Холрест таблетки 10 мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ХОЛРЕСТ

(CHOLREST)

 

Склад:

діюча речовина: розувастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 5 мг або 10 мг, або 20 мг, або 40 мг розувастатину (у вигляді розувастатину кальцію);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний безводний; кросповідон; магнію оксид легкий; магнію стеарат; заліза оксид червоний (Е 172); плівкова оболонка: лактоза, моногідрат; гіпромелоза; титану діоксид (Е 171); триацетин; чарівний червоний АС (Е 129); індигокармін (Е 132),

для таблеток по 5 мг – хіноліновий жовтий (Е 104);

для таблеток по 10 мг, 20 мг, 40 мг – жовтий захід FCF (E 110).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 5 мг – кругла, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою жовтого кольору, з тисненням «М» з одного боку та «RS» – з іншого;

таблетки по 10 мг – кругла, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «М» з одного боку та «RS1» – з іншого;

таблетки по 20 мг – кругла, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «М» з одного боку та «RS2» – з іншого;

таблетки по 40 мг – кругла, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою рожевого кольору, з тисненням «М» з одного боку та «RS4» – з іншого.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Код ATХ C10A A07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічна дія

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину (ХС) ЛПНЩ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні холестерину ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності). Він також зменшує рівні апоВ (аполіпопротеїн В), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, тригліцеридів (ТГ) ЛПДНЩ та підвищує рівень апоА-І (аполіпопротеїн А-І) (див. таблицю 1). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загального ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та апоВ/апоА-І.

 

Таблиця 1. Відповідь на дозу у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією (типу IIa та IIb) (відкоригована середня відсоткова зміна порівняно з початковим рівнем)

Доза	N	ХС-ЛПНЩ	Загальний ХС	ХС-ЛПВЩ	ТГ	ХС-неЛПВЩ	АпоВ	АпоА-I
Плацебо	13	-7	-5	3	-3	-7	-3	0
5	17	-45	-33	13	-35	-44	-38	4
10	17	-52	-36	14	-10	-48	-42	4
20	17	-55	-40	8	-23	-51	-46	5
40	18	-63	-46	10	-28	-60	-54	0

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічні ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – з гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також у пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з діабетом або із сімейною гіперхолестеринемією.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Максимальні концентрації розувастатину у плазмі крові досягаються приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значною мірою поглинається клітинами печінки, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає незначного метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є слабким субстратом для метаболізму на основі ферментів цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом був CYP2C9, дещо меншу роль відігравали 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N десметиловий метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (включає всмоктану та невсмоктану діючу речовину), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненій формі. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу препарату із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається з участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно до дози. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Окремі групи пацієнтів

Вік та стать. Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Показники експозиції розувастатину в дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібними до таких у дорослих пацієнтів із дисліпідемією (див. нижче р. «Діти»).

Раса. Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіани значень AUC та Cmax приблизно вдвічі вищі, ніж у європейців; в індійців медіани значень AUC та Cmax  підвищені приблизно в 1,3 раза. За результатами популяційного аналізу фармакокінетики не виявлені клінічно значущі відмінності між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок. У дослідженні з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок не спостерігалося змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметилового метаболіту при легкому або помірному порушенні функції нирок. У пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) спостерігалося підвищення плазмової концентрації в 3 рази, а N-десметилового метаболіту – підвищення в 9 разів порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувавали на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. У дослідженні з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів з оцінкою 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, системна експозиція була щонайменше вдвічі вища порівняно з пацієнтами з більш низькою оцінкою. Відсутній досвід застосування розувастатину пацієнтам з оцінкою більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю.

Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи розувастатин, відбувається з участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичними поліморфізмами SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Окремі форми поліморфізму SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА пов’язані з підвищеною експозицією розувастатину (AUC) порівняно з генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування у клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти. У двох дослідженнях фармакокінетики розувастатину (застосовувався у формі таблеток) з участю дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком 10-17 та 6-17 років (загалом 214 пацієнтів) продемонстровано, що експозиція у дітей порівняна або нижча, ніж у дорослих пацієнтів. Експозиція розувастатину була передбачуваною щодо дози та часу впродовж дворічного періоду.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим, підліткам та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, в тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у випадках, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакодинаміка»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до розувастатину або до будь-якої з допоміжних речовин;

- Активні захворювання печінки, включаючи стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці крові, що втричі перевищує верхню межу норми (ВМН);

- Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв);

- Міопатія;

- Якщо пацієнт одночасно отримує циклоспорин;

- Період вагітності або годування груддю, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що зумовлюють схильність до розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

- помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

- гіпотиреоз;

- спадкові порушення з боку м’язової системи в особистому або сімейному анамнезі;

- міотоксичність в анамнезі на тлі застосування іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази або фібрату;

- зловживання алкоголем;

- ситуації, при яких можуть розвиватися підвищені рівні розувастатину у плазмі крові;

- пацієнти монголоїдної раси;

- супутнє застосування фібратів (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків.

 Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, включаючи печінковий транспортер захоплення OATP1B1 та ефлюксний транспортер BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, які є інгібіторами цих транспортних білків, може призвести до підвищених концентрацій розувастатину у плазмі крові та зростання ризику розвитку міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та таблицю 2).

Циклоспорин.

 При одночасному застосуванні розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були у середньому в 7 разів вищими, ніж ті, що спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю 2). Лікарський засіб Холрест протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування не впливало на концентрації циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, при одночасному застосуванні інгібіторів протеази може значно зростати експозиція розувастатину (див. таблицю 2). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося приблизно три- та семикратним підвищенням AUC та Cmax

 розувастатину відповідно. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування щодо корекції дози розувастатину, виходячи з очікуваного зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю 2).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби. Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання Cmax

 та AUC розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи з даних досліджень специфічної взаємодії, фармакокінетично значуща взаємодія з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози (> або рівні 1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА, імовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, якщо їх застосовувати окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб.

 Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг та езетимібу 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця 2). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати. Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрації розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після розувастатину. Клінічну значущість цієї взаємодії не вивчали.

Еритроміцин. Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а Cmax – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450. Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не стимулює ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є слабким субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітор CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину (також див. таблицю 2). При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозиції розувастатину, дозу розувастатину потрібно відкоригувати. Якщо очікується, що експозиція препарату (AUC) зросте приблизно у 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні з комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза).

 

Таблиця 2. Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на експозицію (AUC; у порядку зменшення величини) розувастатину за опублікованими даними клінічних досліджень

 

Режим дозування лікарського засобу, що взаємодіє	Режим дозування розувастатину	Зміни AUC розувастатину*
Циклоспорин від 75 мг двічі на добу до 200 мг двічі на добу, 6 місяців	10 мг один раз на добу, 10 днів	↑ 7,1 раза
Регорафеніб 160 мг один раз на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 3,8 раза
Атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг один раз на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 3,1 раза
Велпатасвір 100 мг один раз на добу	10 мг, одноразова доза	↑ 2,7 раза
Омбітасвір 25 мг/паритапревір 150 мг/ ритонавір 100 мг один раз на добу/ дасабувір 400 мг двічі на добу, 14 днів	5 мг, одноразова доза	↑ 2,6 раза
Гразопревір 200 мг/елбасвір 50 мг один раз на добу, 11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 2,3 раза
Глекапревір 400 мг/пібрентасвір 120 мг один раз на добу, 7 днів	5 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,2 раза
Лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг  двічі  на  добу, 17 днів	20 мг один раз на добу, 7 днів	↑ 2,1 раза
Клопідогрель 300 мг, потім 75 мг через 24 години	20 мг, одноразова доза	↑ 2 рази
Гемфіброзил 600 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↑  1,9 раза
Елтромбопак 75 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑  1,6 раза
Дарунавір  600 мг/ритонавір  100 мг  двічі  на добу,  7 днів	10 мг один раз на добу, 7 днів	↑  1,5 раза
Типранавір 500 мг/ритонавір 200 мг двічі на добу,  11 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг двічі на добу	Не відомо	↑  1,4 раза
Ітраконазол 200 мг один раз на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↑ 1,4 раза **
Езетиміб 10 мг один раз на добу, 14 днів	10 мг один раз на добу, 14 днів	↑ 1,2 раза **
Фозампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу, 8 днів	10 мг, одноразова доза	↔
Алеглітазар 0,3 мг, 7 днів	40 мг, 7 днів	↔
Силімарин 140 мг тричі на добу, 5 днів	10 мг, одноразова доза	↔
Фенофібрат 67 мг тричі на добу, 7 днів	10 мг, 7 днів	↔
Рифампін 450 мг один раз на добу, 7 днів	20 мг, одноразова доза	↔
Кетоконазол 200 мг двічі на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↔
Флуконазол 200 мг один раз на добу, 11 днів	80 мг, одноразова доза	↔
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	80 мг, одноразова доза	↓ 20%
Байкалін 50 мг тричі на добу, 14 днів	20 мг, одноразова доза	↓ 47%
*Дані, представлені як зміна в «×» разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо. Збільшення позначено значком «↑», відсутність змін – «↔», зменшення – «↓». **Було проведено кілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, у таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

