Форксига таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг блистер №30

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6,15 мг или 12,30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в пересчете  на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427  на другой стороне;

таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428  на другой стороне.

Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дапаглифлозин – высокомощный (Kи: 0,55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (иНЗКТГ2).

Ингибирование иНЗКТГ2 дапаглифлозином уменьшает реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата в проксимальном отделе почечных канальцев с одновременным уменьшением реабсорбции натрия, что приводит к выведению глюкозы с мочой и осмотическому диурезу. Таким образом, дапаглифлозин увеличивает доставку натрия к дистальным канальцам, что увеличивает тубулогломерулярную обратную связь и снижает внутригломерулярное давление. Это в сочетании с осмотическим диурезом способствует уменьшению  перегрузок объемом, снижению артериального давления и преднагрузки и постнагрузки, что может положительно влиять на ремоделирование сердца и сохранение функции почек. Другие эффекты включают увеличение гематокрита и снижение массы тела. Польза применения дапаглифлозина для сердца и почек не зависит исключительно от эффекта снижения уровня глюкозы в крови и не ограничивается только пациентами с сахарным диабетом, как было доказано в исследованиях DAPA-HF и DAPA-CKD.

Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови посредством уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выведению глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы лекарственного средства, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выведенной почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Таким образом, у пациентов с нормальным уровнем глюкозы в крови дапаглифлозин имеет низкую способность вызывать гипогликемию. Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях дапаглифлозина наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

НЗКТГ2 селективно экспрессируются в почках. Дапаглифлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что является важным для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в 1400 раз является более селективным в отношении НЗКТГ2 по сравнению с НЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, отвечающего за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выводимой с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3–7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от –48,3 до –18,3 мкмоль/л (от –0,87 до –0,33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Цукровий диабет 2 типа

Улучшение гликемического контроля, снижение сердечно-сосудистой и почечной заболеваемости и смертности является неотъемлемой частью лечения сахарного диабета 2 типа.

Было проведено четырнадцать вдвойне слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составлял 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (до общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения равнялась 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников сахарным диабетом составляла от 1,4 до 16,9 года. У 50 % наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11 % - нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % – к монголоидной, 4 % – к негроидной и 4 % – к другим расовым группам. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельных плацебо-контролируемых исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование по оценке сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа с или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продолжения) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии лекарственным средством Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p < 0,0001) снижение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (таблица 1).

В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (среднее изменение от исходного уровня с поправкой - 0,61 % и - 0,17 % для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапаглифлозина в качестве монотерапии

а ПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

б Все рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

в Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.

* р-значение 0,0001 по сравнению с плацебо.

Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доказательству не более низкой эффективности исследуемого лекарственного средства (с периодами продолжения 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c 6,5 % и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднее снижение HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не ниже эффективность исследуемого лекарственного средства. Через 104 недели откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,32 % для дапаглифлозина и –0,14 % для глипизида. Через 208 недель откорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –0,10 % для дапаглифлозина и 0,20 % для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3,5%, 4,3% и 5,0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40,8%, 47,0% и 50,0% соответственно). Доля пациентов, которые продолжали участвовать в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56,2 % и 39,7 % для группы лечения дапаглифлозином и 50,0 % и 34,6 % для группы лечения глипизидом.

Дапаглифлозин как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p 0,0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 неделе, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситаглиптину (с метформином или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо составляло - 0,30 % и 0,38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшение HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированное среднее изменение от исходного уровня –0,78 % и 0,02 % для лекарственного средства в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректированное среднее изменение от исходного уровня уменьшения HbA1c составляло –0,71% и –0,06% для дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сут. В группе плацебо среднее увеличение дозы составило 10,5 МЕ/сут и 18,3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, которые продолжали участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Доля пациентов, которые продолжали участие в исследовании через 104 недели, составила 72,4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54,8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее не леченным пациентам

В целом, 1236 ранее не леченных пациентов с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7,5 % и ≤ 12 %) участвовали в двух исследованиях с активным контролем, которое длилось 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапаглифлозина (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее не леченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными лекарственными средствами.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (до 2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами (таблица 2) и вызвало большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными лекарственными средствами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица 2: Результаты на неделе 24 (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее не леченных пациентов

aПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

bВсе рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу лекарственного средства двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

c Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение.

* p-значение < 0,0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbAlc ≥ 8 % и ≤12%). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с исходным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc по сравнению с исходным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения по сравнению с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению)

1 р/д = один раз в сутки. 1 р/т = один раз в неделю. N = количество пациентов. ДИ = доверительный интервал

a Среднее по методу наименьших квадратов скорректированное на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (< 9,0 % или ≥ 9,0 %), неделю и понедельное лечение как фиксированные факторы и начальное значение в качестве ковариата.

* p < 0,001.

** p 0,01.

p < 0,01.

Р-значения - все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого лекарственного средства.

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапаглифлозина в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловило статистически значимое снижение ГПН (от – 1,90 до –1,20 ммоль/л [от –34,2 до –21,7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от –0,33 до 0,21 ммоль/л [от –6,0 до 3,8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к более существенному снижению ГПН на 28 неделе:  –3,66 ммоль/л (–65,8 мг/дл), по сравнению  –2,73 ммоль/л (–49,2 мг/дл) в случае применения дапаглифлозина отдельно (р < 0,001) и  –2,54 ммоль/л (–45,8 мг/дл) в случае применения эксенатида отдельно (р < 0,001).

