Фрейм таблетки 10 мг блистер №30

действующее вещество:арипипразол;

1 таблетка содержит арипипразола 5 мг или 10 мг или 15 мг или 30 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки 5 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; индигокармин (Е 132); ванильный ароматизатор (содержит пропиленгликоль и спирт бензиловый); аспартам (Е 951);

таблетки 10 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; железа оксид красный (Е 172); ванильный ароматизатор (содержит пропиленгликоль и спирт бензиловый); аспартам (Е 951);

таблетки 15 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; железа оксид желтый (Е 172); ванильный ароматизатор (содержит пропиленгликоль и спирт бензиловый); аспартам (Е 951);

таблетки 30 мг: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; железа оксид красный (Е 172); ванильный ароматизатор (содержит пропиленгликоль и спирт бензиловый); аспартам (Е 951).

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг - голубые, прямоугольные, двояковыпуклые таблетки, гладкие с двух сторон;

таблетки по 10 мг - розовые, прямоугольные, двояковыпуклые таблетки, гладкие с двух сторон;

таблетки по 15 мг - желтые, круглые, плоские таблетки, гладкие с двух сторон;

таблетки по 30 мг - розовые, круглые, плоские таблетки, гладкие с двух сторон.

Антипсихотические средства (нейролептики).

Код АТХ N05A X12.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D2-дофаминовых и 5HT1a-серотониновых рецепторов и антагонистической активности в отношении 5HT2-серотониновых рецепторов.

Арипипразол имеет высокую аффинность in vitro к D2- и D3-дофаминовых рецепторов, 5HT1a - и 5HT2a-серотониновых рецепторов и умеренную аффинность к D4-дофаминовых, 5HT2c - и 5HT7-серотониновых рецепторов, a1-адренорецепторов и H1-гистаминовых рецепторов. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам.Арипипразол в экспериментах на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности. Взаимодействием не только с дофаминовыми и серотониновыми рецепторами можно объяснить некоторые клинические эффекты арипипразола.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Шизофрения

В трех кратковременных (от 4 до 6 недель) плацебоконтролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией, которые имели положительные или отрицательные симптомы, арипипразол ассоциировался со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо.

Арипипразол является эффективным в поддержании клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, которые показали начальный ответ на лечение. В исследовании, контролируемом галоперидолом, доля пациентов, которые реагировали на лекарственное средство в течение 52 недель, была одинаковой в обеих группах (арипипразол 77% и галоперидол 73%). В общем, конечный процент был значительно выше для пациентов, получавших арипипразол (43 %), чем для пациентов, получавших галоперидол (30 %).

Фактические оценки по шкалам, которые используются как вторичные конечные точки, включая PANSS и Шкалу оценки депрессии Монтгомери - Осберга (MADRS), показали значительное улучшение при применении арипипразола по сравнению с галоперидолом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием взрослых стабилизированных пациентов с хронической шизофренией арипипразол значительно больше снижал частоту рецидивов: 34% в группе арипипразола и 57% в группе плацебо.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела. В 26-недельном вдвойне слепом многонациональном исследовании шизофрении, контролируемом оланзапином, с участием 314 взрослых пациентов, где основной конечной точкой было увеличение массы тела, значительно меньше пациентов имели по крайней мере 7% увеличение массы по сравнению с исходным уровнем (то есть увеличение минимум на 5,6 кг при средней исходной массе ~80,5 кг) при применении арипипразола (n = 18, или 13% пациентов, подлежащих оценке), по сравнению с оланзапином (n = 45, или 33% пациентов, подлежащих оценке).

Липидные параметры

В совокупном анализе параметров липидов из плацебоконтролируемых клинических исследований у взрослых не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимые изменения уровней общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Пролактин

Уровни пролактина оценивали в исследованиях всех доз арипипразола (n = 28242). Частота гиперпролактинемии или повышение уровня пролактина в сыворотке крови пациентов, получавших арипипразол (0,3%), была подобна частоте плацебо (0,2%). У пациентов, получавших арипипразол, среднее время до начала этих изменений составлял 42 дня, а средняя продолжительность - 34 дня.

Частота гипопролактинемии или снижение уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, получавших арипипразол, составляла 0,4% по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших плацебо. У пациентов, получавших арипипразол, медиана времени до начала этих изменений составляла 30 дней, а средняя продолжительность - 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

В двух 3-недельных плацебоконтролируемых исследованиях монотерапии с гибкими дозами, в которых принимали участие пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, арипипразол продемонстрировал более высокую эффективность по сравнению с плацебо по уменьшению маниакальных симптомов в течение 3 недель. Эти исследования включали пациентов с психотическими признаками или без них, с курсом быстрого цикла или без.

