Эстрожель гель для местного применения 0,6 мг/г флакон с дозирующим устройством 80 г

действующее вещество: эстрадиол (estradiol);

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола (в виде эстрадиола гемигидрата);

вспомогательные вещества: карбомер 980, триэтаноламин, этанол 96%, вода очищенная.

1 нажатие на флакон соответствует 1,25 г геля или 0,75 мг эстрадиола.

Гель для местного применения.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный гель с запахом спирта.

Гормоны половых желез и препараты, которые применяют при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.

Код АТХ G03C А03.

Фармакодинамика.

Эстрожель относится к группе природного физиологического эстрогена. Активное вещество является химически и биологически идентичным эндогенному человеческому эстрадиолу. Возможно систематическое применение 17β-эстрадиола путем нанесения на неповрежденную кожу. Эстрожель корректирует дефицит продукции эстрогена у женщин в менопаузе или после овариэктомии и облегчает симптомы менопаузы. Эстроген предотвращает потерю костной ткани, обусловленную менопаузой или овариэктомией.

При взаимодействии со специфическим рецептором эстроген формирует комплекс, который преимущественно стимулирует синтез ДНК и белков на внутриклеточном уровне и оказывает метаболические эффекты на уровне органов-«мишеней». Наиболее активным эстрогеном на рецепторном уровне является эстрадиол, который в основном синтезируется в фолликулах яичников в период, начиная с менархе и заканчивая менопаузой. Эстрожель также имеет эстрогенный эффект в отношении основных органов-«мишеней», действуя не только на яичники, эндометрий и молочные железы, но также и на гипоталамус, гипофиз, влагалище, матку и печень. При этом наблюдается эффект, аналогичный тому, что обычно имеет место в фолликулярную фазу цикла.

Трансдермальное назначение Эстрожеля позволяет избежать так называемого эффекта первичного прохождения через печень, который является причиной усиления синтеза ангиотензиногена, липопротеинов ЛНП (триглицеридов) и некоторых факторов свертывания крови.

Информация, полученная по данным клинических исследований

Облегчение симптомов менопаузы:

облегчение симптомов менопаузы наблюдается с первых недель лечения;

характер кровотечений отмены или аменореи зависит от индивидуально подобранной схемы дозирования эстрогена и прогестагенов.

Профилактика остеопороза:

Дефицит эстрогена в менопаузе связан с активацией метаболизма костной ткани и уменьшением костной массы. Эффект эстрогена на минеральную плотность костной ткани является дозозависимым. Защитный эффект продолжается до окончания лечения. При прекращении применения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наблюдается уменьшение костной массы с такой же скоростью, как у женщин, не получающих лечение.

Данные исследования WHI (Women's Health Initiative) и метаанализа свидетельствуют о том, что применение ЗГТ в форме монотерапии эстрогеном или в комбинации с прогестагенами у практически здоровых женщин позволяет сократить риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, обусловленных остеопорозом. Применение ЗГТ также может позволить снизить риск переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или с установленным диагнозом остеопороза, однако данные по этому вопросу ограничены.

Фармакокинетика.

В течение первых нескольких часов после нанесения геля (в течение 2-12 часов) уровни эстрадиола достигают значений, прямо пропорциональных дозе и площади поверхности нанесения геля.

Сывороточные концентрации эстрадиола при определении в экспериментальных условиях через 24 часа после ежедневного нанесения 2,5 г и 5 г геля на поверхность кожи площадью 750 см2 в среднем достигали соответственно 75 пг/мл и 98 пг/мл (индивидуальные различия составляли от минимально 42 пг/мл до максимально 122 пг/мл при нанесении 2,5 г геля и от минимально 67 пг/мл до максимально 160 пг/мл при нанесении 5 г геля). В среднем эти уровни оставались стабильными и сопоставимыми в течение 72 часов после ежедневного нанесения геля даже при шести последовательных циклах лечения по данным других экспериментальных исследований.