 

Вплив розувастатину на одночасно застосовувані лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К. Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ). Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Дані щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, відсутні, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінацію широко застосовували жінкам у рамках клінічних досліджень і вони переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин. За даними досліджень специфічної взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота. Дослідження взаємодії розувастатину з фузидовою кислотою не проводили. Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може бути підвищений при одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний або як фармакодинамічний, так і фармакокінетичний) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які застосовували цю комбінацію.

Якщо системне застосування фузидової кислоти є необхідним, лікування розувастатином слід припинити на час застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

 

Особливості застосування.

Вплив на нирки.

У пацієнтів, які отримували лікування більш високими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, спостерігалася протеїнурія переважно канальцевого походження, виявлена за результатами аналізу з використанням тест-смужок. У більшості випадків явище мало тимчасовий або непостійний характер. Доведено, що протеїнурія не є передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у післяреєстраційному періоді вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, у ході спостереження слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на скелетну мускулатуру.

 Порушення з боку скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування розувастатином у будь-яких дозах, зокрема при застосуванні доз > 20 мг. Дуже рідко повідомляли про випадки рабдоміолізу при комбінованому застосуванні езетимібу та інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у післяреєстраційному періоді була вищою при дозі 40 мг.

Визначення рівня креатинкінази. Визначення рівня креатинкінази (КК) не слід проводити після значних фізичних навантажень або при наявності інших імовірних причин підвищення рівня КК, що може ускладнювати інтерпретацію отриманих результатів. У випадку значного підвищення рівня КК до початку терапії (> 5×ВМН) повторне визначення для перевірки отриманого результату слід провести протягом 5-7 днів. Якщо результати повторного аналізу підтверджують попередній результат – підвищення рівня КК > 5×ВМН, лікування розпочинати не слід.

Перед початком лікування

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

- порушення функції нирок;

- гіпотиреоз;

- спадкові порушення з боку м’язової системи в особистому або сімейному анамнезі;

- міотоксичність в анамнезі на тлі застосування іншого інгібітора ГМГ-КоА- редуктази або фібрату;

- зловживання алкоголем;

- вік > 70 років;

- ситуації, при яких можуть розвиватися підвищені рівні розувастатину у плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»);

- пацієнти монголоїдної раси;

- супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний з лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; рекомендований постійний клінічний моніторинг. Якщо початкові рівні КК значно підвищені (> 5×ВМН), лікування розпочинати не слід.

У період лікування

Пацієнтам необхідно радити негайно повідомляти про біль у м’язах, м’язову слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або пропасницею. У таких пацієнтів слід визначити рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5×ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5×ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівнів КК до норми можна поновити терапію лікарським засобом Холрест, таблетки або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі з ретельним моніторингом. Регулярно перевіряти рівні КК при відсутності симптомів немає потреби. Дуже рідко повідомляли про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії під час або після терапії статинами, включаючи розувастатин. Клінічними проявами імуноопосередкованої некротизуючої міопатії є слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівнів креатинкінази у сироватці крові, що зберігається навіть після припинення застосування статинів.