В специальном исследовании у пациентов, больных сахарным диабетом, с рШКФ от ≥ 45 до < 60  мл/мин/1,73 м2 лечение  дапаглифлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24 нед: -1,19 ммоль/л (-21,46 мг/дл) по сравнению с -0,27 ммоль/л (-4,87 мг/дл) для плацебо (р=0,001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом вызвало статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи на 24-й неделе, что сохранялось до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы во 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 неделе  по сравнению с отдельными лекарственными средствами.

Масса тела

Дапаглифлозин в дозе 10 мг в качестве дополнения к метформину, глимепириду, метформину и сульфонилмочевине, ситаглиптину (с метформином или без) или инсулину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p < 0,0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) составляла – 2,22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляло –2,14 и –2,88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании по доказательству не более низкой эффективности исследуемого лекарственного средства дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: –4,65 кг через 52 недели (p 0,0001), что сохранялось через 104 и 208 недель (–5,06 кг и –4,38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатида пролонгированного высвобождения продемонстрировала более существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из лекарственных средств в отдельности (таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двоенергійну рентгеновскую абсорбциометрию для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, чем уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение лекарственным средством Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение систолического артериального давления от исходного уровня –3,7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления –1,8 мм рт. ст. по сравнению с –0,5 мм рт. ст. для систолического и –0,5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода продолжительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на  28 неделе (–4,3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (–1,8 мм рт. ст, р 0,05) и применением эксенатида пролонгированного высвобождения отдельно (–1,2 мм рт. ст., р 0,01).

В двух 12-недельных плацебо- контролируемых исследованиях всего 1062 пациента с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и иАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного лекарственного средства в другом исследовании) получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг или плацебо. К неделе 12 в обоих исследованиях дапаглифлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3,1 и 4,3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом, с рШКФ от ≥45 до     <60 мл/мин/1,73 м2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 неделе: - 4,8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо -1,7 мм. рт. ст. (р<0,05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А ХБП)(рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥  45 до < 60 мл/мин/1,73м2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ ≥ 45 мл/мин/1,73м2  до < 60 мл/мин/1,73 м2,которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рШКФ от ≥45 до <60 мл/мин/1,73м2 на 24 неделе

а Метформин или метформина гидрохлорид были частью обычного лечения у 69,4% и 64,0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо, соответственно.

бСреднее значение по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

в Производные от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

* р<0,001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9,0 % монотерапия   дапаглифлозином в дозе 10 мг (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –2,04 % и 0,19 % при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапаглифлозина дополнительно к лечению метформином (откорректированное среднее изменение от исходного уровня: –1,32 % и –0,53 % при применении дапаглифлозина и плацебо соответственно) приводило к статистически значимому снижению уровней HbA1с на неделе 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события (DECLARE) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты, при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели сахарный диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥ 55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или несколько из таких состояний, как дислипидемия, артериальная гипертензия или имеющееся табакокурение) или установленные сердечно-сосудистые заболевания.

Среди 17160 рандомизированных пациентов, 6974 (40,6 %) имели выявленные сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59,4 %) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы к дапаглифлозину в дозировке 10 мг и 8578 к плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4,2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 63,9 года, 37,4 % были женщинами. В целом 22,4 % имели диабет в течение ≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11,9 лет. Среднее значение HbA1c было 8,3 % и среднее значение индекса массы тела 32,1 кг/м2.

В начале исследования 10,0 % пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рШКФ было 85,2 мл/мин/1,73 м2, 7,4 % пациентов имели рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, и 30,3  % пациентов имели микро- или макроальбуминурию (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98 %) использовали один или более диабетических лекарственных средств в начале исследования, в частности метформин (82 %), инсулин (41 %) и сульфонилмочевину (43 %).

Первичными комбинированными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких событий, как смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркт миокарда или ишемический инсульт (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события [MACE]), и время до первого события, включающего в себя госпитализацию из-за сердечной недостаточности или смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат, не хуже плацебо (non-inferiority versus placebo), для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний р < 0,001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо (superiority versus placebo) в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности без разницы в сердечно-сосудистой смерти.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с сердечной недостаточностью так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в различных подгруппах, в частности по возрасту, полу, функции почек (рШКФ) и региону.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p=0,172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по любой причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапаглифлозин снижал частоту событий комбинированной точки: подтвержденного стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН), смерти из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Разница между группами была обусловлена снижением событий почечных компонентов: стойкого снижения рШКФ, терминальной стадии почечной недостаточности и смерти из-за почечных заболеваний.

Отношение риска ко времени возникновения нефропатии (стойкое снижение рШКФ, ТСНН и смерть из-за почечных заболеваний) было 0,53 (95 % ДИ 0,43; 0,66) для дапаглифлозина по сравнению с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды стойкой альбуминурии (отношение границ функций риска 0,79 [95 % ДИ 0,72; 0,87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение границ функций риска 1,82 [95 % ДИ 1,51; 2,20]) по сравнению с плацебо.

