Грандазол раствор для инфузий 2,5 мг + 5 мг бутылка 200 мл

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ГРАНДАЗОЛ®

(GRANDAZOL)

Состав:

действующие вещества: 1 мл раствора содержит орнидазол 5 мг, левофлоксацин 2,5 мг;

другие составляющие: динатрия эдетат, натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Противомикробные средства для системного применения. Левофлоксацин, сочетание с другими антибактериальными средствами. Код ATX J01R А05.

Фармакологические свойства.

Левофлоксацин

Фармакодинамика. Левофлоксацин – синтетическое антибактериальное средство из группы фторхинолонов и S-энантиомер рацемической смеси лекарственного средства офлоксацина.

Механизм действия

В качестве антибактериального препарата из группы фторхинолонов левофлоксацин действует на комплекс ДНК-ДНК-гиразы и топоизомеразу IV.

Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика

Степень бактериальной активности левофлоксацина зависит от соотношения максимальной концентрации в сыворотке крови (Сmax) или площади под фармакокинетической кривой (АUC) и минимальной ингибирующей (угнетающей) концентрации (МИК).

Механизм резистентности

Основной механизм резистентности является результатом мутации в генах gyr-A. In vitro существует перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.

Благодаря механизму действия обычно нет перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими классами антибактериальных средств.

Антибактериальный спектр

Распространенность резистентности для выбранных видов может варьировать географически и со временем и желательно получить местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за советом к специалисту, когда местная распространенность резистентности такова, что полезность препарата, по меньшей мере при некоторых типах инфекций, сомнительна.

Обычно чувствительные виды Аэробные грамположительные бактерии Staphylococcus aureus метициллинчувствительный, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, группа С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes Аэробные грамотрицательные бактерии Burkholderia cepacia, Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providenciaretje Анаэробные бактерии Peptostreptococcus Другие Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum

Виды, приобретенная (вторичная) резистентность которых может быть проблематичной Аэробные грамположительные бактерии Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus метициллинрезистентный, Staphylococcus coagulase spp. Аэробные грамотрицательные бактерии Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosas, Serrat Анаэробные бактерии Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotamicron, Bacteroides vulgatus Clostridium difficile

Другие данные

Госпитальные инфекции, вызванные P. aeruginosa, могут нуждаться в комбинированной терапии.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после в/в и перорального введения.

После введения препарат накапливается в слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете ткани легких (концентрация в легких превышает таковую в плазме крови), мочи. В спинномозговую жидкость левофлоксацин попадает плохо.

Распределение

Приблизительно 30–40% левофлоксацина связывается с протеином сыворотки крови. Кумуляционный эффект левофлоксацина при многократном применении 500 мг 1 раз в сутки практически отсутствует. Существует незначительный, но предполагаемый кумулятивный эффект после применения доз по 500 мг дважды в день. Стабильное состояние достигается в течение 3 дней.

Проникновение в ткани и жидкости организма

Проникновение в слизистую бронхов, бронхиальный секрет тканей легких (БСТЛ)

Максимальная концентрация левофлоксацина в слизистой бронхов и бронхиальном секрете легких после применения 500 мг перорально составляла 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл соответственно. Эти показатели достигались в течение часа после приема препарата.

Проникновение в ткани легких

Максимальная концентрация левофлоксацина в тканях легких после применения 500 мг перорально составляла примерно 11,3 мкг/г и достигалась через 4–6 ч после применения препарата. Концентрация в легких превышает таковую в плазме крови.

Проникновение в содержимое пузыря

Максимальная концентрация левофлоксацина 4–6,7 мкг/мл в пузырном пузыре достигалась через 2–4 ч после применения препарата через 3 дня применения препарата в дозах 500 мг 1 раз или два раза в сутки соответственно.

Проникновение в цереброспинальную (спинномозговую) жидкость

Левофлоксацин плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

Проникновение в ткани простаты

После применения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3 дней, средняя концентрация в ткани простаты достигала 8,7 мкг/г, 8,2 мкг/г и 2 мкг/г соответственно через 2 часа, 6 часов и 24 часа; средний коэффициент концентраций простата/плазма составил 1,84.

Концентрация в моче

Средняя концентрация в моче через 8–12 ч после разового приема пероральной дозы 150 мг, 300 мг и 500 мг левофлоксацина составляла 44 мг/л, 91 мг/л и 200 мг/л соответственно.