В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированными дозами, в котором участвовали пациенты с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, арипипразол не продемонстрировал лучшей эффективности по сравнению с плацебо.

В двух 12-недельных плацебо - и активноконтролируемых исследованиях монотерапии у пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, с психотическими признаками или без них, арипипразол продемонстрировал лучшую эффективность по сравнению с плацебо на 3-й неделе и сохранение эффекта, сравнимого с литием или галоперидолом на 12-й неделе. Также доля пациентов с симптоматической ремиссией мании при применении арипипразола на 12 неделе была сопоставима с таковой при применении лития или галоперидола.

В 6-недельном плацебоконтролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I с психотическими признаками или без них, которые частично не реагировали на монотерапию литием или вальпроатом в течение 2 недель при терапевтических уровнях в сыворотке, применение арипіпразолу как дополнительной терапии способствовало лучшей эффективности по уменьшению маниакальных симптомов, по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом.

В 26-недельном плацебоконтролируемом исследовании с последующим 74-недельным продолжением у маниакальных пациентов, достигших ремиссии на арипипразоле во время фазы стабилизации до рандомизации, арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо в предотвращении рецидива биполярного расстройства, прежде всего в предотвращении рецидива мании, но не удалось продемонстрировать преимущество над плацебо в предотвращении рецидива депрессии.

В 52-недельном плацебоконтролируемом исследовании у пациентов с текущим маниакальным или смешанным эпизодом биполярного расстройства типа I, которые достигли стойкой ремиссии (Шкала Янга для оценки мании [YMRS] и MADRS с общими баллами ≤ 12) на арипипразоле (10 - 30 мг/сут), дополнительный арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо со снижением риска на 46 % (отношение рисков 0,54) в предотвращении рецидива биполярного расстройства и снижением риска на 65 % (отношение риска 0,35) в предотвращении рецидива мании, но не продемонстрировал преимущество над плацебо в предотвращении рецидива депрессии. Дополнительный арипипразол продемонстрировал преимущество над плацебо по показателю вторичного результата по шкале Общего клинического впечатления - биполярная версия (Clinical Global Impression - Bipolar version) [CGI-BP]) и Тяжести заболевания (SOI; мания). В этом исследовании пациентам назначали открытую монотерапию литием или вальпроатом, чтобы определить частичное отсутствие ответа. Пациенты стабилизировались в течение не менее 12 недель подряд с помощью комбинации арипипразола и того же стабилизатора настроения. Затем стабилизированных пациентов рандомизировали для продолжения приема стабилизатора настроения двойным слепым арипипразолом или плацебо. В рандомизированной фазе были оценены четыре подгруппы стабилизаторов настроения: арипипразол + литий; арипипразол + вальпроат; плацебо + литий; плацебо + вальпроат. Частота рецидивов любого эпизода настроения Каплана - Майера в группе дополнительного лечения составляла 16% при применении арипипразола + лития и 18% при применении арипипразола + вальпроата по сравнению с 45% в группе плацебо + литий и 19% в группе плацебо + вальпроат.

Дети

Шизофрения у подростков

В 6-недельном плацебоконтролируемом исследовании с участием 302 пациентов-подростков с шизофренией (от 13 до 17 лет), которые имели положительные или отрицательные симптомы, арипипразол был ассоциирован со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. В субаналізі пациентов-подростков в возрасте от 15 до 17 лет, которые составляли 74 % от общей зарегистрированной популяции, наблюдалось сохранение эффекта в течение 26-недельного открытого продленного исследования.

В 60-89-недельном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании у подростков (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотических симптомов между группами арипипразола (19,39%) и плацебо (37,50%). Точечная оценка отношения рисков (ОР) составила 0,461 (95% доверительный интервал от 0,242 до 0,879) в полной популяции. В анализе подгруппы точечная оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС) составила 0,495 для субъектов в возрасте от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для субъектов в возрасте от 15 до 17 лет. Однако оценка ЧСС для младшей (от 13 до 14 лет) группы была неточной, что отражало меньшее количество испытуемых в этой группе (арипипразол: n = 29; плацебо: n = 12), а доверительный интервал для этой группы (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать выводы о наличии эффекта лечения. В отличие от этого, 95% доверительный интервал для ЧСС в старшей подгруппе (арипипразол: n = 69; плацебо: n = 36) составлял от 0,242 до 0,879, и, следовательно можно было сделать вывод об эффекте лечения у пациентов старшего возраста.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве типа I у детей и подростков

Арипіпразол изучали в 30-недельном плацебоконтролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (от 10 до 17 лет), которые соответствовали критериям DSM-IV (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам) для биполярного расстройства типа I с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имели оценку YMRS ≥ 20 на начальном уровне. Среди пациентов, включенных в первичный анализ эффективности, 139 пациентов имели текущий сопутствующий диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Арипипразол превосходил плацебо по общему показателю Y-MRS по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе и на 12-й неделе. В ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующей патологией СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где не было отличий от плацебо. Профилактика рецидивов не установлена.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые возникли при лечении, среди пациентов, получавших 30 мг, были экстрапирамидные расстройства (28,3%), сонливость (27,3%), головная боль (23,2%) и тошнота (14,1%). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо.