Сердечная недостаточность

Исследование способности дапаглифлозина предотвращать нежелательные последствия сердечной недостаточности (DAPA-HF) – это международное, многоцентровое, рандомизированное, вдвойне слепое, плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием пациентов с сердечной недостаточностью (функциональная классификация Нью-Йоркской  кардиологической ассоциации [NYHA], функциональный класс II–IV) со сниженной фракцией выброса (фракция выброса левого желудочка [ ФВЛШ ] ≤ 40 %). Целью этого исследования было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении к стандартному лечению на частоту сердечно-сосудистой смерти и ухудшение сердечной недостаточности.

Из 4744 пациентов 2373 человека были рандомизированы в группу дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 2371 - в группу плацебо, медиана наблюдения - 18 месяцев. Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 66 лет, 77 % были мужчинами.

В начале исследования  67,5 % пациентов были отнесены по шкале NYHA к классу II, 31,6 % — к классу III и 0,9 % — к классу IV,   средняя ФВЛШ  составляла 32 %, 56 % случаев сердечной недостаточности были ишемическими, 36 % — неишемическими и 8 % — неизвестной этиологии. В каждой группе лечения 42 % пациентов имели в анамнезе сахарный диабет 2 типа, 3 % пациентов в каждой группе были классифицированы как страдающие сахарным диабетом 2 типа на основе уровня HbA1c ≥ 6,5 % как при включении, так и при рандомизации. Пациенты получали стандартное лечение; 94 % пациентов получали лечение иАПФ, БРА или ингибитором рецептора ангиотензина/неприлизина (ИРАН, 11 %), 96 % — бета-блокатором, 71 % — антагонистом минералокортикоидных рецепторов (АМКР), 93 % — диуретиком и 26 % имели имплантированное устройство (с функцией дефибриллятора).

В исследование были включены пациенты с рШКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2 в начале исследования. Средняя рШКФ составляла 66 мл/мин/1,73 м2, 41 % пациентов с рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 и  15 % пациентов имели рШКФ < 45 мл/мин/1,73 м2.

Сердечно-сосудистая смерть и ухудшение сердечной недостаточности

Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении предупреждения первичной комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности (ОР (отношение рисков) 0,74 [95 % ДИ 0,65; 0,85], р < 0,0001). Эффект наблюдался рано и сохранялся в течение всего времени исследования (рисунок 1).

Рисунок 1. Время до первого возникновения случаев сердечно-сосудистой смерти, госпитализации по поводу сердечной недостаточности или посещения отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности

Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Пациенты группы риска - это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода.

Все три компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения (рисунок 2). Зарегистрировано малое количество посещений отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности.

Рисунок 2. Эффекты лечения для первичной комбинированной конечной точки, ее составляющих и смертности по всем причинам

Посещение отделения неотложной помощи из-за сердечной недостаточности было определено как срочное, незапланированное обследование врачом, например, в отделении неотложной помощи, и потребность в лечении при ухудшении сердечной недостаточности (кроме простого увеличения приема пероральных диуретиков).

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к числу событий в комбинированной конечной точке.

Кол-во первых событий является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к числу событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с событиями к 100 пациенто-лет наблюдения.

Р-значения для отдельных составляющих и смертности по всем причинам являются номинальными.

Применение дапаглифлозина также уменьшило общее количество случаев госпитализации по поводу сердечной недостаточности (первичной и повторной) и сердечно-сосудистой смерти; зарегистрировано 567 случаев в группе дапаглифлозина по сравнению с 742 случаями в группе плацебо (отношение рисков 0,75 [95 % ДИ 0,65; 0,88]; p = 0,0002).

Полезность от лечения дапаглифлозином наблюдалась у пациентов с сердечной недостаточностью как с сахарным диабетом 2 типа, так и без него. Применение дапаглифлозина снижало первичную комбинированную конечную точку частоты сердечно-сосудистой смерти и ухудшения сердечной недостаточности с ОР 0,75 (95% ДИ 0,63; 0,90) у пациентов с сахарным диабетом и 0,73 (95% ДИ 0,60; 0,88) у пациентов без сахарного диабета.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах с сопутствующим лечением сердечной недостаточности, функции почек (рШКФ), в подгруппах по возрасту, полу и региону.

Полезность от лечения дапаглифлозином по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки также прослеживалась в других ключевых подгруппах, в т. ч. в подгруппах по возрасту, полу и региону.

Результаты лечения, сообщаемые пациентами, - симптомы сердечной недостаточности

Влияние дапаглифлозина на симптомы сердечной недостаточности оценивали по общему баллу симптомов Канзасского опросника для оценки пациентов с кардиомиопатией (KCCQ-TSS), который определяет частоту и тяжесть симптомов сердечной недостаточности,  включая усталость, периферические отеки, одышку и ортопноэ. Баллы в диапазонов от 0 до 100, при этом более высокие баллы соответствуют лучшему состоянию здоровья.

