Флуконазол-Тева капсулы твердые 100 мг блистер №10

действующее вещество: флуконазол;

1 капсула твердая содержит 100 мг флуконазола;

вспомогательные вещества:

содержимое капсулы: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;

капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), бриллиантовый синий FCF (Е 133), желатин, азорубин (Е 122) (только для капсул 200 мг).

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые по 100 мг: твердые желатиновые капсулы, наполненные белым или желтовато-белым однородным порошком, с непрозрачной крышечкой синего цвета и непрозрачным корпусом белого цвета.

Противогрибковые препараты для системного применения, производные триазола. Код АТХ J02A C01.

Фармакодинамика

Механизм действия.

Флуконазол-противогрибковый препарат, который относится к классу триазолов. Его первичным механизмом действия является ингибирование грибкового 14-α-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумулирование 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковое действие флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.

Применение флуконазола 50 мг в сутки в течение 28 дней не влияло на уровень концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень концентрации эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозах от 200 до 400 мг в сутки не проявлял клинически значимого действия на уровень эндогенных стероидов или на ответ на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых добровольцев мужского пола.

Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировали, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.

Чувствительность in vitro

In vitro флуконазол демонстрирует противогрибковое действие в отношении большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности, тогда как C. krusei является резистентной к флуконазолу.

Флуконазол in vitro также проявляет активность против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii так же, как и против эндемичных грибковых форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.

Соотношение фармакодинамика / фармакокинетика

Во время исследований на животных была выявлена корреляция между показателями минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и эффективностью действия на экспериментальную модель микоза, вызванную видом Candida. Во время клинических исследований выявлено почти 1:1 линейное соотношение между AUC и дозой флуконазола. Имеется также прямая, но недостаточная связь между AUC или дозой и положительным клиническим ответом на лечение орального кандидоза и в меньшей степени - кандидемии. Также лечение является менее эффективным в случае инфекций, вызванных штаммами с более высокой МИК флуконазола.

Механизм резистентности

Вид Candida имеет ряд механизмов резистентности к азольным противогрибковым препаратам. Грибковые штаммы, которые развили один или более этих механизмов резистентности, известны как характеризующиеся высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, что неблагоприятно влияет на эффективность in vivo и в клинических условиях. Сообщалось о случаях суперинфекции видами Candida, другими, чем C. albicans, которые часто от природы не чувствительны к флуконазолу (напр., Candida krusei). Такие случаи могут потребовать альтернативной противогрибковой терапии.

Предельные значения (в соответствии с рекомендациями Европейского комитета по исследованиям чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST))

На основании анализов данных фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД), чувствительности in vitro и клинического ответа были определены предельные значения для флуконазола относительно видов Candida. Они распределяются на предельные значения, не связанные с видом, которые были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и не зависят от распределения на определенные виды по МИК, и предельные значения, связанные с видами, которые чаще всего связаны с инфекциями у людей. Эти предельные значения приведены в таблице ниже:

S - чувствительный, R - резистентный

А - Предельные значения, не связанные с определенным видом, были определены главным образом на основании данных ФК/ФД, и они не зависят от распределения на определенные виды по МИК. Они используются только для организмов, которые не имеют специфических предельных значений.

- - тестирование на чувствительность не рекомендуется, поскольку данный вид не является целью лекарственной терапии.

ИЭ - доказательств относительно того, является ли данный вид целью лекарственной терапии, недостаточно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола являются сходными при внутривенном и пероральном применении.

Абсорбция. Флуконазол хорошо абсорбируется при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90 % уровня флуконазола в плазме крови, что достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата с периодом полувыведения из плазмы около 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. Можно достичь устойчивого девяностопроцентного уровня на 4-5 день при применении суточной дозы препарата в несколько приемов. Равновесная концентрация на уровне 90 % достигается на второй день лечения при применении в первый день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.

Распределение. Объем распределения примерно равен общему содержанию жидкости в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12 %).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У пациентов, больных грибковым менингитом, уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие сывороточные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое на 7 день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.

Концентрация флуконазола в ногтях после 4 месяцев применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г у пациентов с заболеваниями ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 месяцев после завершения терапии.

Биотрансформация. Флуконазол метаболизируется в незначительной степени. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, только 11 % флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУР3А4, а также ингибитором изофермента СУР2С19.

