Инструкция Фторафур капсулы 400 мг контейнер №100

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ФТОРАФУР®

(FTORAFUR®)

Состав:

действующее вещество: tegafurum;

1 твердая капсула содержит 400 мг тегафура;

вспомогательное вещество: стеариновая кислота;

капсула:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

крышечка: пунцовый 4R (Е 124), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма.

Капсулы жесткие.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсулы желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Код АТХ.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01В С03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тегафур и его натриевая соль обладают противоопухолевым действием и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, образующуюся в организме в результате активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит долго циркулирует в организме, обеспечивая, таким образом, высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2'-дезоксиуридин-5'-монофосфат, значительно уменьшающий активность тимидилсинтетазы. В таких условиях создается дефицит тимидин-5'-монофосфата (который можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)), останавливающий процесс деления клеток, в том числе злокачественных. К тому же другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5'-трифосфат включается в цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, сопровождающийся также и нарушениями действия РНК. Важно подчеркнуть, что тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5-фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура его способность вмешиваться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток (с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.

Лучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Продолжительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1,5–2 месяца. Продолжительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5–8 месяцев; при раке молочной железы – 10–19 месяцев.

Тегафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.
Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки (в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, кселода и лаферон)).

В экспериментах с животными обнаружена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру выявили во многих экспериментальных опухолях (например, опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Уокера, меланомы Гардинга-Пасси). Тегафуру присуще сильное противоопухолевое действие в отношении лейкемии L-1210, гемацитобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Енсена, карцинома NК и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, легочная карцинома Льюиса, меланома В16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.

Препарат оказывает также противовоспалительное и анальгетическое действие, уменьшает зуд.

Фармакокинетика.

В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила).

При приеме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часа и обнаруживается в крови по меньшей мере в течение 24 часов после его однократного введения.

Препарат быстро проходит сквозь биологические мембраны и распространяется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура из пищеварительного тракта в 3 раза больше, чем у 5-фторурацила.

Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура похожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/час).

Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и вида введения; концентрация в плазме крови 0,1-1 мг/мл сохраняется в течение 48-96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающийся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0,8% – с фекалиями. В экспериментах доказано, что в моче 60% являются неизменным тегафуром, 10% – 5-фторурацилом и всего 5% – активными метаболитами тегафура. Через 12 часов происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется использовать тегафур с интервалом 12 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациентам пожилого возраста тегафур следует применять с осторожностью в связи с возможным нарушением печени, почек и сердца, а также наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростков безопасность и эффективность тегафура не установлена.

Пациентам с нарушением функций почек и печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности не следует применять тегафур.

Клинические свойства.

Показания.

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

Противопоказания.

- повышенная чувствительность к компонентам препарата;

- терминальная стадия болезни;

- острые профузные кровотечения;

- тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек;

- лейкопения (менее 3×109/л), тромбоцитопения (менее 100×109/л) и анемия (уровень гемоглобина менее 30 ед.).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяют включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур с успехом замещает 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна для пациентов, которые до этого не получали специфическое лечение тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут оказаться операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.

Цитостатическому действию тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил)-Л-аспарагиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает пациентов, больных раком желудочно-кишечного тракта, более выраженной эффективностью терапии и более легкой переносимостью побочных явлений.

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные свойства организма (левомизола, интерферона) оказывает благоприятное действие.

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усиливаться действие фенитоина.

Тегафур нельзя одновременно применять с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, поскольку эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому пациентам, применяющим тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение филграстима и тегафура может усугубить тяжесть нейтропении.

Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.

Тегафур, поскольку это цитотоксический препарат, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

Особенности применения.

При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, склонностью к геморрагиям, инфекционным заболеваниям. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. За пациентами с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию для предотвращения возможного летального обезвоживания.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракции суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов следует прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат ингибирует репродуктивную функцию пациента.

В состав крышечки капсул входит краситель – пунцовый 4R (Е 124), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет клинических исследований применения тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время применения препарата до 3 месяцев после прекращения применения необходимо пользоваться эффективным противозачаточным методом.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром матери действительно необходима, кормление ребенка грудью должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если при применении тегафура возникает сонливость или головокружение, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы применять внутрь за 1 ч до или после еды. Дозу подбирают индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром

При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20-30 мг/кг массы тела (1,2-1,6 г или 3-4 капсулы), но может достигнуть 2 г (5 капсул); дозу разделить на 2 приема и принимать ежедневно каждые 12 часов или 2-4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30-40 г. Продолжительность лечебного курса обычно составляет 28 дней, интервал между курсами – 7 дней.

Пациентам пожилого возраста с печеночной и/или почечной недостаточностью и в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозу тегафура следует снизить.

В схемах комбинированной терапии и в качестве дополнения при лучевой терапии тегафур применять в дозе, равной или меньше дозы, применяемой при монотерапии.

При химиолучевой терапии рака шейки матки применять 800-1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать от 800 до 1200 мг в 2 приема в течение курса лечения (12-20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети.

Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его противопоказано.

Передозировка.

Симптомы: усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гомопоэза (лейкопения, анемия).

Лечение: контроль функций кроветворения не менее 4-х недель, в случае необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, участвующих в метаболизме тегафура, в результате чего в организме накапливаются активные метаболиты тегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов препарата.

В последующих курсах терапии тегафур ужаснее метаболизируется, о чем свидетельствует выведение из организма значимого количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные реакции.

Далее побочные действия классифицированы в соответствии с системами органов и частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до <1/10), нечасто (>1/1000 до <1/100), редко (>1 /10000 до <1/1000), очень редко (>1/10000), в том числе частные случаи.

Инфекции и инвазии

Редко: симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
Редко: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто реакции повышенной чувствительности.

Фторафур при применении в дозах терапевтического курса оказывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания

Часто дегидратация организма.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, смены вкуса.

Сравнивая пероральное и внутривенное применение Фторафура, в случае применения внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, особенно это относится к нежелательным симптомам ЦНС.

Со стороны сердечной деятельности

Очень редко: стенокардия, а также стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, заболевания грудной клетки и средостения

Реже: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если усиливается токсическое действие препарата, необходимо либо корректировать суточную дозу Фторафура, либо прекратить его применение.

Часто стоматит.

Особенно тяжелыми побочными действиями являются стоматит и диарея, обычно развивающиеся на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза Фторафура 50 г и более.

Редко: в особо тяжелых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко острый панкреатит.

Со стороны печени и/или желчевыводящих путей

Часто: нарушение функции печени.

Редко острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: дерматит с зудящими макулопапулезными высыпаниями; выпадение волос, повреждение ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Реже: нарушение функции почек.

В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, иногда вызывающие увеличение токсического действия препарата.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня АлАТ и АсАТ.

Фторафуру не свойственна кумуляция токсического действия.

Срок годности.

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс», Латвия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505

Электронная почта: grindeks@grindeks.lv

Заявитель.

АО "Гриндекс".

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.