Лечение дапаглифлозином имело статистически и клинически значимое преимущество по сравнению с плацебо при симптомах сердечной недостаточности, определяемое по изменению от исходного уровня на 8-м месяце по KCCQ-TSS (коэффициент преимущества 1,18 [95 % ДИ 1,11; 1,26]; p< 0,0001). В результатах учтена частота и тяжесть симптомов.   преимущество наблюдалось как в улучшении   симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

Преимущество наблюдалось как в улучшении   симптомов сердечной недостаточности, так и в предотвращении ухудшения симптомов сердечной недостаточности.

В анализах ответов респондентов доля пациентов с клинически значимым улучшением по KCCQ-TSS через 8 месяцев от исходного уровня, определенным как 5 баллов или более, была выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов с клинически значимым ухудшением, определенным как 5 баллов или более, было меньше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо. Преимущества, наблюдавшиеся при применении дапаглифлозина, сохранялись при использовании более консервативных предельных показателей для больших клинически значимых изменений (таблица 5).

Таблица 5. Количество и процентное соотношение пациентов с клинически значимым улучшением и ухудшением через 8 месяцев по KCCQ-TSS

aКоличество пациентов, которые наблюдались с KCCO-TSS или умерли до завершения 8 месяцев.

bКоличество пациентов, у которых наблюдалось улучшение по крайней мере на 5, 10 или 15 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, которые умерли до определенного времени считаются такими, у которых улучшение не наблюдалось.

c Для улучшения  отношение рисков > 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

dКоличество пациентов, у которых наблюдалось ухудшение по крайней мере на 5 или 10 баллов по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, умершие до определенного времени, считаются такими, у которых наблюдалось ухудшение.

e Для ухудшения  отношение рисков < 1 с преимуществом в пользу дапаглифлозина 10 мг.

fp-значения номинальные.

Нефропатия

Наблюдалось немного событий почечной комбинированной конечной точки (подтвержденное стойкое снижение уровня рШКФ ≥ 50 %, ТСНН или смерть из-за почечных заболеваний); частота составила 1,2 % в группе дапаглифлозина и 1,6 % в группе плацебо.

Хроническая болезнь почек

Исследование влияния дапаглифлозина на почки и на смертность из-за сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с хронической болезнью почек (DAPA-CKD) было международным, многоцентровым, рандомизированным, вдвойне слепым, плацебоконтролируемым исследованием с участием пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) с рШКФ от ≥ 25 до ≤ 75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (UACR от ≥ 200 до ≤ 5000 мг/г), целью которого было определение влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо при добавлении его к стандартному лечению на частоту комбинированной конечной точки — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности (ТСНН) (определяется как устойчивая рШКФ 15 мл/мин/1,73 м2, лечение хроническим диализом или трансплантация почки), смерти из-за сердечно-сосудистых или почечных заболеваний.

Из 4304 участников исследования 2 152 пациента были рандомизированы в группу применения 10 мг дапаглифлозина и 2 152 - в группу плацебо, медиана наблюдения составляла 28,5 месяца. Лечение продолжалось, если уровень рШКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м2 в течение исследования, и могло продолжаться в случае возникновения потребности в диализе.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 61,8 года, 66,9 % участников исследования были мужчинами. На исходном уровне среднее значение рШКФ составляло 43,1 мл/мин/1,73 м2, а медиана UACR составляла 949,3 мг/г, у 44,1% пациентов отмечалась рШКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2, а у 14,5% рШКФ составляла 30 мл/мин/1,73 м2. У 67,5 % пациентов был сахарный диабет 2 типа. Пациенты получали стандартное лечение; 97,0 % пациентов получали лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина (БРА).

Исследование было прекращено досрочно для оценки эффективности до запланированного анализа на основании рекомендации независимого комитета по мониторингу данных. Дапаглифлозин превосходил плацебо в отношении предупреждения первичной комбинированной конечной точки — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, достижения терминальной стадии почечной недостаточности, смерти из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно графику Каплана – Мейера времени до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки эффект лечения очевиден с 4 месяцев и сохранялся до конца исследования (рисунок 3).

Рисунок 3. Время до первого возникновения первичной комбинированной конечной точки — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, развития терминальной стадии почечной недостаточности, смерти из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний

Пациенты группы риска - это количество пациентов, находящихся в группе риска в начале периода исследования.

Все четыре компонента первичной комбинированной конечной точки по отдельности способствовали эффекту лечения. Дапаглифлозин также снижал риск событий конечной точки — стойкого снижения рШКФ на ≥ 50 %, терминальной стадии почечной недостаточности или смерти из-за почечных заболеваний и комбинированной конечной точки — смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Лечение дапаглифлозином улучшило общую выживаемость у пациентов с хронической болезнью почек с достоверным снижением частоты смерти по любой причине (рисунок 4).

Рисунок 4. Эффекты лечения по первичным и вторичным комбинированным конечным точкам, их отдельным компонентам и смертности по любой причине

Количество первых событий для отдельных компонентов является фактическим количеством первых событий для каждого компонента и не добавляется к количеству событий в комбинированной конечной точке.

Частота событий представлена как отношение количества участников с явлениями к 100 пациенто-лет наблюдения.

Оценки отношения рисков не представлены для подгрупп с общим количеством событий менее 15 в обеих группах.