Раздражительность, связанная с аутичным расстройством у детей

Действие арипипразола изучали у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебоконтролируемых исследованиях [одна гибкая доза (2-15 мг/сут) и одна фиксированная доза (5 мг/сут, 10 мг/сут или 15 мг/сут)] и в одном открытом 52-недельном исследовании. В этих исследованиях дозировку начинали с 2 мг/сут, увеличивали до 5 мг/сут через неделю и увеличивали на 5 мг/сут еженедельными шагами до целевой дозы. Более 75% пациентов были моложе 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически лучшую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этого вывода не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровней пролактина. Продолжительность длительного исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объемных исследованиях частоты низкого уровня пролактина в сыворотке крови у женщин (<3 нг/мл) и мужчин (<2 нг/мл), получавших арипипразол, составляли 27/46 (58,7%) и 258/298 (86,6%) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составляло 0,4 кг в группе плацебо и 1,6 кг в группе приема арипипразола.

Арипипразол также исследовался в плацебоконтролируемом долгосрочном исследовании. После 13-26-недельной стабилизации на арипипразоле (от 2 мг/сут до 15 мг/сут) пациенты со стабильным ответом оставались на арипипразоле или переводились на плацебо на следующие 16 недель. Частота рецидивов Каплана - Майера на 16 неделе составляла 35% при применении арипипразола и 52% в группе плацебо; коэффициент риска рецидива в течение 16 недель (арипипразол / плацебо) составил 0,57 (статистически незначимая разница). Среднее увеличение массы тела в течение фазы стабилизации (до 26 недель) на арипипразоле составило 3,2 кг, а дальнейшее среднее увеличение на 2,2 кг в группе арипипразола по сравнению с 0,6 кг в группе плацебо наблюдалось на второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидные симптомы в основном наблюдались во время фазы стабилизации у 17% пациентов, при этом тремор составлял 6,5%.

Тики, связанные с расстройством Туретта, у детей

Эффективность арипипразола изучали у детей с расстройством Туретта (арипипразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном, дважды слепом, плацебоконтролируемом 8-недельном исследовании с использованием фиксированной дозы на основе массе тела в диапазоне доз от 5 мг/сут до 20 мг/сут с начальной дозой 2 мг. Пациенты были в возрасте от 7 до 17 лет и имели среднюю оценку 30 баллов по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) на начальном этапе. При применении арипипразола наблюдали улучшение показателя TTS-YGTSS от исходного уровня до 8 недели на 13,35 в группе с низкими дозами (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе с высокими дозами (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо.

Эффективность арипипразола у детей с синдромом Туретта (арипипразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивали в гибком диапазоне доз от 2 мг/сут до 20 мг/сут с начальной дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном в Южной Корее. Пациенты были в возрасте от 6 до 18 лет и имели средний балл 29 по TTS-YGTSS на начальном этапе. В группе арипипразола наблюдали улучшение показателя TTS-YGTSS на 14,97 от исходного уровня до 10 недели по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо.

В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов эффективности не была установлена, учитывая величину эффекта лечения по сравнению с большим эффектом плацебо и неясными эффектами по психосоциальному функционированию. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуационном расстройстве отсутствуют.

Фармакокинетика.

Активность лекарственного средства обусловлена действующим веществом - арипипразолом. Средний период полувыведения арипипразола составляет примерно 75 часов. равновесная концентрация достигается через 14 дней. Кумуляция препарата при многократном приеме предсказуема. Показатели фармакокинетики арипипразола в равновесном состоянии пропорциональны дозе. Не отмечено суточных колебаний распределения арипипразола и его метаболита дегидроарипипразола.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема. Максимальная концентрация (Сmax) арипипразола в плазме крови достигается через 3-5 часов. Абсолютная биодоступность препарата составляет 87%. Прием пищи на биодоступность арипипразола не влияет.

Распределение

Арипипразол широко распределяется в тканях организма. Объем распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на экстенсивное экстраваскулярное распределение. При терапевтической концентрации более 99% арипипразола связывается с белками сыворотки крови, главным образом с альбумином.