Биотрансформация

Левофлоксацин метаболизируется очень незначительно, метаболитами являются дисметил-левофлоксацин и левофлоксацин N-оксид. Эти метаболиты составляют менее 5% от количества препарата, выделяемого с мочой. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подлежит инверсии хоральной структуры.

Вывод

После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы крови относительно медленно (период полувыведения составляет 6–8 ч). Выведение обычно почками (более 85% введенной дозы).

Нет существенной разницы в фармакокинетике левофлоксацина после внутривенного и перорального введения, что свидетельствует о том, что эти пути введения (пероральный и внутривенный) взаимозаменяемы.

Линейность

Левофлоксацин имеет линейную фармакокинетику в диапазоне 50–600 мг.

Пациенты с почечной недостаточностью

На фармакокинетику левофлоксацина оказывает влияние почечная недостаточность. При понижении функции почек снижается почечный вывод и клиренс, а периоды полувыведения увеличиваются.

Пациенты пожилого возраста

Нет значительных отличий в фармакокинетике левофлоксацина у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста, кроме отличий, связанных с клиренсом креатинина.

Гендерные отличия

Отдельный анализ пациентов женского и мужского пола продемонстрировал незначительные различия в фармакокинетике левофлоксацина в зависимости от пола. Не существует доказательств того, что эти гендерные различия клинически значимы.

Орнидазол

Фармакодинамика. Механизм действия орнидазола связан с нарушением структуры ДНК у чувствительных к нему микроорганизмов. Орнидазол активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia (Giardia intestinalis), а также некоторых анаэробных бактерий, таких как Bacteroides, Fusobacterium spp.; анаэробных грамположительных бактерий Clostridium spp., чувствительных штаммов Eubacterium spp.; анаэробных грамположительных кокков Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.

Легко проникает в микробную клетку и, связываясь с ДНК, нарушает процесс репликации.

Фармакокинетика. Орнидазол хорошо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, поступает в спинномозговую жидкость, желчь; выделяется с грудным молоком. При в/в введении в дозе 15 мг/кг и при дальнейшем введении в дозе 7,5 мг/кг
1 кг массы тела каждые 6 часов равновесная концентрация составляет 18–26 мкг/мл. В организме метаболизируется примерно 30–60% препарата путем гидроксилирования, окисления и глюкурирования.

Вывод. Орнидазол экскретируется преимущественно с мочой (60 - 80%) почти 20% - в неизмененном виде, 6 - 15% - с калом.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение смешанных инфекций мочеполовых путей, вызванных возбудителями (микроорганизмами и простейшими), чувствительными к компонентам препарата.

Профилактика гнойно-воспалительных осложнений после проведения гинекологических операций.

Лечение острых инфекций дыхательных путей.

Противопоказания.

− Повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим фторхинолонам, орнидазолу и другим компонентам препарата;

− дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

− органические заболевания центральной нервной системы;

− эпилепсия, рассеянный склероз;

− побочные реакции со стороны сухожилий после предварительного применения хинолонов;

− нарушение кровообращения, патологические поражения крови или другие гематологические аномалии;

− хронический алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Левофлоксацин.

Теофиллин, фенбуфен или подобные нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Не было обнаружено фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином. Однако возможно снижение судорожного порога при одновременном применении хинолонов с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами и другими агентами, которые уменьшают судорожный порог. Концентрация левофлоксацина в присутствии фенбуфена была примерно на 13% выше, чем при приеме только левофлоксацина.

Пробенецид и циметидин

Пробенецид и циметидин статистически достоверно влияют на выведение левофлоксацина. Почечный клиренс левофлоксацина снижается при наличии циметидина на 24%, а пробенецида – на 34%. Это объясняется тем, что оба препарата способны блокировать канальцевую секрецию левофлоксацина. Однако при дозах, испытанных в ходе исследования, не вероятным, что статистически значимые кинетические отличия имеют клиническую значимость. Следует с осторожностью относиться к одновременному применению левофлоксацина с лекарственными средствами, влияющими на секрецию канальцев, такими как пробенецид и циметидин, особенно пациентам с почечной недостаточностью.

Циклоспорин

Период полувыведения циклоспорина увеличивается на 33% при одновременном применении с левофлоксацином.