Выведение. Период полувыведения флуконазола из плазмы крови составляет около 
30 часов. Большая часть препарата выводится почками, причем 80 % введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном состоянии. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения препарата из плазмы крови дает возможность разового применения препарата при вагинальном кандидозе, а также применение препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика при нарушении функции почек

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 20 мл/мин) период полувыведения увеличивается от 30 до 98 часов, что требует снижения дозы. Флуконазол выводится с помощью гемодиализа и в меньшем объеме - путем перитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетические параметры у детей были оценены в 5 исследованиях: 2 исследования с разовым дозированием, 2 с многократным, и одно исследование, в котором были задействованы недоношенные новорожденные.

После введения 2-8 мг/кг флуконазола детям от 9 месяцев до 15 лет был выявлен показатель AUC около 38 мкг*ч/мл на 1 мг/кг дозы. При многократном применении средний период полувыведения флуконазола из плазмы колебался между 15 и 18 часами, а объем распределения составлял примерно 880 мл/кг. Более длительный период полувыведения флуконазола из плазмы крови составлял примерно 24 часа и был обнаружен после введения разовой дозы. Этот показатель сопоставим с периодом полувыведения флуконазола из плазмы крови после внутривенного однократного введения 3 мг/кг детям в возрасте от 11 дней до 11 месяцев. Объем распределения в этой возрастной группе составлял около 950 мл/кг.

Опыт применения флуконазола для лечения новорожденных ограничивается фармакокинетическими исследованиями 12 недоношенных детей со сроком гестации примерно 28 недель. Средний возраст ребенка при введении первой дозы составлял 24 часа (диапазон 9-36 часов), и средняя масса тела при рождении составляла 0,9 кг (диапазон 0,75-1,10 кг). Максимум 5 внутривенных инъекций флуконазола в дозе 6 мг/кг вводили каждые 72 часа. Средний период полувыведения составлял 74 часа (44-185) в первый день, затем уменьшился до 53 часов (30-131) на 7-й день и до 47 (27-68) на 13-й день. Площадь под кривой (мкг*ч/мл) составляла 271 (173-385) в первый день, увеличивалась до 490 (292-734) на 7-й день, затем уменьшилась до 360 (167-566) на 13-й день. Объем распределения (мл/кг) составлял 1183 (1070-1470) в первый день, увеличивался до 1184 (510-2130) на 7-й день и до 1328 (1040-1680) на 13-й день соответственно.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

В исследовании, которое проводили с участием 22 пациентов (в возрасте от 65 лет) флуконазол применялся перорально в дозе 50 мг. 10 из участников одновременно применяли диуретики. Cmax составляла 1,54 мкг/мл и достигалась в течение 1,3 часа после применения флуконазола. Средняя AUC составляла 76,4 ± 20,3 мкг*ч/мл. Средний период полувыведения 46,2 часа. Эти фармакокинетические показатели выше по сравнению с аналогичными у здоровых добровольцев младшего возраста. Одновременное применение диуретиков не имело значительного влияния на Cmax и AUC. Также клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, который выводился с мочой в неизмененном виде (0-24 часа, 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пациентов данной возрастной группы были ниже, чем аналогичные показатели у младших добровольцев. Поэтому изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста, очевидно, зависят от параметров функции почек.

Лечение таких заболеваний у взрослых как:

криптококковый менингит; кокцидиоидоз; инвазивные кандидозы; кандидозы слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек; хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств; вагинальный кандидоз (острый или рецидивирующий), когда местная терапия не является уместной; кандидозный баланит, когда местная терапия не является уместной; дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда показано применять системную терапию; дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств не является уместным.

Профилактика таких заболеваний у взрослых, как:

рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития; рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития; снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год); профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например, пациентов со злокачественными заболеваниями крови, получающих химиотерапию или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).

Дети.

Флуконазол можно применять детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.

Терапию препаратом можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Гиперчувствительность к флуконазолу, к другим азольным веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата; одновременное применение флуконазола с терфенадином противопоказано пациентам, которые принимают флуконазол многократно в дозах 400 мг в сутки или выше (на основании результатов исследований взаимодействия при многократном применении);

одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT и метаболизируются с помощью фермента СУР3А4 (например цизаприда, астемизола, пимозида, хинидина, амиодарона и эритромицина), см. также разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Противопоказано одновременное применение с такими лекарственными средствами