Биотрансформация

Арипипразол подвергается пресистемному метаболизму лишь минимально. арипипразол метаболизируется в печени тремя способами: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием ферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется ферментом CYP3A4. Арипипразол является основным компонентом препарата в крови. В равновесном состоянии площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) дегидроарипипразола в плазме крови составляет примерно 40% от AUC арипипразола.

Выведение

Средний период полувыведения арипипразола составляет примерно 75 часов у лиц с активным метаболизмом CYP2D6 и примерно 146 часов у лиц со слабым метаболизмом CYP2D6. После однократного приема меченого [14C] арипипразола примерно 27% и 60% радиоактивности определяются в моче и кале соответственно. Менее 1% неизмененного арипипразола определяется в моче и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, главным образом за счет выведения через печень.

Дети

Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогичной таковой у взрослых после корректировки с разницей в массе тела.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Различия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и младших пациентов отсутствуют, а также не наблюдается никакого влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией.

Пол

Различия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев мужского и женского пола отсутствуют, а также не выявлено никакого влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе у больных шизофренией.

Курение

Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола.

Раса

Не выявлено никаких признаков расовых различий в фармакокинетике арипипразола.

Нарушение функции почек

Было обнаружено, что фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроарипипразола одинаковы как у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы А, В и С по шкале Чайлда - Пью) не выявлено значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако в исследовании принимали участие всего три пациента с циррозом печени класса С, что недостаточно для выводов о метаболической способности.

Взрослые

Лечение шизофрении.

Лечение умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа.

Профилактика новых маниакальных эпизодов у пациентов, которые уже перенесли эти эпизоды и которые подвергались лечению арипипразолом.

Повышенная чувствительность к арипипразолу или к любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Арипипразол может усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств вследствие блокады α1-адренорецепторов.

Учитывая существенное влияние арипипразола на центральную нервную систему, следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола с алкоголем и другими лекарственными средствами, влияющими на центральную нервную систему, в связи с возможными перекрестными нежелательными реакциями, такими как седативное действие (см. раздел "Побочные реакции").

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT и изменяют уровень электролитов.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола

Ингибитор секреции соляной кислоты, антагонист H2-гистаминовых рецепторов фамотидин снижает скорость всасывания арипипразола, но этот эффект не считается клинически значимым.

Арипипразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A. Таким образом, курильщикам корректировать дозу не нужно.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

Мощные ингибиторы CYP2D6 (хинидин) повышают AUC арипипразола на 107%, в то время как максимальная концентрация (Cmax)остается неизмененной.

AUC и Cmax дегидроарипипразола, активного метаболита, снижаются на 32% и 47% соответственно. Дозу арипипразола необходимо уменьшить наполовину при одновременном применении с хинидином. Другие ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, могут оказывать подобное действие, поэтому может возникнуть необходимость уменьшить дозы препарата.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В ходе исследований выявлено, что мощные ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол) повышали AUC и Cmax арипипразола на 63% и 37% соответственно. AUC и Cmax дегидроарипипразола повышались на 77% и 43% соответственно. У лиц со сниженным метаболизмом CYP2D6 одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 может приводить к повышению концентрации в крови арипипразола. При одновременном применении кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 следует взвесить потенциальную пользу и возможные риски для пациента. При одновременном применении кетоконазола дозу арипипразола необходимо уменьшить примерно наполовину. При применении других мощных ингибиторов CYP3A4, таких как итраконазол или ингибиторы ВИЧ-протеазы, возможно возникновение подобных эффектов, соответственно, требуется аналогичное снижение дозы. После прекращения применения ингибиторов CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипипразола необходимо повысить до начального уровня. При одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (таких как дилтиазем) или CYP2D6 (эсциталопрам) возможно умеренное повышение концентрации арипипразола.

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

У пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством прием 30 мг арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором CYP3A4, сопровождался уменьшением на 68 % и 73 % Cmax и AUC арипипразола соответственно и снижением на 69 % и 71 % Cmax и AUC его активного метаболита дегидроарипипразола соответственно. Дозу арипипразола необходимо увеличить в 2 раза при одновременном применении с карбамазепином. Возможно аналогичное действие при применении с другими мощными индукторами CYP3A4 (такими как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренц, невирапин, зверобой). После прекращения применения мощных индукторов CYP3A дозу арипипразола необходимо уменьшить до рекомендуемой.

Вальпроат и литий

При одновременном приеме вальпроата или лития и арипипразола не отмечалось клинически значимого влияния на концентрацию арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется.

Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств

При применении арипипразола в дозе 10-30 мг/сут отсутствует влияние на метаболизм субстратов CYP2D6 (отношение декстрометорфан/3-метоксиморфин), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяют метаболизм с участием фермента CYP1A2 in vitro. Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся с участием этих ферментов. Таким образом, арипипразол не вызывает клинически значимых взаимодействий, опосредованных действием данных ферментов. При применении арипипразола одновременно с вальпроатом, литием или ламотриджином отсутствуют клинически важные изменения концентраций вальпроата, лития или ламотриджина.

Серотониновый синдром

У пациентов, принимающих арипипразол, наблюдался серотониновый синдром. Возможны проявления данного синдрома, особенно при одновременном приеме серотонинергических лекарственных средств, таких как ингибиторы обратного захвата серотонина / ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, или лекарственных средств, повышающих концентрацию арипипразола (см. раздел "Побочные реакции").

При лечении антипсихотическими препаратами клиническое улучшение может отмечаться через несколько дней или несколько недель. В течение этого периода необходимо тщательно наблюдать за пациентами.

Склонность к суициду

В некоторых случаях сразу же после применения или при изменении нейролептиков, включая арипипразол, отмечалось суицидальное поведение, характерное для психических заболеваний, и изменения настроения. При применении нейролептиков пациентам с высоким риском суицида необходимо тщательное медицинское наблюдение.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Арипіпразол следует применять с осторожностью пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (с наличием в анамнезе перенесенного инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца или с сердечной недостаточностью и нарушениями проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, приводящими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами) или артериальной гипертензии, включая обострение или злокачественную гипертензию. При применении нейролептиков сообщалось о случаях венозной тромбоэмболии. Перед применением и во время применения нейролептиков необходимо определить возможные факторы возникновения венозной тромбоэмболии и принять соответствующие меры предосторожности.

Удлинение интервала QT.

В ходе исследований арипипразола частота удлинения интервала QT была сопоставима с таковой при приеме плацебо. Арипипразол следует применять с осторожностью пациентам с наличием в семейном анамнезе удлинения интервала QT.

Поздняя дискинезия.

Редко сообщали о симптомах поздней дискинезии у пациентов, принимавших арипипразол в течение периода до одного года. В случае появления симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения лечения (см. раздел "Побочные реакции"). Эти симптомы могут временно усилиться после отмены терапии или даже появиться после прекращения применения.

Другие экстрапирамидные симптомы

В педиатрических клинических испытаниях арипипразола наблюдались акатизия и паркинсонизм. Если появляются другие экстрапирамидные симптомы, следует рассмотреть возможность снижения дозы арипипразола и вести тщательный клинический мониторинг состояния пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром, который может иметь летальный исход. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и артериальное давление, тахикардия, потливость и аритмии сердца). Кроме того, иногда отмечается увеличение активности креатинфосфокиназы, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. Однако также сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиз, не обязательно связанные с ЗНС. В случае возникновения симптомов ЗНС или невыясненной лихорадки без дополнительных клинических проявлений ЗНС все нейролептики, в том числе арипипразол, следует отменить.

Эпилептические приступы.

Наблюдались нечастые случаи эпилептических приступов при лечении арипипразолом. Поэтому арипипразол следует с осторожностью применять пациентам с эпилепсией в анамнезе или наличием состояний, связанных с эпилептическими приступами (см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции.

Повышенная летальность.

В трех плацебоконтролируемых (n = 938) исследованиях арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с болезнью Альцгеймера (средний возраст 82 года - от 56 до 99 лет), отмечался повышенный риск летального исхода. Уровень летальности при приеме арипипразола составлял 3,5% по сравнению с 1,7% при приеме плацебо. Хотя причины летального исхода были разными, в большинстве случаев это были сердечно-сосудистые заболевания (например сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекции (например пневмония) (см. Раздел "Побочные реакции").

Цереброваскулярные побочные реакции.

Сообщалось о цереброваскулярные побочные реакции (например инсульт, транзиторные ишемические атаки), в т. ч. с летальным исходом (средний возраст 84 года - от 78 до 88 лет). Всего в 1,3% пациентов, получавших арипипразол, наблюдались цереброваскулярные побочные реакции по сравнению с 0,6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не является статистически значимым. Кроме того, в ходе исследований с применением фиксированной дозы отмечалась связь с приемом арипипразола и возникновением цереброваскулярных побочных реакций.

Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Гипергликемия, в некоторых случаях выраженная и связанная с кетоацидозом, что может привести к гиперосмолярной коме и даже к летальному исходу, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол. Факторы риска, которые могут способствовать развитию тяжелых осложнений, включают ожирение и семейный анамнез сахарного диабета. В клинических исследованиях при применении арипипразола не было выявлено значимых различий в частоте побочных реакций, связанных с гипергликемией (включая сахарный диабет), или в лабораторных аномальных показателях гликемии по сравнению с плацебо. Точные оценки риска побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, которые лечатся арипипразолом и другими атипичными антипсихотическими средствами, недоступны для прямого сравнения. Необходимо тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих любые нейролептики, включая арипіпразол, фиксируя симптомы гипергликемии (полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета следует регулярно контролировать относительно повышения уровня глюкозы (см. раздел "Побочные реакции").