Уровни эстрадиола в крови остаются постоянными у одной и той же пациентки, даже после интервала в несколько месяцев (индивидуальные различия составляют примерно 11%). Трансдермальное назначение эстрадиола позволяет избежать эффекта первичного прохождения через печень: по сравнению с физиологическими уровни циркулирующих Е2 и Е1 колеблются от 0,78 до 0,97, таким образом, эти значения схожи с поддерживаемыми уровнями, и по сравнению с теми, что наблюдаются до менопаузы. После прекращения терапии сывороточные уровни гормонов возвращаются к исходным уровням примерно через 76 часов, это касается и концентрации конъюгированного эстрадиола, который выводится с мочой.

Эстрадиол

При трансдермальном применении через кожу проникает примерно 10% от дозы эстрадиола, что наносится.

Период полувыведения эстрадиола из плазмы крови составляет примерно 1 час. Плазматический клиренс этих метаболитов колеблется от 650 до 900 литров/сутки/м2.

Количества эстрадиола, попадающие в кровоток в течение 24 часов после нанесения геля на кожу при ежедневном применении в дозе 2,5 г и 5 г, составляют соответственно около 75 мкг/сутки и 100 мкг/сутки.

Эстрадиол в основном метаболизируется в печени с образованием эстрона и конъюгатов (глюкуронидов, сульфатов); они являются значительно менее активными и в основном выводятся из организма в форме глюкуронидов и сульфатов. Метаболиты так же участвуют в энтерогепатической циркуляции.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для коррекции дефицита эстрогена и симптомов дефицита эстрогена, особенно при возрастной или искусственной менопаузе: вазомоторных нарушений (приливы, ночная потливость), трофических расстройств мочеполового тракта (атрофические вульвовагиниты, диспареуния, недержание мочи) и психических расстройств (нарушения сна, астения).

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с наличием высокого риска переломов, женщин, которые не переносят другие лекарственные препараты, одобренные для профилактики остеопороза, или которым эти препараты противопоказаны.

Опыт применения этой терапии женщинам в возрасте от 65 лет ограничен.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Рак молочной железы (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе).

Диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например рак эндометрия).

Вагинальные кровотечения невыясненной этиологии.

Нелеченная гиперплазия эндометрия.

Идиопатические тромбоэмболические заболевания вен, имеющиеся или в анамнезе (например тромбоз глубоких вен (ТГВ), эмболия легочной артерии).

Обнаружено повышенное свертывание крови (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина).

Острая тромбоэмболия артерий, имеющаяся или недавно перенесенная (например стенокардия, инфаркт миокарда).

Острые заболевания печени, имеющиеся или в анамнезе (до нормализации лабораторных показателей функций печени).

Имеющиеся тяжелые поражения печени или нарушения функции печени при остаточных повышенных уровнях функциональных печеночных тестов в анамнезе.

Порфирия.

Эстрожель не стимулирует чрезмерный синтез белков печени при его применении в обычных дозах: он не оказывает никакого неблагоприятного эффекта на липидный обмен, факторы свертывания крови (фибриноген, активность антитромбина II), на уровни циркулирующего субстрата ренина, на белки, связывающие половые гормоны; таким образом, он не способствует развитию гипертриглицеридемии, сахарного диабета и артериальной гипертензии.

В то же время метаболизм эстрогена может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противосудорожные препараты (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, мепробамат и фенилбутазон), или противомикробных препаратов (таких как рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц).

Ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, интраконазол и грейпфрутовый сок, могут повысить концентрацию эстрогенов в плазме крови и вызвать развитие нежелательных реакций.

При применении вместе с циклоспорином возможно уменьшение выведения циклоспорина печенью и повышение уровня циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы ферментов, при одновременном применении со стероидными гормонами действуют как индукторы.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

При трансдермальном применении препарат минует эффект «первого прохождения» через печень, следовательно, трансдермально нанесенные эстрогены и прогестагены в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем гормоны, примененные внутрь.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффекта и изменению характера вагинальных кровотечений.