Антагонисты витамина К

При одновременном применении с антагонистами витамина К (например, варфарином) сообщалось о повышении показателей коагуляционных тестов (ПЧ/международное нормализационное соотношение) и/или кровотечения, которые могут быть выражены. Ввиду этого, у пациентов, получающих параллельно антагонисты витамина К, необходимо контролировать показатели коагуляции.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT

Левофлоксацин, подобно другим фторхинолонам, следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, известны своей способностью продлевать интервал QT (например, противоаритмические средства класса IА и III, трициклические антидепрессанты и макролиды).

Другая информация

Клинические исследования фармакологии продемонстрировали, что фармакокинетика левофлоксацина не испытала никакого клинически значимого влияния при приеме левофлоксацина вместе с карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом, ранитидином.

Орнидазол.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами орнидазол потенцирует действие антикоагулянтов кумаринового ряда (варфарина и др.), что требует соответствующей корректировки их дозы. Удлиняет действие векурония бромида.

Концентрация препарата снижается при одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов (фенобарбитал, рифампицин) и повышается при одновременном применении с ингибиторами микросомальных систем печени, в частности, с блокаторами.
Н2-рецепторы (циметидин).

При применении с другими производными 5-нитроимидазола сообщалось об отдельных случаях периферического неврита, психической депрессии, судорог, подобных эпилепсии.

В отличие от других производных нитроимидазола, орнидазол не ингибирует альдегиддегидрогеназу и поэтому совместим с алкоголем.

Особенности применения.

С осторожностью и только при наличии прямых показаний применять больным с выраженными нарушениями функции печени, пожилым больным.

В течение всего курса лечения необходимо контролировать функции почек и печени.

При применении препарата следует воздерживаться от алкоголя.

В период применения препарата больные должны получать достаточное количество жидкости для предотвращения кристаллурии.

Тендинит и разрывы сухожилий

Редко могут встречаться случаи тендинита, чаще всего – ахиллова сухожилия, что может привести к разрыву сухожилия. Риск тендинита и разрыва сухожилия увеличивается у пациентов пожилого возраста и у пациентов, принимающих кортикостероиды. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за такими пациентами, если им назначают препарат Грандазол. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом, если они наблюдают симптомы появления тендинита. При подозрении на тендинит лечение препаратом Грандазол следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение (например, обеспечить иммобилизацию сухожилия).

Заболевания, вызванные Clostridium difficile

Диарея, особенно в тяжелых случаях, персистирующая и геморрагическая во время или после лечения препаратом Грандазол может быть симптомами болезни, вызванной Clostridium difficile, наиболее тяжелой формой которой является псевдомембранозный колит. Если возникают подозрения на псевдомембранозный колит, следует немедленно прекратить инфузию Грандазола, а пациентам следует без задержки применять поддерживающие средства и, если нужно, специфическую терапию (например, пероральный прием ванкомицина). Средства, угнетающие моторику кишечника, противопоказаны в этой клинической ситуации.

Пациенты с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

Пациенты с латентными или имеющимися дефектами активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут быть подвержены гемолитическим реакциям при лечении антибактериальными средствами группы хинолонов, поэтому левофлоксацин им следует применять с осторожностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку левофлоксацин выводится преимущественно почками, требуется коррекция дозы для больных с ослабленной почечной функцией (почечной недостаточностью).

Реакции повышенной чувствительности (гиперчувствительности)

Левофлоксацин может иногда вызывать серьезные потенциально летальные реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек вплоть до анафилактического шока) после применения начальной дозы. В этом случае пациентам следует прекратить лечение немедленно и обратиться к врачу.

Пациенты, подверженные суду

Препарат противопоказан пациентам с эпилепсией в анамнезе. Как и другие хинолоны, препарат следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, подверженным судорогам, таким как пациенты с поражениями центральной нервной системы, при одновременной терапии фенбуфеном и подобными нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или лекарствами, повышающими судорожную готовность (снижают судорог. ), такими как теофиллин. В случае появления судорог лечение препаратом следует прекратить.

Гипогликемия

Сообщалось о случаях гипогликемии, особенно у пациентов, больных сахарным диабетом, получавших сопутствующую терапию гипогликемическими средствами перорально (например, глибенкламидом) или инсулином. Рекомендуется тщательное наблюдение за уровнями глюкозы в крови у пациентов, больных сахарным диабетом.