Гиперчувствительность.

При применении арипипразола возможны реакции гиперчувствительности, которые характеризуются аллергическими симптомами (см. раздел "Побочные реакции").

Увеличение массы тела.

У пациентов с шизофренией или маниакальными эпизодами биполярного расстройства часто отмечается увеличение массы тела вследствие сопутствующей патологии, применения других нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, нездорового образа жизни, что может привести к серьезным осложнениям. Сообщалось об увеличении массы тела в постмаркетинговый период у пациентов, принимавших арипипразол. У этих пациентов были значительные факторы риска, такие как наличие в анамнезе сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы или аденомы гипофиза.

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела у взрослых (см. раздел "Фармакологические свойства"). Однако у пациентов подросткового возраста с биполярной манией была выявлена связь применения арипипразола с увеличением массы тела после 4 недель лечения. Следует контролировать увеличение веса у пациентов подросткового возраста с биполярной манией. Если увеличение массы является клинически значимым, следует рассмотреть возможность уменьшения дозы (см. раздел "Побочные реакции").

Дисфагия.

При применении нейролептиков, включая арипипразол, возможны нарушения моторики пищевода и аспирация. Арипипразол необходимо применять с осторожностью пациентам с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая игромания и другие нарушения контроля импульсного поведения.

У пациентов, которым назначали арипипразол, были зафиксированы случаи патологической склонности к азартным играм и неспособность контролировать эту склонность. Также сообщалось о гиперсексуальность, непреодолимое влечение к покупкам, переедание или неконтролируемое влечение к употреблению пищи и другие расстройства импульсивного и компульсивного поведения. Важно, чтобы пациенты и лица, которые за ними ухаживают, сообщали врачу о развитии вышеупомянутых расстройств во время лечения арипипразолом. Симптомы нарушения импульсного контроля могут быть связаны с основным расстройством, однако иногда сообщалось об исчезновении патологических влечений после уменьшения дозы препарата или после прекращения лечения. Расстройства импульсного контроля могут нанести вред пациенту и другим людям, если они не обнаружены. В случае развития таких расстройств во время приема арипипразола необходимо рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения (см. раздел "Побочные реакции").

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Несмотря на высокую частоту СДВГ при биполярных расстройствах и типа, данные по безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов ограничены, поэтому следует с осторожностью применять Фрейм®.

Падение.

Арипипразол может вызвать сонливость, ортостатическую гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с повышенным риском и начинать лечение с более низких начальных доз (например, для пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов; см. раздел "Способ применения и дозы").

Лактоза.

Следует принимать во внимание, что лекарственное средство Фрейм® содержит лактозу:

Фрейм 5 мг (1 таблетка) содержит 47,53 мг лактозы моногидрата.

Фрейм® 10 мг (1 таблетка) содержит 95,05 мг лактозы моногидрата.

Фрейм® 15 мг (1 таблетка) содержит 142,58 мг лактозы моногидрата.

Фрейм® 30 мг (1 таблетка) содержит 285,15 мг лактозы моногидрата.

Поэтому пациентам с редкой наследственной галактоземией, дефицитом лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией применять это лекарственное средство не следует.

Препарат содержит аспартам, который является производной фенилаланина и представляет опасность для больных с фенилкетонурией.

Беременность.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований по применению арипипразола беременным не проводили. Сообщалось о врожденных аномалиях, однако причинно-следственная связь не оценивалась. Имеющиеся данные исследований на животных не позволяют исключить возможность эмбриофетотоксичности. Пациенткам при применении арипипразола следует посоветоваться с врачом в случае наступления беременности или планирования беременности. Из-за недостаточности данных по безопасности в период беременности лекарственное средство можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. В случае приема нейролептиков, включая арипипразол, в течение III триместра беременности существует риск возникновения побочных реакций у новорожденных, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены различной тяжести и продолжительности. Сообщалось об ажитации, гипертонус или гипотонус, тремор, сонливость, респираторный дистресс или расстройства при кормлении грудью. Поэтому за новорожденными необходимо тщательно наблюдать.

Кормление грудью.

Арипипразол проникает в грудное молоко. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом с учетом пользы грудного кормления для ребенка и преимущества терапии для женщины.

Фертильность.

Согласно данным исследования репродуктивной токсичности арипипразол не влияет на фертильность.