При лечении симптомов постменопаузы ЗГТ следует применять только в случае, если эти симптомы влияют на качество жизни. В любом случае, по крайней мере 1 раз в год, необходимо проводить тщательный анализ соотношения риска и пользы. Продолжать применение ЗГТ можно только в случае, если польза превышает возможный риск.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако из-за низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение пользы и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Клиническое обследование и наблюдение

Перед началом или повторным назначением ЗГТ врачу необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, следует провести медицинское (включая органы малого таза и грудные железы) обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимой осторожности при назначении препарата. Во время лечения также рекомендуется выполнять регулярное медицинское обследование, частота и вид которого должны подбираться индивидуально для каждой пациентки.

Женщин необходимо проинформировать об изменениях в состоянии молочных желез, о которых они должны сообщать врачу или медсестре (см. представленный ниже раздел «Рак молочной железы»). В процессе лечения следует проводить регулярные обследования, в том числе маммографию. Частота и вид методов, входящих в него, определяются для каждой пациентки индивидуально, согласно современным практическим рекомендациям.

Состояния, требующие наблюдения

Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с принятыми нормами и адаптировать к индивидуальным клиническим потребностям каждой пациентки.

Если любое из следующих состояний имеется, встречалось ранее и/или обострялось в период беременности или предыдущей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Эти состояния, в некоторых случаях, могут рецидивировать или обостряться во время лечения Эстрожелем, в частности лейомиома (фибромиома) матки или эндометриоз, предыдущие или имеющиеся факторы риска тромбоэмболических осложнений (см. выше), факторы риска эстрогензависимых опухолей (например, и степень наследственности рака молочной железы), артериальная гипертензия, нарушение функции печени (например аденома печени), сахарный диабет с поражением сосудов или без поражения, холелитиаз, мигрень или тяжелые головные боли, системная красная волчанка, гиперплазия эндометрия в анамнезе, эпилепсия, бронхиальная астма, отосклероз, наследственный отек Квинке.

При одновременном назначении прогестагенов следует учитывать противопоказания к их применению: беременность - для прогестагенов с андрогенной активностью, рак молочной железы, яичников или эндометрия - для прогестагенов с эстрогенной активностью.

Следует соблюдать осторожность при наличии факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, коронарных и/или цереброваскулярных осложнений, вероятность развития которых возрастает при наличии артериальной гипертензии и/или у курящих пациенток.

При изменениях, выявляемых при пальпации молочных желез, требуется проведение дополнительного гинекологического обследования соответствующего объема на любом этапе лечения. Так же необходимо проконсультироваться с врачом при возникновении нерегулярных вагинальных кровотечений (за исключением менструальноподобных реакций, возникающих на фоне перерыва применения препарата), головной боли или нарушений зрения, болезненного отека нижних конечностей или боли в животе.

Причины, требующие немедленного прекращения лечения

Терапию необходимо немедленно прекратить в случае выявления противопоказаний к ее проведению или при наличии таких состояний: желтуха или тяжелые нарушения функции печени, значительное повышение артериального давления, возникновение новых эпизодов мигренеподобной головной боли, беременность или подозрение на беременность.

Гиперплазия эндометрия и карцинома

У женщин с интактной маткой риск развития гиперплазии и карциномы эндометрия повышается, когда применяют только эстрогены в течение длительного времени. У пациенток, принимающих только эстроген, наблюдалось увеличение риска развития рака эндометрия в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не принимают этот препарат, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере 10 лет.

Таким образом, у пациенток с интактной маткой применение Эстрожеля обязательно должно сопровождаться циклическим назначением прогестагенов. Одновременное назначение прогестагенов в течение как минимум 12 дней в течение месяца/ 28-дневного цикла или непрерывное лечение комбинацией эстрогена и прогестагена женщин без предварительной гистерэктомии предотвращает чрезмерный риск, связанный с ЗГТ только эстрогеном.

В первые месяцы лечения возможно возникновение прорывных кровотечений или кровянистых выделений. Если они появляются после некоторого времени на фоне лечения и сохраняются после отмены терапии, необходимо проводить поиск причины их возникновения, что может потребовать проведения биопсии эндометрия с целью исключения злокачественной этиологии указанных симптомов.

Монотерапия эстрогеном может приводить к возникновению предраковых процессов и к злокачественной трансформации остаточных очагов эндометриоза. В настоящее время у женщин после гистероэктомии, выполненной по поводу эндометриоза, следует рассматривать вопрос о добавлении прогестагена к заместительной терапии эстрогеном, поскольку известно, что при этом возможно сохранение очагов эндометриоза.