У клінічних дослідженнях не було отримано доказів підвищеного впливу на скелетну мускулатуру у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, включаючи гемфіброзил, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при одночасному застосуванні розувастатину з фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Розувастатин не слід застосовувати одночасно з лікарськими формами фузидової кислоти для системного застосування та протягом 7 днів після припинення лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є необхідним, слід припинити прийом статинів на цей період. Повідомляли про випадки рабдоміолізу (включаючи рідкісні летальні випадки) у пацієнтів, які приймали фузидову кислоту у комбінації зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо вони помічають у себе симптоми слабкості м’язів або при появі болю у м’язах. Терапію статином можна відновити через 7 днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, якщо потрібне пролонговане системне застосування фузидової кислоти, наприклад, для лікування тяжких інфекцій, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти слід детально розглядати в кожному конкретному випадку та забезпечити ретельний медичний нагляд.

Лікарський засіб Холрест, таблетки не слід застосовувати пацієнтам із серйозними, гострими станами, характерними для міопатії, або станами, що провокують розвиток ниркової недостатності, зумовленої рабдоміолізом (наприклад, при сепсисі, артеріальній гіпотензії, проведенні обширного хірургічного втручання, травмах, тяжких порушеннях обміну речовин, з боку ендокринної системи та електролітного балансу або при неконтрольованій епілепсії).

Вплив на печінку

Як і щодо інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або із захворюванням печінки в анамнезі.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування лікарського засобу Холрест, таблетки слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж втричі перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівнів трансаміназ печінки) у післяреєстраційному періоді була більшою при застосуванні дози 40 мг.

При наявності у пацієнта вторинної гіперхолестеринемії внаслідок гіпотиреозу або нефротичного синдрому основне захворювання слід вилікувати до початку терапії розувастатином.

У післяреєстраційний період зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування лікарським засобом Холрест розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, негайно припиніть прийом лікарського засобу. Якщо інші причини не виявлено, не поновлюйте лікування лікарським засобом Холрест.

Раса

Дослідження фармакокінетики свідчать про зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з європейцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин одночасно з різними інгібіторами протеази у поєднанні з ритонавіром. Слід обміркувати як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів, які отримують інгібітори протеази. Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не відкоригована (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомляли про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та порушення загального стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету у майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль згідно з національними керівництвами.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Досвід клінічних досліджень застосування лікарського засобу дітям та підліткам обмежений, і довготривалі ефекти застосування розувастатину (>1 рік) на статеве дозрівання невідомі.

У клінічному дослідженні у дітей та підлітків, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 разів вище ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими явищами, що спостерігалися у клінічних дослідженнях у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікарський засіб Холрест, таблетки містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Лікарський засіб Холрест, таблетки по 10 мг, 20 мг, 20 мг містить барвник жовтий захід FCF (E 110), тому може спричиняти алергічні реакції.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Холрест протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку необхідно застосовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу проникає у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування препаратом Холрест, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Даних щодо проникнення препарату у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу розувастатину на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводили. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості розувастатину, малоймовірно, що він чинитиме вплив на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість виникнення запаморочення у період лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом цього періоду. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Препарат Холрест можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на препарат з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину в кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також імовірність розвитку небажаних реакцій. У разі необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «Фармакодинаміка»). З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише  пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема у хворих із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд спеціалістів.

Запобігання порушенням з боку серцево-судинної системи

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи препарат застосовували у дозі 20 мг на добу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна.

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування препарату Холрест пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркових функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак в осіб із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакокінетика»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування препарату пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній. Холрест протипоказаний пацієнтам з активними захворюваннями печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція препарату (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу препарату Холрест.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику до розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»).

Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні Холресту із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та, у разі необхідності, тимчасово перервати терапію препаратом Холрест. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із Холрестом уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкорегувати дозу препарату Холрест (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Діти.

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Застосовувати дітям та підліткам віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому).