Арипипразол имеет умеренное или незначительное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения, таких как седативное действие, сонливость, обморок, размытость поля зрения, диплопия (см. раздел "Побочные реакции").

Таблетки применять взрослым внутрь.

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза лекарственного средства составляет 10 или 15 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Поддерживающая доза составляет 15 мг в сутки. Эффективная доза лекарственного средства - от 10 до 30 мг в сутки. Увеличение эффективности препарата при применении дозы более 15 мг не продемонстрировано, хотя некоторые пациенты, возможно, нуждаются в более высокой дозе. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве и типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи как при монотерапии, так и при комбинированной терапии. Некоторым пациентам требуется более высокая доза. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Профилактика повторных маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве и типа. Для профилактики маниакальных эпизодов у пациентов, получавших арипипразол в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии, лечение следует продолжать в тех же дозах.

Необходимость корректировки суточной дозы или уменьшения дозы определяет врач, учитывая клиническое состояние пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени

Для пациентов с нарушениями функции печени от средней до умеренной степени корректировать дозу не нужно. Существующих данных недостаточно, чтобы дать рекомендации пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Таким пациентам дозу следует подбирать очень осторожно. Максимальную суточную дозу 30 мг следует применять с осторожностью пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Корректировка дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность арипипразола при лечении шизофрении и биполярного расстройства I степени у пациентов в возрасте от 65 лет не изучалась. Из-за большей чувствительности этой группы пациентов следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы, если этого требуют клинические факторы (см. раздел "Особенности применения").

Пол

Пациенты женского пола не нуждаются в коррекции дозировки по сравнению с пациентами мужского пола (см. раздел "Фармакологические свойства").

Курильщики

Учитывая метаболический путь арипипразола не нужно корректировать дозу для курильщиков.

Корректировка дозы при сопутствующей терапии

При одновременном применении мощных ингибиторов СУР3А4 или CYP2D6 с арипипразолом дозу последнего уменьшают. При выведении ингибиторов СУР3А4 или CYP2D6 из комбинированной терапии дозу арипипразола следует увеличить.

При одновременном применении мощного индуктора СУР3А4 с арипипразолом дозу препарата следует увеличить. При выведении индуктора СУР3А4 с комбинированной терапии дозу арипипразола следует уменьшить до рекомендуемой.

Безопасность и эффективность применения арипипразола детям не изучались.

Были сообщения об острой передозировке арипипразола у взрослых вследствие случайного или преднамеренного однократного приема до 1260 мг, что не сопровождалось летальным исходом. Медицински важные симптомы включали летаргию, повышение артериального давления, сонливость, тахикардию, тошноту, рвоту и диарею. Кроме того, описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг), которые не сопровождались летальным исходом. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные симптомы.

Лечение: при передозировке требуется поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенотерапия, искусственная вентиляция легких и симптоматическое лечение. Немедленно следует начать мониторинг показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтвержденной или предполагаемой передозировки арипипразола необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь (50 г), введенный через 1 час после приема арипипразола, уменьшает AUC и уровень Cmax в крови арипипразола на 51 % и 41 % соответственно, что указывает на возможную эффективность активированного угля в лечении передозировки.

Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, благоприятный эффект от этого метода маловероятен, так как арипипразол в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в плацебоконтролируемых исследованиях, были акатизия и тошнота — у более 3 % пациентов, получавших арипипразол перорально.

Перечень побочных реакций.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В рамках каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности.

Частота побочных реакций, зарегистрированных в постмаркетинговый период применения, не может быть оценена, поскольку они получены из спонтанных отчетов, поэтому классифицируется как неизвестная.

Описание отдельных побочных реакций

Взрослые

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения: в 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,7%) по сравнению с пациентами, получавшими галоперидол (57,3%). В длительном 26-недельном плацебоконтролируемом исследовании частота ЭПС была 19% у пациентов, которые лечились арипипразолом, и 13,1% у пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС была 14,8% у пациентов, получавших лечение арипипразолом, и 15,1% у пациентов, получавших лечение оланзапином.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа: в контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составляла 23,5% у пациентов, которые лечились арипипразолом, и 53,3% у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составляла 26,6% у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6% у пациентов, получавших литий. В длительной 26-недельной фазе тестирования плацебоконтролируемого исследования частота ЭПС составляла 18,2% у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7% у пациентов, получавших плацебо.

Акатизия

В плацебоконтролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1% при лечении арипипразолом и 3,2% в группе плацебо. У пациентов, страдающих шизофренией, частота акатизии составляла 6,2% при применении арипипразола и 3,0% в группе плацебо.