Цизаприд. Сообщалось о таких явлениях со стороны сердца как пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» у пациентов, которые одновременно принимали флуконазол и цизаприд. Во время контролируемого исследования было выявлено, что одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки вызывало значительное повышение уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Лечение с одновременным применением флуконазола и цизаприда противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Терфенадин. В связи с серьезными сердечными аритмиями на фоне удлинения интервала QTc у пациентов, принимавших азольные противогрибковые препараты вместе с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих лекарственных средств. В исследовании с приемом ежедневной дозы флуконазола 200 мг не было продемонстрировано удлинение интервала QTc. Другое исследование с приемом ежедневных доз флуконазола 400 мг и 800 мг выявило, что флуконазол, при применении в дозе 400 мг в сутки или выше, значительно увеличивает уровень терфенадина в плазме крови в случае одновременного приема. Комбинированное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае одновременного применения флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол. Одновременное применение флуконазола с астемизолом может уменьшить клиренс астемизола. Вызванная этим повышенная концентрация астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пимозид. Одновременное применение флуконазола с пимозидом может привести к ингибированию метаболизма пимозида, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Повышенная концентрация пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с пимозидом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Хинидин. Одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина, хотя соответствующих исследований in vitro и in vivo не проводили. Применение хинидина было связано с удлинением интервала QT и в редких случаях - пароксизмальной желудочковой тахикардией типа «пируэт». Одновременное применение флуконазола с хинидином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Эритромицин. Одновременное применение флуконазола с эритромицином может приводить к повышению риска кардиотоксичности (удлинение интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт»), и, как следствие, к внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Амиодарон. Одновременное применение флуконазола с амиодароном может привести к угнетению метаболизма амиодарона. Наблюдалась связь между применением амиодарона и удлинением интервала QT. Одновременное применение флуконазола и амиодарона противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Не рекомендуется одновременное применение с такими лекарственными средствами

Галофантрин. Флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибирующим действием на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может увеличивать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт») и, как следствие, приводить к внезапной коронарной смерти. Применение данной лекарственной комбинации следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение флуконазола с такими лекарственными средствами требует осторожности и корректировки дозы

Влияние других лекарственных средств на флуконазол

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25 % и к сокращению периода полувыведения флуконазола на 20 %. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть возможность повышения дозы флуконазола.

Исследования взаимодействия показали, что в случае перорального приема флуконазола вместе с пищей, с циметидином, антацидами или вместе с последующим тотальным облучением тела в связи с трансплантацией костного мозга клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид. В исследовании фармакокинетического взаимодействия одновременное многократное применение гидрохлоротиазида у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, повышало концентрацию флуконазола в плазме крови на 40 %. Такие параметры взаимодействия не требуют изменений в режиме дозирования флуконазола для пациентов, которые одновременно получают мочегонные средства.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме этих видов взаимодействия, которые наблюдались или были задокументированы, имеется риск повышения концентрации других соединений, которые метаболизируются CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, при одновременном применении с флуконазолом. Таким образом, в случае применения этих комбинаций необходимо соблюдать осторожность и проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Ингибирующее действие на ферменты, которое оказывает флуконазол, сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения лечения с применением флуконазола в связи с длительным периодом полувыведения флуконазола.

Альфентанил. В случае одновременного применения флуконазола (400 мг) с альфентанилом (20 мкг/кг) внутривенно здоровым добровольцам показатель AUC10 альфентанила возрастал вдвое, что, возможно, обусловлено ингибированием CYP3A4. Возможно, возникнет необходимость корректировки дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин. Флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется провести измерение 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через неделю. В случае необходимости следует скорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В. Одновременное применение флуконазола с амфотерицином В инфицированным мышам с нормальным и подавленным иммунитетом продемонстрировало следующие результаты: незначительное аддитивное противогрибковое действие на системную инфекцию, вызванную C.  albicans, отсутствие взаимодействия при интракраниальной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм двух лекарственных средств в случае системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных во время этого исследования, неизвестно.

Антикоагулянты. Во время постмаркетингового периода, так же, как в отношении других азольных противогрибковых средств, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематомы, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, гематурия и мелена), связанные с увеличением протромбинового времени у пациентов, принимавших флуконазол одновременно с варфарином. В случае лечения с одновременным приемом флуконазола и варфарина наблюдалось двукратное удлинение протромбинового времени, возможно, связанное с ингибированием метаболизма варфарина через CYP2C9. Пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового типа или индандион одновременно с флуконазолом, необходимо проводить тщательное измерение протромбинового времени. Возможно, понадобится корректировка дозы антикоагулянта.

Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам. Назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама наблюдалось потенцирование и пролонгация эффектов триазолама.

Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.

Карбамазепин. Флуконазол подавляет метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30 %. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.