Преимущества лечения дапаглифлозином у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа соответствовали таковым у пациентов без сахарного диабета. Дапаглифлозин снижал первичную комбинированную конечную точку — стойкое снижение рШКФ на ≥ 50 %, достижение терминальной стадии почечной недостаточности, смерть из-за почечных или сердечно-сосудистых заболеваний — с ОР 0,64 (95 % ДИ 0,52; 0,79) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и 0,50 (95 % ДИ 0,35; 0,72) у пациентов без сахарного диабета.

Преимущества лечения дапаглифлозином над плацебо в отношении первичной конечной точки также были последовательными в других ключевых подгруппах, в частности в подгруппах по рШКФ, возрасту, полу и региону.

Дети

Цукровий диабет 2 типа

В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–24 года с сахарным диабетом 2 типа 39 пациентов были рандомизированы в группу применения дапаглифлозина 10 мг в качестве дополнительного лечения к метформину, инсулину или комбинации метформина и инсулина, а 33 пациента — в группу плацебо. На момент рандомизации 74 % пациентов были в возрасте до 18 лет.

Скорректированное среднее изменение от исходного уровня HbA1c в группе применения дапаглифлозина относительно плацебо к неделе 24 составляло –0,75 % (95 % ДИ [доверительный интервал] –1,65; 0,15). В возрастной группе < 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c в группе дапаглифлозина относительно плацебо составляло –0,59 % (95 % ДИ –1,66; 0,48). В возрастной группе ≥ 18 лет скорректированное среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло –1,52 % в группе применения дапаглифлозина (n = 9) и 0,17 % в группе применения плацебо (n = 6). Эффективность и безопасность были схожими с теми, что наблюдались во взрослой популяции, которая получала лечение дапаглифлозином. Безопасность и переносимость были дополнительно подтверждены во время исследования 28-недельного продолжения лечения.

Сердечная недостаточность и хроническая болезнь почек

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований применения дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и при лечении хронической болезни почек (о применении детям см. раздел «Дети»).

Фармакокинетика

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигались в течение 2 часов после применения лекарственного средства натощак. Средние геометрические значения Cmax и AUCτ дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения лекарственного средства в дозе 10 мг составляет 78%. Применение  лекарственного средства с пищей с высоким содержанием жиров снижало Cmax дапаглифлозина на 50 % и удлиняло показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом лекарственного средства натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, лекарственное средство Форксига можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91 %. При различных заболеваниях связывание лекарственного средства с белками не изменялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано UGT1A9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Выведение

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл/мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2 % дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14С]-дапаглифлозина выводилось  96 % дозы: 75 % – с мочой и 21 % – с калом. Примерно 15 % дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0,1 до 500 мг, а его фармакокинетика не изменялась со временем при повторной суточной дозировке в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапаглифлозина в равновесном состоянии (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 суток) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней (что определяется по плазменным клиренсом йогексола) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше таковой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства в значительной степени зависела от функции почек и составляла 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Влияние сниженной почечной функции на системную экспозицию оценивали на популяционной фармакокинетической модели. Согласно предварительным результатам значение AUC, прогнозируемое на основании примененной модели, было выше у пациентов с хронической болезнью почек по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, а также существенно не отличалось у пациентов с хронической болезнью почек с сахарным диабетом 2 типа и без сахарного диабета.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда–П’ю) средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина были выше на 12 % и 36 % соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–П’ю) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40 % и 67 % соответственно выше чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции лекарственного средства в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции лекарственного средства в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика и фармакодинамика (глюкозурия) у детей с сахарным диабетом 2 типа в возрасте 10–17 лет были подобны тем, что наблюдались у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.

Статья

Средний показатель AUCss дапаглифлозина у женщин, по оценкам, был примерно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции лекарственного средства между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию лекарственного средства, а пациенты с высокой массой тела - несколько сниженную экспозицию лекарственного средства. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Цукровий диабет 2 типа

Лекарственное средство Форксига показано взрослым и детям в возрасте от 10 лет для лечения недостаточно контролируемого сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам:

- как монотерапия, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости лекарственного средства;

- в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований по сочетанию лекарственных средств, влияния на гликемический контроль, сердечно-сосудистые и почечные события, а также исследования популяций смотрите в разделах «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика».

Сердечная недостаточность

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения симптоматической хронической сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса.

Хроническая болезнь почек

Лекарственное средство Форксига показано взрослым для лечения хронической болезни почек.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел «Особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как лекарственные средства из группы сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапаглифлозином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа может быть целесообразным применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1А9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин не подавлял изоферменты цитохрома P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, не ожидается, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы лекарственного средства, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапаглифлозина с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, метаболизирующих лекарственные средства) наблюдалось снижение на 22 % системной экспозиции (АUC) дапаглифлозина, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении лекарственного средства с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозина на 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства

Дапаглифлозин может увеличивать выведение лития почками, а уровень лития в крови может снизиться. После начала применения дапаглифлозина и изменения дозы следует чаще контролировать концентрацию лития в сыворотке крови. Необходимо направлять пациента к врачу, назначившему препарат лития, для контроля концентрации лития в сыворотке крови.

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы  лекарственного средства, дапаглифлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S-варфарина, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, оцениваемые по  международным нормализованным отношением (МНО). Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатина на 19 %  и увеличению AUC симвастатиновой кислоты на 31 %. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1,5-ангидроглуцитол (1,5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1,5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1,5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, принимающих ингибиторы НЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется воспользоваться альтернативными методами.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Нарушение функции почек

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ < 25 мл/мин.