Дистония

Эффект класса лекарственных средств: у уязвимых пациентов в течение первых нескольких дней лечения могут возникать симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессируя до сжатия в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузия языка. Хотя эти симптомы могут проявляться при низких дозах, они возникают чаще и с большей выраженностью при высоких дозах антипсихотических лекарственных средств первого поколения. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов младшего возраста.

Пролактин

В клинических испытаниях по утвержденным показаниям и в течение послерегистрационного периода наблюдали как увеличение, так и снижение уровня пролактина в сыворотке крови по сравнению с его начальным уровнем.

Лабораторные параметры

Доля пациентов, у которых отмечались клинически значимые изменения стандартных лабораторных и липидных параметров, существенно не отличалась в группе приема арипипразола и плацебо. Повышение уровня КФК (в основном преходящее и бессимптомное) наблюдалось у 3,5% пациентов, принимавших арипипразол, в группе плацебо этот показатель составлял 2,0%.

Дети

Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет

В кратковременном плацебоконтролируемом клиническом исследовании, в котором принимали участие 302 подростки (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией, частота и тип побочных реакций были подобны таковым у взрослых, за исключением нижеуказанных реакций, которые чаще наблюдались у подростков, получавших арипипразол, чем у взрослых, (чаще, чем плацебо).

Очень часто сообщалось о сонливость/седацию и экстрапирамидные расстройства (≥ 1/10), а также о сухости во рту, повышенный аппетит и ортостатическую гипотензию (≥ 1/100, < 1/10). Профиль безопасности лекарственного средства, определенный в 26-недельном открытом исследовании, был схож с профилем безопасности, определенным в краткосрочном плацебоконтролируемом исследовании.

Профиль безопасности, определенный в долгосрочном вдвойне слепом плацебоконтролируемом клиническом исследовании, также был аналогичным, за исключением таких побочных реакций, которые встречались часто и чаще наблюдались у детей и подростков, по сравнению с группой, получавшей плацебо: снижение массы тела, повышение уровня инсулина в крови, аритмия и лейкопения (≥ 1/100, < 1/10).

В объединенной группе подростков с шизофренией в возрасте 13-17 лет при длительности лечения арипипразолом до 2 лет частота снижения уровня пролактина у девочек (<3 нг/мл) и мальчиков (<2 нг/мл) составляла 29,5% и 48,3% соответственно. У подростков с шизофренией в возрасте 13-17 лет, получавших от 5 до 30 мг арипипразола в течение периода до 72 месяцев, частота снижения уровня пролактина у девочек (<3 нг / мл) и мальчиков (<2 нг / мл) составляла 25,6% и 45,0% соответственно.

В двух клинических исследованиях с участием подростков (в возрасте 13-17 лет) с шизофренией и биполярным расстройством, получавших арипипразол, частота снижения уровня пролактина у девочек (<3 нг / мл) и мальчиков (<2 нг / мл) составляла 37,0% и 59,4% соответственно.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет

Частота и тип побочных реакций у подростков с биполярным расстройством типа I были подобны таковым у взрослых, за исключением таких побочных реакций: очень часто (≥ 1/10) - сонливость (23,0%), экстрапирамидные расстройства (18,4%), акатизия (16,0%) и усталость (11,8%); часто (≥ 1/100, <1/10) - боль в верхней части живота, учащенное сердцебиение, увеличение массы тела, повышение аппетита, подергивание мышц и дискинезия.

Побочные реакции, которые, возможно, являются дозозависимыми: экстрапирамидные расстройства (частота развития при применении арипипразола в дозе 10 мг - 9,1%, 30 мг - 28,8%, при применении плацебо - 1,7%); акатизия (частота развития при применении арипипразола 10 мг - 12,1%, 30 мг - 20,3%, плацебо - 1,7%).

Среднее значение изменения массы тела у подростков с биполярным расстройством I типа на 12-й и 30-й неделе лечения арипипразолом составило 2,4 кг и 5,8 кг, а в группе плацебо - 0,2 кг и 2,3 кг соответственно.

В педиатрической популяции чаще наблюдали сонливость и усталость у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с шизофренией.

У педиатрических пациентов в возрасте 10-17 лет с биполярным расстройством при длительности применения лекарственного средства до 30 недель частота снижения уровня пролактина у девочек (<3 нг/мл) и мальчиков (<2нг/мл) составляла 28,0% и 53,3% соответственно.

Патологическая склонность к азартным играм и другие нарушения контроля импульсного поведения

Пациенты, принимающие арипипразол, могут испытывать патологическую склонность к азартным играм, гиперсексуальность, склонность к компульсивным покупкам и компульсивного переедания (см. Раздел "Особенности применения").

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке. Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО "Фармак" (производство из продукции in bulk фирмы-производителя Ронтис Хеллас Медикал энд Фармасьютикал Продактс С. А., Греция).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.