Блокаторы кальциевых каналов. Некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендован тщательный мониторинг по развитию побочных реакций.

Целекоксиб. При одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68 % и 134 % соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклофосфамид. Одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил. Сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же, в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Совместное применение флуконазола и ингибиторов 
ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня креатинкиназы. В случае значительного повышения уровня креатинкиназы, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Иммуносупрессоры (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)

Циклоспорин. Флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут наблюдалось увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Эверолимус. Хотя исследований in vitro и in vivo не проводили, флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в сыворотке крови из-за угнетения CYP3А4.

Сиролимус. Флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Такролимус. Флуконазол может повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови до 5 раз при его пероральном применении из-за угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует уменьшать в зависимости от концентрации такролимуса.

Лозартан. Флуконазол подавляет метаболизм лозартана до его активного метаболита 
(E-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II во время применения лозартана. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон. Флуконазол может повышать концентрацию метадона в сыворотке крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23 % и 81 % соответственно по сравнению с показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S-(+)-ибупрофена повышались на 15 % и 82 % соответственно, по сравнению с такими показателями при применении только рацемического ибупрофена.

Хотя специальных исследований не проводили, флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP2C9 (например напроксена, лорноксикама, мелоксикама, диклофенака). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Фенитоин. Флуконазол подавляет метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно приводит к повышению AUC24 фенитоина на 75 % и Сmin на 128 %. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в сыворотке крови во избежание развития токсического действия фенитоина.

Преднизон. Сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшая после прекращения трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, привело к усилению активности CYP3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые в течение длительного времени применяют одновременно флуконазол и преднизон, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после прекращения применения флуконазола.

Рифабутин. Флуконазол повышает концентрацию рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUC рифабутина до 80 %. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина.

Саквинавир. Флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира примерно на 50 % и 55 % соответственно, из-за угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP3A4 и из-за ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовались, поэтому они могут быть более выраженными. Может возникнуть необходимость корректировки дозы саквинавира.

Производные сульфонилмочевины. При одновременном применении флуконазола пролонгируется период полувыведения пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида) при их применении здоровым добровольцам. Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.

Теофиллин. В плацебо-контролируемом исследовании по изучению взаимодействия флуконазола и теофиллина было выявлено, что применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней приводило к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. За пациентами, которые применяют теофиллин в высоких дозах или которые имеют повышенный риск развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор по выявлению признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию следует изменить при появлении признаков токсичности.

Алкалоиды барвинка. Хотя соответствующих исследований не проводили, флуконазол, вероятно, из-за ингибирования CYP3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.

Витамин А. Сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга; данный эффект исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.

Вориконазол (ингибитор СУР2С9, СУР2С19 и СУР3А4). Одновременное применение вориконазола перорально (по 400 мг каждые 12 часов в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола перорально (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 4 дней; мг каждые 24 часа в течение 4 дней) 8 здоровым добровольцам мужского пола привело к повышению Сmax и AUC вориконазола в среднем до 57 % (90 % ДИ: 20 %, 107 %) и 79 % (90 % ДИ: 40 %, 128 %) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение по развитию побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол повышает Сmax и AUC зидовудина на 84 % и 74 % соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45 % при его пероральном применении. Период полувыведения зидовудина был также продлен примерно на 128 % после применения комбинации флуконазола и зидовудина. За пациентами, которые применяют такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать по развитию побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.

Азитромицин. В ходе открытого рандомизированного трехстороннего перекрестного исследования, в котором приняли участие 18 здоровых добровольцев, оценивали влияние азитромицина и флуконазола на фармакокинетику друг друга при их одновременном пероральном разовом применении в дозах 1200 мг и 800 мг соответственно. Никаких значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.

Пероральные контрацептивы. Из данных двух фармакокинетических исследований многократного применения флуконазола и комбинированного перорального контрацептива известно, что при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не было выявлено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение АUС этинилэстрадиола на 40 % и левоноргестрела - на 24 %. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

Ивакафтор. Одновременное применение с ивакафтором, усилителем муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, повышает экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметиливакафтора (M1) - в 1,9 раза. Для пациентов, которые одновременно применяют умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки.

Дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей, флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет менее 20 %. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.

Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемических микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозовому режиму для лечения таких заболеваний нет.

Почечная система. Пациентам с нарушением функций почек препарат следует применять с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Недостаточность надпочечников. Кетоконазол, как известно, вызывает недостаточность надпочечников, и это также может касаться флуконазола, хотя наблюдается редко. Недостаточность надпочечников, связанная с одновременным лечением преднизоном, описана в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Гепатобилиарная система. Пациентам с нарушением функций печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные случаи, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не было отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, продолжительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.