Цукрознижувальна эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с  СКФ < 45 мл/мин и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

В одном исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нарушением функции почек средней степени (СКФ < 60 мл/мин) побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин, чем у тех, которые получали плацебо.

Нарушение функции печени

Опыт применения лекарственного средства в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с риском уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензией

Благодаря своему механизму действия дапаглифлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижению артериального давления, наблюдаемому в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»). Это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапаглифлозина, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, принимающим антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до того времени, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редких случаях диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и фатального для жизни, у пациентов, получавших ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (иНЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл).

В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл).

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

У пациентов с подозрением на ДКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения обширных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. У таких пациентов рекомендовано осуществлять мониторинг уровня кетонов. Предпочтение отдают измерению уровня кетонов в крови, а не в моче. Лечение дапаглифлозином можно возобновить после нормализации уровня кетонов и стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациенты с состояниями, которые могут приводить к ограниченному употреблению пищи или тяжелого обезвоживания, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять инзКТГ2 таким пациентам следует с осторожностью.

Восстанавливать лечение іНЗКТГ2 пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникшим во время лечения іНЗКТГ2, не рекомендуется, кроме случаев, когда выявлен и устранен другой четкий фактор развития ДКА.

Данные, полученные во время клинических исследований дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, свидетельствуют о том, что ДКА возникает с общей частотой. Не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы НЗКТГ2 в послерегистрационный период (см. раздел «Побочные реакции»). Это является редким, но серьезным и потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим срочного хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, сопровождающиеся лихорадкой или недомоганием.

Необходимо знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение лекарственного средства Форксига необходимо отменить и немедленно начать лечение (в т. ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения  объема межклеточной  жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и/или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения почечной функции, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1 (БРА).

Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же самые рекомендации относительно почечной функции, как и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам с IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA ограничен.

Хроническая болезнь почек

Отсутствует опыт применения дапаглифлозина для лечения хронической болезни почек у пациентов без сахарного диабета, не имеющих альбуминурии. Пациенты с альбуминурией могут получить большую пользу от лечения дапаглифлозином.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими иНЗКТГ2 при сахарном диабете 2 типа наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом, пальца стопы). Неизвестно, это эффект класса лекарственных средств. Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Важно советовать пациентам с сахарным диабетом стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче, учитывая механизм действия лекарственного средства.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными женщинами нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние лекарственного средства на почки в ходе их развития в период времени, соответствующий второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Годование грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и/или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических/токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении лекарственного средства в любой исследуемой дозе.

Лекарственное средство Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии во время применения дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Дозировка

Цукровий диабет 2 типа

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

При применении дапаглифлозина в комбинации с инсулином или средствами, усиливающими секрецию инсулина, такими как сульфонилмочевина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Сердечная недостаточность

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

В исследовании DAPA-HF дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения сердечной недостаточности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Хроническая болезнь почек

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки.

В исследовании DAPA-CKD дапаглифлозин назначался в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения хронической болезни почек (см. раздел «Фармакодинамика»).

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Корекция дозы на основе функции почек не требуется.

Из-за ограниченного опыта не рекомендуется начинать лечение дапаглифлозином пациентам с СКФ < 25 мл/мин.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа сахароснижающая эффективность дапаглифлозина снижается,  когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин, и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек. Поэтому, если показатель СКФ ниже 45 мл/мин, нужно рассмотреть возможность применения дополнительной гипогликемической терапии для пациентов с сахарным диабетом 2 типа, требующих дополнительного гликемического контроля (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лекарственное средство рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если лекарственное средство хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Кориктировка дозы, обусловленная возрастом пациента, не требуется.

Способ применения

Лекарственное средство Форксига нужно принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком.

Дети

Для лечения сахарного диабета 2 типа у детей в возрасте от 10 лет коррекция дозы лекарственного средства не требуется (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»). Данных по применению лекарственного средства детям в возрасте до 10 лет нет.

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для лечения сердечной недостаточности или лечения хронической болезни почек для детей в возрасте 18 лет в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Дапаглифлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно было обнаружить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была подобной частоте в группе применения плацебо. В клинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была несколько выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частота побочных реакций, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобной частоте в группе применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции почек в сыворотке крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающее лечение, определяемое клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Резюме профиля безопасности

Цукровий диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель) плацебо-контролируемых исследованиях, с участием 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295, получавших плацебо.

В клиническом исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (исследование DECLARE, см. раздел  «Фармакодинамика») 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо для среднего времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частой побочной реакцией в течение клинических исследований были генитальные инфекции.

