вещества).

Клинические свойства.

Показания.

Взрослые. Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

– для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов); синдрома Леннокса-Гасто;

– для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных приступов с вторичной генерализацией или без).

Дети. Как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:

– для лечения генерализованных эпилептических приступов (клонических, тонических, тонико-клонических приступов, абсансов, миоклонических и атонических приступов); синдрома Леннокса-Гасто;

– для лечения парциальных эпилептических приступов (парциальных приступов с вторичной генерализацией или без).

Лечение маниакального синдрома при биполярных расстройствах.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота является ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A системы цитохрома P450. Ожидаемые метаболические эффекты могут быть выведены на основе соответствующих схем лечения.

Особенно важны следующие виды взаимодействий.

Нейролептики, ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО), антидепрессанты и бензодиазепины. Препарат может потенцировать эффекты других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ИМАО, антидепрессанты и бензодиазепины. В этой связи необходимо клиническое наблюдение и, возможно, корректировка терапии. Данные клинического исследования показали, что добавление оланзапина к терапии вальпроатом или литием может значительно повысить риск возникновения побочных реакций, связанных с оланзапином, таких как нейтропения, тремор, сухость во рту, повышение аппетита, повышение массы тела, расстройства речи и сонливость.

Фенобарбитал. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации фенобарбитала из-за ингибирования печеночного метаболизма, в результате чего возникает сонливость, особенно у детей. Поэтому клиническое наблюдение необходимо за состоянием пациентов в течение первых 15 дней комбинированной терапии. При возникновении сонливости дозу фенобарбитала следует немедленно снизить и, если необходимо, определить его плазменную концентрацию.

Примидон. Вальпроат увеличивает плазменные концентрации примидона, при этом ассоциированные с ним нежелательные эффекты (такие как сонливость) усиливаются. Этот вид взаимодействия исчезает при продолжительной терапии. Рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии с корректировкой дозы примидона в случае необходимости.

Фенитоин. Вальпроат уменьшает общие плазменные концентрации фенитоина. В частности, он увеличивает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из мест связывания с белками плазмы крови и уменьшает его печеночный катаболизм). В этой связи рекомендуется клиническое наблюдение. При проведении анализа определения плазменных концентраций фенитоина следует измерять именно уровень его свободной фракции.

Карбамазепин. Сообщалось о случаях клинической токсичности у пациентов, получавших вальпроат натрия/вальпроевую кислоту одновременно с карбамазепином. Это обусловлено тем, что вальпроат натрия/вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. В этой связи рекомендуется клиническое наблюдение, особенно в начале применения комбинированной терапии, с корректировкой дозы в случае необходимости.

Ламотриджин. При одновременном применении ламотриджина и вальпроевой кислоты может повышаться риск возникновения высыпаний, когда на фоне терапии вальпроевой кислотой, которая уже длится некоторое время, начинают принимать ламотриджин. В результате применения вальпроата натрия метаболизм ламотриджина может уменьшаться, а его средний период полувыведения увеличиваться. Если возможно, дозу ламотриджина в таких случаях следует снизить.

Зидовудин. Применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического воздействия зидовудина.

Литий. Вальпроат не влияет на уровне лития в сыворотке крови.

Фелбомат. Вальпроат может снижать средний клиренс фелбамат на 16%.

Темозоломид. Одновременное применение темозоломида и вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может привести к незначительному снижению клиренса темозоломида, которое с клинической точки зрения не является значимым.

Воздействие других лекарственных средств на вальпроевую кислоту. Противоэпилептические средства с фермент-индуцирующими эффектами (особенно фенитоин, фенобарбитал, примидон и карбамазепин) снижают сывороточные концентрации вальпроевой кислоты. При применении комбинированной терапии этими лекарственными средствами следует откорректировать дозу в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови.

Комбинация фелбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22-50% и соответственно повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо контролировать его концентрацию в плазме крови.

Мефлохин усиливает метаболизм вальпроевой кислоты. Кроме того, он может вызывать судороги, что приводит к риску возникновения эпилептического приступа, если эти два лекарственных средства применять одновременно. Поэтому может возникнуть необходимость коррекции дозы препарата Энкорат Хроно.