Звичайна початкова добова доза для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат зазвичай слід приймати перорально в дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям та підліткам слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність лікарського засобу у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовувати дітям.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням препарату невеликій кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат Холрест не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

 

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично та, у разі необхідності, вжити підтримуючих заходів. Потрібно контролювати функцію печінки та рівні КК. Ефективність гемодіалізу малоймовірна.

 

Побічні реакції.

Побічні явища, що спостерігаються при застосуванні розувастатину, зазвичай легкі та тимчасові. У контрольованих клінічних дослідженнях менше 4 % пацієнтів, які отримували розувастатин, припинили лікування через побічні реакції.

Перелік побічних реакцій у формі таблиці

У нижченаведеній таблиці представлений профіль побічних реакцій на розувастатин за даними клінічних досліджень та великого досвіду післяреєстраційного застосування. Перераховані нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів (КСО).

За частотою небажані реакції розподілені за такими умовними категоріями: часті (≥ 1/100 та < 1/10), нечасті (≥ 1/1 000 та < 1/100), рідкі (≥ 1/10 000 та < 1/1 000), дуже рідкі (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

 

Таблиця 3. Побічні реакції за даними клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування

 

Клас системи органів	Часті	Нечасті	Рідкі	Дуже рідкі	Частота невідома
З боку крові та лімфатичної системи			Тромбоцито-пенія
З боку імунної системи			Реакції підвищеної чутливості, включаючи ангіоневротич-ний набряк
З боку ендокринної системи	Цукровий діабет 1
Психічні порушення					Депресія
З боку нервової системи	Головний біль, запа-морочення			Полінейро-патія, втрата пам’яті	Периферич-на нейропатія, порушення сну (включаючи безсоння та нічні кошмари)
Респіраторні, торакальні та медіасти-нальні порушення					Кашель, задишка
З боку травної системи	Запор, нудота, біль у животі		Панкреатит		Діарея
З боку гепатобіліар-ної системи			Підвищення рівнів печінкових трансаміназ	Жовтяниця, гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Свербіж, висипання, кропив’янка			Синдром Стівенса-Джонсона
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини	Міалгія		Міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз, вовчако-подібний синдром, розрив м’язів	Артралгія	Порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосе-редкована некротизую-ча міопатія
З боку сечовидільної системи				Гематурія
З боку репродуктив-ної системи та молочної залози				Гінекомастія
Системні порушення та ускладнення у місці введення	Астенія				Набряк
1              Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота побічних реакцій лікарського засобу має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки. У пацієнтів, які отримували лікування розувастатином, спостерігалася протеїнурія переважно канальцевого походження, виявлена за результатами аналізу з використанням тест-смужок. Зміни вмісту білка у сечі (від нуля або слідів до значення «++» або більше) спостерігалися в < 1 % пацієнтів у деяких часових точках під час застосування препарату в дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3 % – при дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту від нуля або слідів до значення «+» спостерігалися при дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та післяреєстраційного досвіду застосування на даний час не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

На тлі застосування розувастатину відзначено випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота її мала.

Вплив на скелетну мускулатуру. Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (включаючи міозит) та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо при дозах > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; більшість випадків були легкими, безсимптомними та тимчасовими. У разі підвищення рівнів КК (> 5×ВМН) лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівнів трансаміназ; більшість випадків були легкими, безсимптомними та тимчасовими.

На тлі застосування деяких статинів відзначалися такі побічні явища:

Розлад статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вища при застосуванні препарату в дозі 40 мг.

Діти.

 Підвищення рівнів креатинкінази > 10×ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у   52-тижневому клінічному дослідженні з участю дітей та підлітків порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). В інших відносинах профіль безпеки розувастатину у дітей та підлітків був подібним до такого у дорослих.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 1 або по 2, або по 4, або по 6, або по 7 блістерів у картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Майлан Лабораторіз Лімітед/

Mylan Laboratories Limited.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

F-4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN-422113, Індія/

F-4, F-12 M.I.D.C., Malegaon, Sinnar, IN-422113, India.