Рак молочной железы

Общие данные свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинацию эстрогена и прогестагена, а также, возможно, и у женщин, которым применяют ЗГТ только эстрогеном, в зависимости от продолжительности применения ЗГТ.

Лечение комбинацию эстрогена и прогестагена

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Women's Health Initiative (Инициатива ради здоровья женщин), а также в эпидемиологических исследованиях, включая Million Women Study (Исследование миллиона женщин), было показано увеличение риска развития рака молочной железы у женщин, получавших комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение только эстрогеном

В то же время в исследовании WHI не наблюдалось увеличения риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и которым применяли ЗГТ только эстрогеном. В обсервационных исследованиях наблюдалось главным образом незначительное увеличение риска развития рака молочной железы, который был существенно ниже, чем у женщин, получавших комбинации эстрогена и прогестагена (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение риска становится значимым через несколько лет применения и возвращается к исходному уровню через несколько лет (максимум 5 лет) после прекращения терапии.

При применении ЗГТ, в частности при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение плотности молочной железы при маммографии, что может негативно влиять на точность диагностики рака молочной железы лучевыми методами.

Венозные тромбоэмболические осложнения

Применение ЗГТ ассоциируется с увеличением в 1,3-3 раза относительного риска возникновения эпизодов венозных тромбоэмболий (ВТЭ), то есть тромбозов глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления является более вероятным в течение первого года проведения ЗГТ, чем позже (см. Раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с диагностированной тромбофилией имеют повышенный риск развития ВТЭ, а проведение ЗГТ может дополнительно увеличить этот риск. Таким образом, проведение ЗГТ противопоказано этим пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

Общепризнанными факторами риска ВТЭ являются ВТЭ в личном или семейном анамнезе, выраженное ожирение (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м2), системная красная волчанка (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, большое хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, беременность/ послеродовой период и рак. Единое мнение относительно роли варикозного расширения вен для развития венозных тромбозов отсутствует.

Пациенты с ВТЭ в анамнезе и пациенты с тромбофилией представляют группу высокого риска для развития ВТЭ. Применение ЗГТ может увеличивать этот риск. У пациенток с личным или семейным анамнезом тяжелых ВТЭ или при наличии в анамнезе повторных спонтанных выкидышей необходимо проводить обследование для исключения предрасположенности к тромбофилии. Если в анамнезе у пациентки нет венозной тромбоэмболии, но она имеет близких родственников, перенесших тромбоэмболию в молодом возрасте, можно предложить скрининг, когда ограничения будут тщательно пересмотрены (с помощью скрининга определяется только часть тромбофилических нарушений). Если было выявлено тромбофилическое нарушение, которое проявляется в виде тромбоза у родственников, или если нарушение является тяжелым (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или сочетание нарушений), проведение ЗГТ противопоказано.

До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ для этой группы пациентов считается противопоказанным. Женщины, которые уже получают антикоагулянты, требуют особого внимания и оценки соотношения риска и преимуществ ЗГТ.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при длительной иммобилизации, при тяжелых травмах или обширных хирургических вмешательствах. Как и у всех пациентов, в послеоперационный период особое внимание следует уделять профилактике ВТЭ. Поскольку длительная иммобилизация является следствием плановых хирургических вмешательств, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях, в качестве одной из профилактических мер следует рассмотреть временное прекращение ЗГТ сроком на 4-6 недель перед операцией. Возобновить ЗГТ можно только после полного восстановления подвижности пациентки.

Если ВТЭ развивается после начала лечения, лечение следует прервать. Пациенток следует проинформировать о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении возможных симптомов тромбоэмболии (например, болезненного отека ног, внезапной боли в груди или одышки).

Ишемическая болезнь сердца

В контролируемых рандомизированных исследованиях не было показано профилактических свойств по инфаркту миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без нее, которые получали ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена или только эстрогеном.