Пациенты, получавшие антагонисты витамина К

Поскольку возможно увеличение показателей коагуляционных тестов (ПЧ/международное нормализационное соотношение) и/или кровотечение у пациентов, принимающих Грандазол в сочетании с антагонистом витамина К (например, варфарином), показатели коагуляционных тестов следует контролировать, если эти лекарственные средства применяют одновременно.

Психотические реакции

Сообщалось о психотических реакциях у пациентов, принимавших хинолоны, включая левофлоксацин. В очень редких случаях они прогрессировали до суицидальных мыслей и самодеструктивного поведения, иногда после приема единственной дозы левофлоксацина. В случае, если у пациента возникают эти реакции, прием левофлоксацина следует прекратить и принять соответствующие меры. Рекомендуется с осторожностью применять левофлоксацин пациентам с психотическими расстройствами или пациентам с психическими заболеваниями в анамнезе.

Удлинение интервала QT

Следует с осторожностью относиться к применению фторхинолонов, включая левофлоксацин, пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, такими как:

– врожденный синдром удлинения интервала QT;

– сопутствующее применение лекарственных средств, известных своей способностью удлинять интервал QT (например, противоаритмических средств класса IА и III, трициклических антидепрессантов, макролидов);

– нескорректированный электролитный дисбаланс (например гипокалиемия, гипомагниемия);

– пожилой возраст пациента;

– болезнь сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Периферическая нейропатия

Сообщалось о сенсорной или сенсомоторной периферической нейропатии, которая может быстро развиваться у пациентов, принимавших фторхинолоны, включая левофлоксацин. Прием левофлоксацина следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы нейропатии, чтобы предотвратить возникновение необратимого состояния.

Усиление нарушений со стороны центральной или периферической нервной системы может наблюдаться в период проведения лечения орнидазолом. В случае периферической нейропатии, нарушений координации движений (атаксии), головокружения или омрачения сознания следует прекратить лечение.

Гепатобилиарные нарушения

При приеме левофлоксацина наблюдались случаи некротического гепатита вплоть до печеночной недостаточности, угрожавшей жизни, преимущественно у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например сепсисом. Пациентам следует рекомендовать прекратить лечение и обратиться к врачу, если возникают такие проявления болезни печени, как анорексия, желтуха, черная моча, зуд или боли в области живота.

Опиаты

У пациентов, получавших левофлоксацин, определение опиатов в моче может дать ложноположительный результат. Может возникнуть необходимость подтвердить положительные результаты опиатов с помощью специфических методов.

Профилактика фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация возникает очень редко при приеме левофлоксацина, во избежание ее пациентам не рекомендуется без особой необходимости подвергаться воздействию сильных солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения (например, лампы искусственного ультрафиолетового излучения, солярий).

При наличии в анамнезе пациента нарушений со стороны крови рекомендуется контроль за лейкоцитами, особенно при проведении повторных курсов лечения.

Может наблюдаться обострение кандидамикоза, которое потребует соответствующего лечения.

При проведении гемодиализа необходимо учитывать уменьшение периода полувыведения и назначать дополнительные дозы препарата до или после гемодиализа.

Концентрацию солей лития, креатинина и концентрацию электролитов необходимо контролировать при применении терапии литием.

Эффект других лекарственных средств может быть усилен или ослаблен во время лечения орнидазолом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, управляющим транспортными средствами, работающими с машинами и механизмами, следует учитывать возможное нежелательное воздействие на нервную систему (головокружение, омерзение, сонливость, спутанность сознания, расстройства зрения и слуха, расстройства процессов движения, также во время ходьбы).

Способ применения и дозы.

Препарат применяют внутривенно капельно.

Суточная доза Грандазола составляет 100 мл (500 мг орнидазола и 250 мг левофлоксацина). Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. После стабилизации состояния следует перейти на пероральный прием левофлоксацина и орнидазола. Лечение следует продолжать в течение 48–72 часов после исчезновения клинических симптомов заболевания или получения лабораторного подтверждения исчезновения возбудителя.

Максимальная суточная доза Грандазола – 200 мл (1000 мг орнидазола и 500 мг левофлоксацина) за 1–2 введения в сутки в случае тяжелой инфекции.

Дозировка для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек, у которых клиренс креатинина составляет менее 50 мл/мин (дозу рассчитывают по левофлоксацину):