Сердечная недостаточность

В исследовании влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистую систему пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (исследование DAPA-HF) 2368 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2368 пациентов — плацебо со средней медианой времени 18 месяцев. Популяция пациентов включала пациентов с сахарным диабетом 2 типа и без него, а также пациентов с рШКФ 30 мл/мин/1,73 м2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с сердечной недостаточностью соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Хроническая болезнь почек

В исследовании влияния дапаглифлозина на почки у пациентов с хронической болезнью почек (исследование DAPA-CKD) 2149 пациентов получали 10 мг дапаглифлозина и 2149 пациентов — плацебо со средней медианой времени 27 месяцев. Популяция исследуемых включала пациентов с сахарным  диабетом  2 типа и без сахарного диабета, с  рШКФ    ≥   25 до  ≤ 75 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR] ≥ 200 и ≤ 5000 мг/г). Лечение продолжали, если уровень рШКФ снижался ниже 25 мл/мин/1,73 м2.

Общий профиль безопасности дапаглифлозина у пациентов с хронической болезнью почек соответствовал известному профилю безопасности дапаглифлозина.

Перечень побочных реакций

Приведенные ниже побочные реакции были идентифицированы в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте и системам органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица 6. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованияха и послерегистрационный опыт применения

аВ таблице представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы крови.

бДополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

вК вульвовагиниту, баланиту и сопутствующим инфекциям половых органов относятся, например, такие предварительно определенные сроки преимущественного использования: вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

гК инфекциям мочевыводящих путей относятся такие термины преимущественного использования, приведенные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

ґК уменьшению объема внеклеточной жидкости относятся, например, такие предварительно определенные термины преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

дК полиурии относятся такие термины преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

еСреднее изменение от исходного уровня гематокрита составляло 2,30 % в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с –0,33 % в случае применения плацебо. Показатели гематокрита > 55 % наблюдались у 1,3 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с 0,4 % пациентов, получавших плацебо.

естьСреднее изменение в процентах от исходного уровня в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляла соответственно: общий холестерин 2,5 % против 0,0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6,0 % против 2,7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2,9 % против  –1,0 %; триглицериды –2,7 % против –0,7 %.

жСм. раздел «Особенности применения».

сПобочная реакция была  установлена в ходе послерегистрационного  наблюдения. Приведенные ниже сроки преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечислены в  порядке частоты  повторяемости  в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезная сыпь, везикулезная сыпь и эритематозная сыпь. В активно- и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапаглифлозин, N = 5936; все контроли, N = 3403) частота сыпи была сходной в случае применения дапаглифлозина (1,4%) и всех контрольных лекарственных средств (1,4%).

иОб этом сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа (DECLARE). Частота основывается на годовом показателе.

*Наблюдались у ≥ 2 % пациентов и на ≥ 1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

**Оценены исследователем как возможно связанные или связанные с исследуемым лечением и наблюдались у ≥ 0,2 % пациентов и на ≥ 0,1 % и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Ульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 объединенных исследованиях безопасности, вульвовагинит, баланит и по’вязанные инфекции половых органов наблюдались в 5,5 % и 0,6 % субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8,4 % и 1,2 % в случае применения дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с серьезными побочными реакциями генитальных инфекций было малым и сбалансированным: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

В исследовании DAPA-HF ни один пациент не сообщал о серьезных побочных эффектах в виде  инфекций половых органов в группе дапаглифлозина, в группе плацебо наблюдался один такой случай. В группе дапаглифлозина было 7 (0,3 %) пациентов с побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения из-за генитальных инфекций, и ни одного в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD у 3 (0,1%) пациентов группы применения дапаглифлозина сообщалось о серьезных побочных реакциях инфекций половых органов, в группе плацебо о таких случаях не сообщалось. В группе дапаглифлозина у трех (0,1%) пациентов возникли побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекции половых органов и ни у одного пациента группы плацебо не сообщалось таких побочных реакций. Об инфекциях половых органов как о серьезных побочных явлениях или таких, которые привели к прекращению участия в исследовании, не сообщалось ни у одного из пациентов без сахарного диабета.

Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях гангрены Фурнье в послерегистрационный период у пациентов, принимавших ингибиторы НЗКТГ2, в частности дапаглифлозин (см. раздел  «Особенности применения»).

В исследовании DECLARE влияния дапаглифлозина на результаты сердечно-сосудистых событий, проведенном с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и средним временем экспозиции 48 месяцев, было зарегистрировано всего 6 случаев гангрены Фурнье: один в группе, получавшей лечение дапаглифлозином, и 5 в группе плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, применявшейся в клинических исследованиях сахарного диабета.

В исследованиях применения дапаглифлозина в качестве монотерапии, как дополнение к метформину или дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (< 5 %) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 недель. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии случались нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинаций с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании комбинации с глимепиридом в недели 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0 % и 7,9 % соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2,1 % и 2,1 % соответственно).

В исследовании комбинации с глимепиридом в недели 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6,0 % и 7,9 % соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали об эпизодах выраженной гипогликемии в 0,5% и 1,0% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин в недели 24 и 104 соответственно, и в 0,5% пациентов, получавших плацебо и инсулин, в недели 24 и 104. В недели 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40,3% и 53,1% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и инсулин, и в 34,0% и 41,6% пациентов, получавших плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались у 12,8 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3,7 % пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании DECLARE не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщали об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0,7 %) пациентов, получавших дапаглифлозин и 83 (1,0 %) пациентов, получавших плацебо.