Применение препарата Энкорат Хроно одновременно с лекарственными средствами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы крови (например, ацетилсалициловой кислотой), может приводить к повышению концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови.

Одновременное применение с циметидином или эритромицином с высокой вероятностью будет приводить к увеличению сывороточной концентрации вальпроевой кислоты (из-за снижения печеночного метаболизма вальпроевой кислоты).

Карбапенемы.

Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с препаратами группы карбапенемов (панипенем, меропенем, имипенем), приводящими к 60-100% снижению уровня вальпроевой кислоты в течение двух дней, иногда связанного с судорогами. В связи с быстрым и значительным уменьшением концентрации препарата одновременного применения карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать (см. «Побочные реакции»). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, следует проводить тщательный контроль уровня вальпроевой кислоты в крови.

Холестирамин может снижать абсорбцию препарата Энкорат Хроно.

Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Комбинации, требующие особых оговорок при применении.

С азтреонамом: риск возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и возможно коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Комбинации, которые следует принимать во внимание.

С нимодипином (перорально и, как экстраполяция, парентерально): усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение его метаболизма под действием вальпроата).

Остальные взаимодействия. Вальпроевая кислота обычно не обуславливает ферментиндуцирующее влияние, поэтому она не уменьшает общую плазменную концентрацию эстрогена и прогестерона у женщин, применяющих гормональные контрацептивы. По этой же причине она не уменьшает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К.

В отличие от этого препарат Энкорат Хроно может увеличивать концентрацию свободной фракции варфарина из-за конкурирования за места связывания с альбумином. Поэтому у пациентов, получающих антагонисты витамина К, следует более тщательно контролировать протромбиновое время.

Одновременное применение вальпроата и топирамата было ассоциировано с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, получающих эту комбинацию лекарственных средств, для своевременного выявления признаков и симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Цветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Особенности применения.

Хотя вальпроат натрия лишь в редких случаях вызывает иммунологические проявления, следует взвешивать соотношение польза/риск, прежде чем применять его пациентам с диссеминированной красной волчанкой.

Тяжелое поражение печени.

Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что наивысший риск, особенно при одновременном приеме других противоэпилептических препаратов, наблюдается у младенцев и детей младше 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей от 3 лет частота таких осложнений значительно уменьшается и постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2-12 недель, и чаще - при комплексной противоэпилептической терапии.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз основан на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов в группе риска (см. выше «Условия возникновения»):

- неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе.

– у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических приступов.

Пациента (или его семью) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клинические обследования, лабораторные исследования функции печени.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, затем регулярно в течение первых 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, особенно уровни протромбина. При подтверждении патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Энкорат Хроно. В качестве меры предосторожности и при одновременном применении следует также прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно провести лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высок этот риск у детей раннего возраста. С возрастом риск этого осложнения уменьшается. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические судороги, неврологический дефицит и противосудорожная политерапия. Риск летального исхода возрастает при наличии у пациента нарушения функции печени на фоне панкреатита.

Если у пациента острая боль в животе, необходимо как можно скорее провести медицинское обследование. Пациентам с панкреатитом применение вальпроата натрия следует прекратить.

Детям младше 3 лет препарат Энкорат Хроно следует применять только как монотерапию. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после взвешивания клинических преимуществ и риска поражения печени или панкреатита. При этом не следует применять салицилаты детям до 16 лет (см. справочную информацию по аспирину/салицилатам по синдрому Рея).

Как мера пресечения, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У пациентов с нарушением функции почек могут быть повышены концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, в связи с чем дозу для таких пациентов следует снижать.

До начала терапии необходимо провести анализ крови (общий клинический анализ крови с определением количества тромбоцитов, времени кровотечения и времени свертывания крови), если у пациента планируется хирургическая операция или в случае возникновения гематом или спонтанного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

При подозрении на дефицит ферментов, влияющий на цикл образования мочевины в печени, до начала лечения следует проверить метаболическую функцию, поскольку существует риск развития гипераммониемии под действием вальпроата.

Необходимо предупреждать пациента о риске увеличения массы тела в начале лечения и принимать соответствующие меры для уменьшения этого эффекта (см. раздел «Побочные реакции»).