Лечение комбинацию эстрогена и прогестагена

Относительный риск развития ишемической болезни сердца при применении ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена несколько повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ишемической болезни сердца значительным образом зависит от возраста, количество дополнительных случаев развития ишемической болезни сердца вследствие применения эстрогена и прогестагена очень мало у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но увеличивается у старших женщин.

Лечение только эстрогеном

В рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, которые получали лечение только эстрогеном.

Церебральные сосудистые осложнения (ишемический инсульт)

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена и лечение только эстрогеном увеличивает риск развития ишемического инсульта в 1,5 раза или меньше. Относительный риск не имеет зависимости от возраста или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск развития инсульта значительным образом зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, которым применяют ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Данные эпидемиологических исследований при проведении большого метаанализа свидетельствуют о незначительном повышении риска у женщин, получавших ЗГТ только эстрогеном или комбинацией эстрогена и прогестагена, что становится очевидным в течение 5 лет лечения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

По результатам других исследований, включая исследования WHI, предполагают существование подобного или несколько меньшего риска при применении комбинированной ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме, поэтому пациентки с нарушением функции сердца и почек должны находиться под особым контролем. Пациентки с конечной стадией почечной недостаточности требуют особенно внимательного наблюдения, поскольку следует ожидать повышения уровня действующих веществ Эстрожеля в крови.

Изменения толерантности к глюкозе наблюдались у некоторых пациенток, принимавших эстроген/прогестагеновые препараты. Эстрожель может повышать чувствительность к инсулину и ускорять его элиминацию. У больных сахарным диабетом следует внимательно следить за уровнем глюкозы крови в первые месяцы ЗГТ.

Известно о повышении риска возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни в постменопаузе у женщин, принимавших эстрогены.

Применение эстрогенов может изменить результаты некоторых эндокринологических тестов, показателей функций печени.

Следует тщательно наблюдать за пациентками с гипертриглицеридемией, которые применяют монотерапию эстрогеном или заместительную гормональную терапию, учитывая описанные отдельные случаи выраженного повышения уровня триглицеридов в плазме крови, что может приводить к развитию панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоидсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующего количества гормонов щитовидной железы, измеряемого с помощью протеинсвязанного йода, концентрации Т4 (колонковый или радиоиммунный метод исследования) или концентрации ТС (радиоиммунный метод исследования). Повышение уровня ТС снижается, что отражает повышенный ТСГ, концентрации свободных Т4 и ТС не изменяются. Могут повышаться концентрации в сыворотке крови других связывающих протеинов, например кортикоидсвязывающий глобулин (КЗГ), глобулин, связывающий половые гормоны (ГЗСГ), что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых стероидных гормонов соответственно. Концентрации свободного или биологически активного гормона остаются неизменными. Концентрация других протеинов плазмы крови может повышаться (ангиотензин/ренин субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Изредка может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы в период беременности. Женщинам со склонностью к хлоазме следует свести к минимуму воздействие солнечного света или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.

Убедительные доказательства улучшения когнитивных функций при применении ЗГТ отсутствуют. В исследовании WHI показана тенденция к возможному увеличению риска деменции у женщин при длительном применении ЗГТ, которые начинают комбинированную терапию на основе конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата в возрасте от 65 лет. Остается неизвестным, применимы ли эти наблюдения для более молодых женщин в постменопаузе или при применении других видов ЗГТ.

Необходим тщательный контроль за состоянием пациенток в таких случаях:

ишемический инсульт при атеросклерозе, кровоизлияние в мозг, окклюзия вен сетчатки, ожирение в связи с риском венозного тромбоза, постельный режим и подготовка к плановой операции (желательно отменить лечение за 1 месяц до операции). В пристальном наблюдении нуждаются пациентки с доброкачественной опухолью кожи, пролактинсекретирующей опухолью гипофиза, отоспонгиозом или зудом в анамнезе.