В исследовании DAPA-HF о  событиях  выраженной гипогликемии сообщалось у 4 (0,2 %) пациентов как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Эти  события  наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

В исследовании DAPA-CKD о эпизодах выраженной гипогликемии сообщали у 14 (0,7 %) пациентов группы дапаглифлозина и у 28 (1,3 %) пациентов группы плацебо, такие эпизоды наблюдались только у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Уменьшение объема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались у 1,1 % и 0,7 % пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно; серьезные побочные реакции возникали у 0,2 % пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел  «Особенности применения»).

В клиническом исследовании DECLARE количество пациентов с эпизодами, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости распределились поровну между группами лечения: 213 (2,5 %) и 207 (2,4 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0,9 & nbsp; %) и 70 (0,8 & nbsp; %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованием диуретиков, артериальным давлением и использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1  (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рШКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшением объема внеклеточной жидкости для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 170 (7,2 %) в группе дапаглифлозина и 153 (6,5 %) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было меньше пациентов с серьезными проявлениями симптомов (23 [1,0%]), свидетельствующие об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с группой плацебо (38 [1,6%]). Результаты были сходными независимо от наличия сахарного диабета на исходном уровне и исходного показателя рШКФ.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с явлениями, свидетельствующими об уменьшении объема внеклеточной жидкости, составило 120 (5,6%) в группе дапаглифлозина и 84 (3,9%) в группе плацебо. В группе дапаглифлозина было 16 (0,7%) пациентов с серьезными проявлениями симптомов, свидетельствующих об уменьшении объема внеклеточной жидкости, по сравнению с 15 (0,7%) пациентами в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз при сахарном диабете 2 типа

В клиническом исследовании DECLARE, со средним временем экспозиции 48 месяцев, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина, 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ДКА были такими, как ожидалось, в популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел  «Особенности применения»).

В исследовании DAPA-HF случаи ДКА были зарегистрированы у  3 пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе дапаглифлозина и ни одного — в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD об эпизодах ДКА не сообщалось ни у одного пациента группы дапаглифлозина, в группе плацебо эпизоды ДКА были зафиксированы у 2 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Инфекции мочевыводящих путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности инфекции мочевыводящих путей чаще наблюдались у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо (4,7% против 3,5% соответственно; см. раздел  «Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании DECLARE, серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9 %) эпизодов по сравнению со 109 (1,3 %) эпизодов соответственно.

В клиническом исследовании DECLARE, серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапаглифлозина в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0,9 %) эпизодов по сравнению со 109 (1,3 %) эпизодов соответственно.

В исследовании DAPA-HF количество пациентов с серьезными побочными реакциями инфекций мочевыводящих путей составляла 14 (0,6%) в группе дапаглифлозина и 17 (0,7%) в группе плацебо. П ’пять (0,2%) пациентов с побочными реакциями были вынуждены прекратить участие в исследовании из-за инфекции мочевыводящих путей и в группе дапаглифлозина, и в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD количество пациентов с серьезными побочными явлениями инфекций мочевыводящих путей составило 29 (1,3 %) в группе дапаглифлозина и 18 (0,8 %) в группе плацебо. Побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекции мочевыводящих путей развились у 8 (0,4%) пациентов в группе дапаглифлозина и у 3 (0,1%) пациентов в группе плацебо. Количество пациентов без сахарного диабета, у которых сообщалось о серьезных побочных явлениях инфекций мочевыводящих путей или о побочных явлениях, которые привели к прекращению участия в исследовании из-за инфекции мочевыводящих путей, было сходным в группах лечения (6 [0,9%] по сравнению с 4 [0,6%]);  – с серьезными побочными явлениями и 1 [0,1%] по сравнению с 0 – с побочными явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании, в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно).

Повышение уровня креатинина

Побичные реакции на лекарственное средство, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). В 13 объединенных исследованиях безопасности сгруппированные побочные реакции наблюдались у 3,2% и 1,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рШКФ ≥ 60 мл/мин/1,73м2) реакции этой группы наблюдались у 1,3% и 0,8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1,73м2  (18,5% в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9,3% в случае применения плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными реакциями со стороны почек показало, что у большинства из них изменение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с исходным значением составляла

0,5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения лекарственным средством или проходило после его отмены.

В клиническом исследовании DECLARE, в частности пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), рШКФ снижается со временем в обеих группах лечения. Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

В исследовании DAPA-HF рШКФ со временем уменьшалось как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное снижение  средней рШКФ составляло –4,3 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –1,1 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 20 месяцев изменение показателя рШКФ от начального уровня было сходным в группах лечения: –5,3 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и –4,5 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.

В исследовании DAPA-CKD показатель рШКФ со временем уменьшался как в группе дапаглифлозина, так и в группе плацебо. Начальное уменьшение (день 14) средней рШКФ составляло -4,0 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и -0,8 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо. Через 28 месяцев изменение рШКФ от исходного уровня составило -7,4 мл/мин/1,73 м2 в группе дапаглифлозина и -8,6 мл/мин/1,73 м2 в группе плацебо.

Дети

Профиль безопасности дапаглифлозина, наблюдавшийся в клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 лет с сахарным диабетом 2 типа (см. раздел «Фармакокинетика»), был аналогичен тому, что наблюдался в исследованиях с участием взрослых.

Уведомления о побочных реакциях

Уведомление о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

По10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.