Женщины репродуктивного возраста. Решение о применении препарата женщинам репродуктивного возраста следует принимать только после тщательной оценки, если польза от его применения преобладает риск возникновения пороков развития ребенка. Такую оценку следует выполнять как перед первым назначением препарата, так и женщинам, уже получающим терапию этим препаратом и планирующим беременность.

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта не известен.

В этой связи следует наблюдать за пациентами для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать необходимую терапию. Пациентов (и лиц, за ними ухаживающих) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациентам с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки при лечении вальпроатом.

Воздействие на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Риск, связанный с эпилепсией и препаратами против эпилепсии. У новорожденных, матери которых болеют эпилепсией и получают антиэпилептическое лечение, общий уровень пороков развития был выше, чем показатели (около 3%), полученные в общей популяции. Сообщалось, что при применении нескольких препаратов отмечалось увеличение количества детей с нарушениями развития. Наиболее частыми пороками развития были заячья губа и сердечно-сосудистые нарушения.

Не нужно внезапно прекращать антиэпилептическую терапию, так как это может привести к возникновению судорог, что может представлять серьезную угрозу для беременной и плода.

Отменять применение препаратов для лечения эпилепсии следует под наблюдением специалиста.

Риск, связанный с судорогами. В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептическое состояние с гипоксией составляют особый риск летального исхода для матери и нерожденного ребенка.

Риск, связанный с вальпроатом. У человека доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте незначительных и значительных пороков развития, включая, в частности, нарушение закрытия эмбриональной нервной трубки, черепно-лицевые дефекты, деформации конечностей, пороки развития сердечно-сосудистой системы, гипопадию и многочисленные патологии различных систем организма детей, матери которых получали вальпроат для лечения эпилепсии по сравнению с этой частотой для некоторых других противоэпилептических средств.

Данные метаанализа (в том числе данные реестров и когортных исследований) показали, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых болеют эпилепсией и получали монотерапию вальпроатом в период беременности, составляет 10,73% (95% ДИ: 8,16-13 ,29). Имеющиеся данные свидетельствуют о зависимости этого эффекта от дозы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что тератогенный риск выше при применении вальпроата в составе комбинированной терапии противоэпилептическими средствами, чем при его применении в качестве монотерапии.

Некоторые данные указывают на связь между влиянием вальпроата на плод во время внутриутробного развития и риском задержки развития, особенно вербального развития (вербального IQ) у ребенка.

Задержка развития часто сопровождается пороками развития и/или дисморфией. Однако установить причинно-следственную связь трудно, учитывая возможное влияние на эти явления других факторов, таких как низкий уровень IQ у матери или отца ребенка, социальные и экологические факторы и неудовлетворительный контроль судорог у матери в период беременности.

Также сообщалось о расстройствах аутического спектра у детей, подвергшихся влиянию вальпроата во время внутриутробного развития.

Учитывая вышесказанное, женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о рисках и преимуществах применения вальпроата в период беременности. Женщинам перед первым назначением препарата Энкорат Хроно или женщинам, уже получающим препарат и планирующим беременность, необходима консультация с врачом; При этом врачам настоятельно рекомендуется обсудить с пациентками вопросы, связанные с влиянием данного лекарственного средства на репродуктивную систему.

Если пациентка планирует беременность, необходимо просмотреть целесообразность дальнейшего применения препарата Энкорат Хроно независимо от того, по каким показаниям он применяется. Если препарат Энкорат Хроно применяется для профилактики при биполярных расстройствах, целесообразно отменить его. Если после тщательной оценки рисков и преимуществ было решено продолжать терапию препаратом Энкорат Хроно по любым показаниям в период беременности, рекомендуется применять низкую эффективную дозу, разделяя суточную дозу на несколько приемов в течение дня. Форма с пролонгированным действием может быть лучше любых других лекарственных форм.

Кроме того, если возможно, еще до запланированной беременности следует приступить к приему фолиевой кислоты в надлежащих дозах (например 5 мг ежедневно), поскольку это может минимизировать риск нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки.

В период беременности терапию вальпроатом не следует отменять без повторной оценки соотношения польза/риск.

Необходимо приступить к пренатальному наблюдению специалистами для своевременного выявления возможного развития нарушения закрытия эмбриональной нервной трубки или других пороков развития.