Нельзя применять в период беременности или кормления грудью. Лечение Эстрожелем следует немедленно прекратить в случае подтверждения беременности или при подозрении на беременность. Угроза прерывания беременности и угнетение лактации не являются показаниями для применения терапии эстрогеном. По данным эпидемиологических исследований не было подтверждено дополнительного риска возникновения врожденных пороков плода вследствие применения эстрогена на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования. Вместе с этим следует отметить, что искусственно прекращать беременность женщинам, которые принимали эстрогены или эстропрогестагены на ранних сроках беременности в случае ее позднего диагностирования, не нужно. В настоящее время не было выявлено доказательств тератогенного эффекта или фетотоксического действия по данным эпидемиологических исследований у беременных женщин при случайном применении терапевтических доз эстрогена.

Данные отсутствуют, но следует учитывать возможность развития реакций со стороны нервной системы - головокружение, сонливость.

Лекарственное средство применять трансдермально.

Дозировку подбирать в зависимости от индивидуальных потребностей.

Для лечения симптомов постменопаузы минимальная эффективная доза составляет 1,25 г геля в сутки (= 0,75 мг эстрадиола), применение рекомендуется в течение 21-28 дней в месяц. Доза варьирует в зависимости от потребностей пациентки, при этом средняя доза составляет 2,5 г геля в сутки. В начале или при продолжении лечения симптомов, связанных с менопаузой, следует применять минимальную эффективную дозу по возможности в течение кратчайшего периода (см. также раздел «Особенности применения»).

Для женщин с интактной маткой длительное лечение с применением эстрогена без прогестагена не рекомендуется в связи с возможным риском развития нежелательных явлений со стороны эндометрия (железисто-кистозная гиперплазия, дисплазия, при которой увеличивается риск развития рака эндометрия); лечение следует проводить как минимум в течение 3 недель подряд, затем следует сделать перерыв на 1 неделю, одновременно перорально назначать прогестагены в течение 12-14 дней в месяц/ 28-дневный цикл. Лечение можно проводить с 1 по 25 день месяца одновременно с пероральным приемом прогестагена, если необходимо. Во время недельного перерыва могут возникнуть кровотечения, обусловленные снижением уровня гормонов. Рекомендуется применение только таких прогестагенов, прием которых разрешен одновременно с эстрогеном.

В то же время длительная терапия эстрогеном может быть показана женщинам после гистерэктомии или при появлении выраженных симптомов недостаточности эстрогена после прекращения лечения. В последнем случае в течение первых 12-14 дней ежемесячно можно назначать прогестерон. Только в случаях известного диагноза эндометриоза одновременный прием прогестагена у женщин после гистерэктомии не рекомендуется.

Дозировку при необходимости можно корректировать после 2-3 циклов лечения в зависимости от клинической симптоматики, а именно:

при появлении симптомов гиперэстрогении, таких как ощущение напряжения в молочных железах, ощущение переполнения в области живота и таза, тревожность, нервозность, агрессивность, дозу следует снизить;

при симптомах гипоэстрогении, таких как приливы, которые сохраняются, сухость влагалища, головные боли и нарушения сна, астения, склонность к депрессии, дозу следует увеличить.

В случае, если пропущен прием одной дозы, на следующий день не следует применять двойную дозу. Если следующую дозу необходимо применить в течение менее 12 часов, следует дождаться следующего применения дозы. Если следующую дозу следует нанести более чем через 12 часов, немедленно наносить пропущенную дозу, а следующую дозу наносить в обычное время. При пропусках доз увеличивается риск кровянистых выделений и кровотечений.

Способ применения

Рекомендуется наносить дозу на самые большие участки кожи, преимущественно на участок предплечья, плеча и/или надплечья или на большую поверхность неповрежденной кожи. Необходимо избегать нанесения на кожу молочной железы и слизистые оболочки вульво-вагинальной области.

Гель следует наносить пациенткам самостоятельно, вечером или утром, преимущественно после процедур вечернего или утреннего туалета, в одно и то же самое время ежедневно. Для этого необходимо снять колпачок с флакона и сильно нажать на помпу-дозатор, подставив другую руку для сбора геля. При 1 нажатии на помпу-дозатор высвобождается 1,25 г геля, что равно половине суточной дозы. Доза, высвобождаемая при первом нажатии, может быть неточной. Ее рекомендуется выбросить. Флакон рассчитан на 64 нажатия. После 64 нажатий количество геля, высвобождаемого при одном нажатии, может быть меньше, чем нужно. Поэтому не рекомендуется использовать флакон после 64 нажатий на помпу-дозатор.