За пациентами, у которых при применении флуконазола наблюдаются отклонения результатов функциональных проб печени, следует установить тщательное наблюдение на предмет возможного развития более тяжелого поражения печени.

Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.

Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала QТ на электрокардиограмме. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QТ и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» при применении флуконазола. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как структурные заболевания сердца, нарушение электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал QТ.

Флуконазол следует с осторожностью применять пациентам с риском развития аритмий. Одновременное применение вместе с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT и метаболизируются с помощью фермента СУР3А4 цитохрома Р450, противопоказано.

Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента СУР3А4 и пролонгирует интервал QTс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуется.

Дерматологические реакции. Во время применения флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, которые можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием нужно тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или мультиформной эритемы применение флуконазола следует прекратить.

Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.

Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором фермента СУР3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, которые одновременно применяют флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг в сутки.

Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Исследований способности флуконазола влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу с механизмами не проводили. Пациентов следует предупреждать о возможности головокружения или судорог во время приема флуконазола и рекомендовать им воздерживаться от управления автотранспортом или от работы с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов.

Беременность

Обсервационное исследование показало повышенный риск спонтанного аборта у женщин, получавших флуконазол в течение I триместра.

Данные нескольких сотен беременных женщин, которые проходили лечение стандартными дозами (ниже 200 мг/сут) флуконазола, который принимали однократно или многократно в течение I триместра, не продемонстрировали нежелательного действия на плод.

Сообщалось о множественных врожденных аномалиях (включая брахицефалию, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра и плечелучевой синостоз) у детей, матери которых проходили лечение от кокцидиоидоза по меньшей мере три или более месяцев с применением высоких доз (400-800 мг в сутки) флуконазола. Связь между этими эффектами и флуконазолом полностью не выяснена.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Не следует применять обычные дозы флуконазола и кратковременные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, потенциально угрожающих жизни.

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций, более низких, чем в плазме крови. Кормление грудью можно продолжать после разового применения обычной дозы флуконазола, составляющей 200 мг или меньше. После применения многократных доз или высокой дозы флуконазола кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность

Из исследований на животных известно, что флуконазол не влиял на фертильность у самцов и самок крысы.

Капсулы следует глотать целиком. Прием препарата не зависит от приема пищи.

Дозировка

Дозу определять в зависимости от вида и степени тяжести грибковой инфекции. Лечение инфекций, которое требует многократного применения препарата, следует продолжать, пока клинические параметры или лабораторные анализы не подтвердят исчезновение активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к восстановлению активного инфекционного процесса. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно разового применения препарата.

Взрослые

Криптококкоз.

Лечение криптококкового менингита: нагрузочная доза составляет 400 мг в первый день. Поддерживающая доза - 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения обычно составляет не менее 6-8 недель. При инфекциях, угрожающих жизни, суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Поддерживающая терапия для предупреждения рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития: рекомендуемая доза препарата составляет 200 мг/сут в течение неограниченного времени.

Кокцидиоидоз.

Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 11-24 месяца или дольше в зависимости от состояния пациента. Для лечения некоторых форм инфекции, а особенно для лечения менингита, может быть целесообразным применение дозы 800 мг/сут.

Инвазивные кандидозы.

Нагрузочная доза составляет 800 мг в первый день. Поддерживающая доза - 400 мг/сутки. Обычно рекомендуемая продолжительность лечения кандидемии    составляет 2 недели после первых отрицательных результатов культуры крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии.

Кандидоз слизистых оболочек.

Кандидоз ротоглотки: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 7-21 день (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Кандидоз пищевода: нагрузочная доза составляет 200-400 мг в первый день, поддерживающая доза - 100-200 мг/сут. Продолжительность лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремиссии), но может быть увеличена для пациентов с тяжелым иммунодефицитом.

Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200-400 мг/сут в течение 7-21 дней. Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом продолжительность лечения можно увеличить.

Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг/сут в течение 14 дней.

Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 
50-100 мг/сутки. Продолжительность лечения составляет до 28 дней, но может быть увеличена в зависимости от тяжести и вида инфекции или снижения иммунитета.

Предупреждение рецидива кандидоза слизистых оболочек у пациентов с ВИЧ, которые имеют высокий риск его развития.

Кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 
100-200 мг/сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения является неограниченной для пациентов с подавленным иммунитетом.

Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией.

Рекомендуемая доза составляет 200-400 мг. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после повышения количества нейтрофилов более 1000/мм3.

Генитальные кандидозы.

Острый вагинальный кандидоз, кандидозный баланит: рекомендуемая доза составляет 150 мг разово.

Лечение и профилактика рецидивирующих вагинальных кандидозов (4 или более случаев в год): рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в 3 дня. Всего следует применить 3  дозы (1-й день, 4-й день и 7-й день). После этого следует применять поддерживающую дозу 150 мг 1 раз в неделю в течение 6 месяцев.

Дерматомикозы.

Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, кандидозные инфекции кожи: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю, или 50 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляет 2-4 недели. Лечение микоза стоп может длиться до 6 недель.

Разноцветный лишай: рекомендуемая доза составляет 300-400 мг 1 раз в неделю в течение 1-3 недель или 50 мг в сутки в течение 2-4 недель.

Дерматофитный онихомикоз: рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать, пока инфицированный ноготь не будет изменен здоровым. Для отрастания здоровых ногтей на руках и на больших пальцах ног обычно необходимо 
3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста ногтей у пациентов может быть разной и зависеть от возраста. После успешного лечения длительных хронических инфекций форма ногтя иногда остается измененной.

Дети.

Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, продолжительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Препарат применять 1 раз в сутки. Капсулы следует глотать целиком и принимать независимо от приема пищи. Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.

Относительно детей с нарушением функции почек см. дозировку в разделе «Нарушение функции почек». Фармакокинетика флуконазола не исследовалась у детей с почечной недостаточностью.

Младенцы, дети дошкольного возраста и старшие дети (от 28 дней до 11 лет)

Подростки (от 12 до 17 лет)

В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует принять решение относительно того, какая доза (для взрослых или детей) будет наиболее приемлемой для пациента. Клинические данные указывают на то, что у детей уровень клиренса флуконазола выше, чем у взрослых. Применение доз 100, 200 и 400 мг взрослым и доз 3,6 и 12 мг/кг детям приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции.

Безопасность и эффективность при генитальном кандидозе у детей не установлены. В случае необходимости лечения генитального кандидоза у подростков (от 12 до 17 лет) дозировка должна быть такой, как для взрослых.

Способ применения

Флуконазол можно применять перорально или в форме внутривенных инфузий, способ введения зависит от клинического состояния пациента. При переходе от внутривенного способа к пероральному или наоборот нет необходимости менять ежедневную дозу.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Дозировку следует корректировать в соответствии с состоянием функции почек (см. «Нарушение функции почек»).

Нарушение функции почек

В случае применения однократной дозы корректировка не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек, при необходимости многократного применения флуконазола, начальная доза должна составлять от 50 до 400 мг в зависимости от показаний. Суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с таблицей ниже:

Пациенты, которые регулярно проходят диализ, должны получать 100 % рекомендуемой дозы после каждой процедуры диализа; в дни, когда не проводится диализ, пациенты должны получать уменьшенную дозу в зависимости от клиренса креатинина.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени флуконазол следует назначать с осторожностью, поскольку данные по применению этой категории пациентов ограничены (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дети

Применять лекарственное средство в форме капсул этой категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, что обычно возможно в возрасте от 5 лет.

Получено сообщение о передозировке флуконазолом; одновременно сообщали о галлюцинациях и параноидальном поведении.

При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и в случае необходимости промыть желудок.

Флуконазол в значительной степени экскретируется с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.

Чаще всего (>1/10) сообщалось о таких побочных реакциях: головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы крови.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны кровеносной и лимфатической системы.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Редко: анафилаксия.

Со стороны метаболизма и питания.

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: судороги, головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Редко: тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго.

Со стороны сердца.

Редко: пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Часто: повышение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в крови.

Нечасто: холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина.

Редко: печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатиты, гепатоцеллюлярное поражение.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: высыпания.

Нечасто: зуд, медикаментозный дерматит (включая фиксированный медикаментозный дерматит), крапивница, повышенное потоотделение.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Нечасто: миалгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения.

Нечасто: повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Дети

Частота и характер побочных реакций и отклонений лабораторных показателей у детей, которые фиксировались во время клинических исследований, кроме генитального кандидоза, сопоставимы с таковыми у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы и риска, связанных с применением лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями местного законодательства.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 10 капсул в блистере, по 1 блистеру в картонной коробке.

По рецепту.

АО Фармацевтический завод ТЕВА.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Участок 1; H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.