Риск для новорожденных. Сообщалось об частных случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых получали вальпроат натрия/вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией. Также сообщалось о случаях афибриногенемии, некоторые из которых были летальными. Однако этот синдром следует отличать от снижения уровней факторов свертывания крови, зависимых от витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов.

В связи с этим для новорожденных следует проводить анализ крови с определением количества тромбоцитов, плазменного уровня фибриногена, тесты на свертываемость крови и определения уровня факторов свертывания крови.

Случаи гипогликемии были зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение ІІІ триместра беременности.

Случаи гипотиреоза зарегистрированы у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.

Абстинентный синдром отмены (в частности, возбуждение, раздражительность, повышенная возбудимость, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезия, нарушения тонуса, тремор, судороги и нарушения питания) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в течение последнего триместра беременности.

Кормление грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко составляет примерно 1-10% его концентрации в сыворотке крови.

Это лекарственное средство может проявлять фармакологические эффекты у новорожденных. При приеме препарата следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, управляющим автотранспортом или другими механизмами, следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комплексной противосудорожной терапии или одновременного применения других медицинских препаратов, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы.

Энкорат Хроно – это препарат с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющий снизить максимальную концентрацию действующего вещества в плазме и обеспечивает более равномерные концентрации препарата в плазме в течение суток.

Выбирая дозу, следует учитывать, что это лекарственное средство назначают взрослым и детям с массой тела более 17 кг.

Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Дозировка.

Начальная суточная доза обычно составляет 10-15 мг/кг, затем ее повышают до достижения оптимальной дозы (см. «Начало лечения»).

Средняя суточная дозировка составляет 20-30 мг/кг. Однако если эпилепсия неконтролируема при таких дозах, их можно увеличить при тщательном наблюдении за состоянием пациента.

Для детей обычная доза составляет 30 мг/кг/сут.

Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг/сут.

Для пожилых людей дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.

Суточную дозу определяют в зависимости от возраста и массы тела пациента, однако следует учитывать широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Установлена корреляция между суточной дозой, концентрацией препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом: дозу следует устанавливать на основе клинического ответа. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может стать дополнением к клиническому наблюдению в случаях, когда эпилепсию не удается адекватно контролировать или существует подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтически эффективных концентраций вальпроата в плазме крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Способ применения.

Принимают внутрь.

Суточную дозу следует принимать в 1 или 2 раза, желательно во время еды.

Одноразовая приемка возможна в случае хорошо контролируемой эпилепсии.

Таблетку проглатывают целиком, не измельчая и не разжевывая ее.

Начало лечения.

• При переходе на Энкорат Хроно рекомендуется сохранять суточную дозу у пациентов, надлежащий контроль заболеванием у которых был достигнут при применении форм вальпроата с немедленным высвобождением действующего вещества.

• Если пациент уже получает терапию и принимает другие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Энкорат Хроно следует начинать постепенно, достигая оптимальной дозы приблизительно через 2 недели, после чего в зависимости от эффективности лечения уменьшают дозы одновременно принимаемых препаратов.

• Если пациент не принимает каких-либо других противоэпилептических препаратов, то дозу следует увеличивать постепенно с интервалом в 2-3 суток, чтобы достичь оптимальной дозы примерно через неделю.

• Если необходимо, комбинированное лечение с применением других противоэпилептических препаратов следует начинать постепенно (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Дети.

Препарат назначают детям с массой тела более 17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять детям до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям младше 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала терапии следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. раздел «Особенности применения»).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей младше 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

Передозировка.

При плазменных концентрациях выше в 5-6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острой массивной передозировки обычно включают: поверхностную или глубокую кому, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, расстройства дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок.

Наблюдались летальные случаи массивной передозировки. Однако прогноз при передозировке обычно благоприятный.

Симптомы при передозировке могут варьироваться, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме возможно возникновение судорог.

Сообщалось о случаях внутричерепной артериальной гипертензии, вызванной отеком головного мозга.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

Стационарные меры передозировки должны быть следующими: промывание желудка может быть полезным в течение периода до 10-12 часов после приема препарата; необходим контроль сердечной деятельности и дыхательной функции.