Наносить гель следует тонким слоем на поверхность кожи в вышеупомянутых местах. Если после нанесения кожа остается жирной в течение более 3 минут, это означает, что покрытая гелем поверхность кожи была слишком малой. Следует стараться нанести гель на большую поверхность тела при следующем применении.

После нанесения геля следует тщательно вымыть руки.

Дети

Лекарственное средство не применять в педиатрической практике.

В случае передозировки возможно возникновение головной боли, нервозности, напряжения в молочных железах и вагинального кровотечения и явлений, указанных в разделе «Побочные реакции» (признаки избыточного количества эстрогенов). Эти симптомы обычно исчезают при отмене лечения или уменьшении дозы.

Ниже приведены все возможные побочные эффекты, особенно побочные эффекты, наблюдаемые максимум у 10% пациенток.

Оценку частоты развития побочных реакций проводили по следующим критериям: > 1/100, < 1/10 - часто; > 1/1000, < 1/100 - нечасто.

Психические нарушения: часто - нервозность, депрессивные расстройства.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень, головокружение, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тромбоз глубоких или поверхностных вен, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, желудочные колики, вздутие живота, тошнота, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - отклонения от нормы функциональных показателей печени, аденома печени, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожные высыпания, зуд, хлоазма.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - дисменорея, меноррагии, кровотечения (кровянистые выделения), нарушение менструального цикла, лейкорея; нечасто - доброкачественные опухоли молочных желез, полипы эндометрия, увеличение размеров лейомиомы матки, эндометриоз, мастодиния, прогрессирование эстрогензависимых опухолей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные судороги, боль в конечностях; нечасто - артралгия.

Общие нарушения и состояние места нанесения: нечасто - периферические отеки, задержка натрия, ощущение отека, изменения массы тела.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях.

Со стороны нервной системы: беспокойство.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: синусит, ринит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны гепатобилиарной системы: диарея.

Со стороны репродуктивной системы: боль в молочных железах, метроррагия, вагинит, вагинальное кровотечение, эндометриальные расстройства, изменения теста Папаниколау.

Общие нарушения: инфекции, боль в спине, боль, гриппоподобный синдром, астения.

Побочные реакции, полученные при проведении клинических испытаний и в послерегистрационном периоде.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы): миома.

Со стороны иммунной системы: обострение наследственного ангионевротического отека.

Нарушение метаболизма и питания: повышение аппетита, гиперхолестеринемия.

Психические нарушения: изменения либидо и настроения, тревожность, бессонница, апатия, эмоциональная лабильность, нарушение концентрации внимания, эйфория, возбуждение.

Со стороны нервной системы: парестезии, тремор.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, сухость глаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: усиленное сердцебиение, повышение артериального давления, нарушение мозгового кровообращения, поверхностный флебит, пурпура.

Со стороны респираторной системы, торакальные и медиастинальные расстройства: затрудненное дыхание, насморк.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, диспепсия, диарея, ректальные симптомы.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени и оттока желчи, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: акне, облысение, сухость кожи, контактный дерматит, экзема, изменения ногтевой пластины, узловатые изменения кожи, гирсутизм.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: суставные симптомы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: увеличение частоты позывов к мочеиспусканию и частоты мочеиспускания, недержание мочи, цистит, обесцвечивание мочи, гематурия.

Со стороны репродуктивной системы: чувствительность/боль/напряжение в молочных железах, вагинальные выделения, вульварные/вагинальные симптомы, увеличение молочных желез, гиперплазия эндометрия, маточные симптомы.

Общие нарушения и реакции в месте введения: раздражение, боль, гипергидроз, повышенная утомляемость, отклонение лабораторных показателей от нормы, астения, гипертермия, гриппозные симптомы, недомогание.

Другие побочные реакции, возникавшие при комбинированной терапии эстроген-прогестагенами.

Нарушение работы желчного пузыря, геморрагическая сыпь.

Риск развития рака яичников.

Длительное применение ЗГТ только эстрогеном и комбинацией эстрогена и прогестагена ассоциировано с незначительным увеличением риска развития рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований продемонстрировал повышенный риск развития рака яичников у женщин, которые сейчас применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли ЗГТ (относительный риск (ОР) 1,43, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,31-1,56). Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет применение ЗГТ в течение 5 лет вызывает один дополнительный случай на 2000 женщин. Среди женщин в возрасте от 50 до 54 лет, которые не применяют ЗГТ, у 2 на 2000 женщин развивается рак яичников в течение 5-летнего периода.

Риск развития тромбоэмболии вен.

ЗГТ связана с 1,3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии, например тромбоза глубоких вен или легочной эмболии. Развитие болезни вероятен в первый год применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»). Результаты исследований WHI представлены в таблице 1.

Таблица 1

Исследование WHI: дополнительный риск развития венозной тромбоэмболии в течение 5 лет применения

Риск развития ишемической болезни сердца.

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, которые применяют ЗГТ комбинацией эстрогена и прогестагена (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта.

Относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза у пациенток, которые применяют как монотерапию эстрогенами, так и комбинированную терапию эстроген-прогестагенами. Риск геморрагического инсульта в течение ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности лечения, однако риск как таковой, очевидно, зависит от возраста, поэтому общий риск развития инсульта с возрастом повышается у пациенток, которые применяют ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 2

Объединенные данные всех исследований WHI: дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5 лет применения

Риск развития рака молочной железы.

Сообщалось об увеличении риска развития рака молочной железы в 2 раза или меньше у женщин, получавших лечение комбинацией эстрогена и прогестагена в течение периода более 5 лет.

Риск при проведении лечения только эстрогеном существенно ниже по сравнению с лечением комбинацией эстрогена и прогестагена.

Уровень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Таблица 3

MWS (Million Women Study): оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия.

Риск развития рака эндометрия составляет примерно 5 на каждые 1000 женщин с маткой, которые не применяют ЗГТ.

Женщинам с маткой применение ЗГТ только с эстрогеном не рекомендуется, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена увеличение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к лечению только эстрогеном в течение по крайней мере 12 дней в цикл может предотвратить такой повышенный риск. В исследовании Million Women Study (MWS) применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [ОР 1,0 (0,8-1,2)].

При применении комбинированной терапии эстрогеном и прогестагенами сообщалось о развитии следующих побочных эффектов:

доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые опухоли, например рак эндометрия;

венозные тромбоэмболические осложнения (то есть тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей или тромбоэмболии легочной артерии). Эти осложнения чаще развиваются у женщин, получающих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые не получают ЗГТ. Дополнительная информация указана в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения»;

инфаркт миокарда и инсульт;

заболевания желчного пузыря;

инфекции желчевыводящих путей;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: хлоазма, полиморфная эритема, узелковая эритема, сосудистая пурпура;

возможна деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены побочные явления, требующие корректировки дозы в зависимости от признаков недостаточности или увеличения количества эстрогенов:

признаки недостаточного количества эстрогенов: приливы, частая головная боль, мигрень, сухость влагалища, раздражение глаз при применении контактных линз;

признаки преувеличения количества эстрогенов: тошнота, рвота, резь в животе, метеоризм, отек молочных желез, раздражительность, отеки, ощущение тяжести в ногах, усиление секреции из шейки матки;

другие возможные побочные явления: маточные кровотечения (необходимо исключить другие причины, как, например, эндометриоз), галакторея (необходимо исключить аденому гипофиза), обострение эпилепсии, хлоазма или меланоз.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

После регистрации лекарственного средства важным является сбор сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в местах, недоступных для детей.

По 80 г во флаконе с дозирующим устройством; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

1) Безен Меньюфекчуринг Белджиум;

2) Лаборатории Безен Интернешнл.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1) Грот-Бигарденштрат 128, 1620 Дрогенбос, Бельгия;

2) 13 рю Перье, Монруж, 92120, Франция.

Заявитель

Безен Хелскеа СА.

Местонахождение заявителя.

Рю Вашингтон 80, 1050 Иксель, Бельгия.