В нескольких частных случаях успешно применяли налоксон. В случае массивной передозировки успешно применяли гемодиализ и гемоперфузию.

Побочные реакции.

Врожденные, родственные и генетические нарушения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Со стороны системы крови:

анемия, тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения»); панцитопения, лейкопения; поражение костного мозга, включая истинную эритроцитарную аплазию, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз.

Сообщалось о случаях уменьшения уровней фибриногена или увеличении длительности кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Существуют сообщения о расстройствах со стороны свертывания крови, которые соответствовали болезни Виллебранда I типа. Необходимо выполнять анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, времени кровотечения и проведением тестов на свертываемость крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Результаты исследований. В результате применения препарата количество тромбоцитов в крови может уменьшаться до 10000-30000/мм3. Часто этот эффект дозозависим и временен. Рекомендуется определять количество тромбоцитов перед началом лечения и через 3-6 месяцев после его начала, а также перед любым хирургическим вмешательством, особенно при применении доз выше 30 мг/кг/сут.

Снижение уровня факторов коагуляции (по меньшей мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения (МЧС)) (см. разделы «Особенности применения» и «Особенности применения» в период беременности или кормления грудью»), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.

Метаболические и алиментарные нарушения

: повышение аппетита, увеличение массы тела (следует тщательно наблюдать увеличение массы тела, поскольку оно является причиной риска развития поликистозного синдрома яичников (см. раздел «Особенности применения»)); гипонатриемия; гипераммониемия, сообщалось об единичных случаях гипераммониемии без значимых поражений печени, что подтверждалось по результатам стандартных печеночных проб. Если клинические проявления отсутствуют, нет необходимости отменять терапию. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, следует провести дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: дезориентация, состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*; анормальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

* Эти побочные реакции главным образом наблюдаются у детей.

Со стороны нервной системы: тремор; экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головные боли, нистагм, головокружение может наблюдаться через несколько минут после внутривенной инъекции; спонтанно исчезает в течение нескольких минут; кома*, энцефалопатия*, летаргия* (см. ниже), обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь, верхних конечностей, он может быть только временным; может потребоваться уменьшение дозы); обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, когнитивное расстройство.

*Ступор и летаргия, которые могут привести к транзиторной коме/энцефалопатии; они могут быть изолированы или связаны с увеличением частоты приступов энцефалопатии во время терапии, их проявления уменьшаются после прекращения приема или уменьшения дозы препарата. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами).

Сообщалось о случаях преходящего синдрома Паркинсона.

Со стороны органов слуха: глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

кровотечение (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»); васкулит.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боли в верхней части живота, диарея, которые часто наблюдаются у некоторых пациентов в начале лечения, но они обычно исчезают через несколько дней без отмены лечения. Частоту этих расстройств можно значительно уменьшить, если увеличивать дозы препарата очень медленно, применять таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (ХРОНО) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия; панкреатит, иногда летальный (см. раздел «Особенности применения»). Всем пациентам, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Со стороны гепатобилиарной системы:

поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда летальную. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, обычно транзиторным.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция; ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Наблюдались такие кожные реакции, как экзантематозная сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, поражение почек; энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не ясен.

Со стороны репродуктивной системы дисменорея; аменорея; мужское бесплодие, поликистоз яичников; гинекомастия.

Со стороны дыхательной системы: плевральный выпот.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции АДГ (СНС АДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вириллизм, акне, облысение у мужчин и/или увеличение андрогена); гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): миелодиспластический синдром.

Со стороны костно-мышечной системы:

уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, получающих длительную терапию с применением вальпроата. Механизм, посредством которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен; системная красная волчанка (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Общие нарушения. Сообщалось о случаях гипотермии. Сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Вспомогательное вещество желтое мероприятие FCF (E 110), содержащееся в составе препарата, может вызывать аллергические реакции.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 200 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 3 стрипа в картонной коробке.

Таблетки по 300 или 500 мг: по 10 таблеток в стрипе, по 1 или по 3 стрипа в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Сурвей № 214, Гавернмент Индастриал Эрия, Фаза II, Сильвасса – 396 230 (У.Т. Дадра & Нагар Хавели), Индия.