Имуран таблетки покрытые пленочной оболочкой 50 мг №100

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ИМУРАН

(IMURAN)

Состав:

действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит азатиоприна 50 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромелоза; макрогол 400.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой GX CH1.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммуносупрессанты, азатиоприн. Код ATX L04A X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азатиоприн является производным 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП неактивен, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например, рибонуклеотиды 6-метил-меркаптопурина) подавляют de novo синтез пурина и взаимопревращение нуклеотидов пурина. НТГ также инкорпорированы в нуклеиновые кислоты, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают:

- угнетение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие этого – задержка пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.

Учитывая такой механизм действия, терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнитроимидазола, метаболита азатиоприна, но не 6 МП, до конца не выяснено. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6 МП.

Фармакокинетика.

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание.

Всасывание азатиоприна неполное и вариабельное. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6 МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47% (27-80%). Объем всасывания азатиоприна аналогичен всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишку. Однако объем всасывания 6 МП после приема азатиоприна вариабельный и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом наивысший объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, более низкий объем в желудке, и еще более низкий – в слепой кишке.

Хотя исследования по влиянию приема пищи при лечении азатиоприном не проводились, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6 МП была примерно на 26% ниже после еды или молока по сравнению с воздержанием от еды на ночь. 6‑МП нестабильный в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «Фармакокинетика: Метаболизм»). Азатиоприн необходимо принимать по крайней мере за 1 ч до или через 3 ч после еды или молока (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

Объем распределения в равновесном состоянии азатиоприна неизвестен. Наблюдаемый средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения) для 6-МП составляет 0,9 (± 0,8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6-МП выводится по всему организму ( а не только в печени).

После в/в или перорального приема 6 МП концентрации 6 МП в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм.

Азатиоприн in vivo быстро распадается на 6 МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S трансферазы. 6‑МП быстро проходит через мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется к активным и неактивным метаболитам, при этом ни один из ферментов не является предпочтительным. Из-за сложного метаболизма угнетение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности и/или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6 МП или его последующих метаболитов, являются: полиморфный фермент тиопурин S-

метилтрансфераза (ТПМТ) (см. Особенности применения, Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Аминосалицилаты), ксантиноксидаза (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол) Фармакокинетика: Всасывание»), инозинмонофосфатдегидрогеназа (ИМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гипоксантингуанинфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, участвующие в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, образующая НТГ) и инозинтрифосфатпирофосфатаза (ИТФ-аза). Сам азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, что может быть активным. Также есть многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими способами.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечения азатиоприном.

Тиопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ).

Активность ТПМТ обратно обращена к эритроцитарной концентрации производных от 6-МП тиогуанина нуклеотидов, при этом чем выше концентрации тиогуанина нуклеотидов, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом ТПМТ возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.

Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллеля TПMT*2, TПMT*3A и TПMT*3C –

ответственны за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Приблизительно 0,3% (1:300) пациентов имеют две нефункционирующие аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или совсем невозможно определить. Приблизительно 10% пациентов имеют одну нефункционирующую аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или посредственной активности ТПМТ, и 90% пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функционирующими аллелями. Также существует группа пациентов (около 2%), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность ТПМТ в эритроцитах и может быть информативным (см. «Особенности применения»).

Вывод.

После перорального приема 100 мг 35S-азатиоприна 50% радиоактивности выводились с мочой и 12% с калом через 24 часа. В моче – основной компонент, в основном неактивный окисленный метаболит тиомощевой кислоты. Менее 2% выводились с мочой как азатиоприн или 6-МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с полным клиренсом, превышающим 3 л/мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6 МП и период полураспада 6 МП составляют 191 мл/мин/м2 и 0,9 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. способ применения и дозы).

Дети с избыточной массой тела.

Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну поделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентилей. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6 МП, и дозировка рассчитывалась на основе площади тела ребенка. Средний показатель AUC (0‑¥

) 6-МП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2,4 раза ниже, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентилей. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут потребоваться более высокие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за их ответом на лечение (см. способ применения и дозы).

Почечная недостаточность.

Исследования азатиоприна не показали различия в фармакокинетике 6 МП среди пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. Из-за отсутствия данных активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. «Способ применения и дозы»).

Азатиоприн и его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45% радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность.

Исследование азатиоприна проводилось среди трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6-меркаптопурина было в 1,6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без печеночной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением функции печени необходимо учитывать возможность снижения дозирования (см. «Способ применения и дозы»).

Клинические свойства.

Показания.

В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

В качестве монотерапии или в сочетании с кортикостероидами и/или другими препаратами (что может включать уменьшение дозы или отмену кортикостероидов) применяется при следующих болезнях:

- тяжелый ревматоидный артрит;

- системная красная волчанка;

- дерматомиозит и полимиозит;

- аутоиммунный хронический активный гепатит;

- вульгарная пузырчатка;

- узелковый полиартериит;

- аутоиммунная гемолитическая анемия;

- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

- рецидивирующий перемежающийся рассеянный склероз.

Противопоказания.

Иммуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Особые меры безопасности.

Медицинские работники, имеющие дело с таблетками, непокрытыми пленочной оболочкой, должны следовать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами в соответствии с местными рекомендациями и/или требованиями.

Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имураном, таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, нет. Иммуран, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не следует применять дополнительные меры предосторожности при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имурана следует уничтожать согласно существующим местным нормативным требованиям утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Вакцина.

Иммуносупрессивная активность Имурана может оказать атипичное и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным, находящимся на лечении Имураном, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Возможен ослабленный ответ на неодушевленные вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину гепатита В при введении ее больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной вакцины пневмококковой, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.

Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.

Рыбавирин.

Рибавирин ингибирует фермент, инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6-тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелой миелосупрессии; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и раздел «Фармакокинетика: метаболизм»).

Цитостатики/миелосупрессоры (см. раздел «Особенности применения»).

При возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Есть сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и котримоксазола.

Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.

Вероятно также, что циметидин и индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.

Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол.

Действие ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивной 6-тиосечевой кислоты. При одновременном применении аллопуринола, оксипуринола и тиопуринола с 6-меркаптопурином или азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Аминосалицилаты.

Существуют свидетельства, что in vitro и in vivo производные аминосалицилатов (олсалазин, меслазин или сульфосалазин) подавляют фермент ТПМТ. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. также раздел «Особенности применения»).

Метотрексат.

Метотрексат (20 мг/м2 перорально) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина примерно на 31% и метотрексат (2 или 5 г/м2 в/в) повышал среднюю концентрацию в моче 6-меркаптопурина на 69 и 93% соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприна вместе с высокой дозировкой метотрексата необходимо регулировать дозировку для поддержания должного уровня лейкоцитов в крови.

Воздействие азатиоприна на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты.

Сообщалось об угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола в случае их приема вместе с азатиоприном; поэтому могут потребоваться более высокие дозы антикоагулянтов. Следовательно, при одновременном приеме антикоагулянтов вместе с азатиоприном рекомендуется проводить тщательные коагуляционные пробы.

Особенности применения.

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию пациента с угнетенным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Применение Имурана потенциально опасно. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля над больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательно контролировать гематологический ответ и уменьшить поддерживающую дозировку до минимального, что необходимо для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имураном еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при тяжелой почечной и печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае – не менее 1 анализа в 3 месяца.

При первых признаках ухудшения картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, получающие Иммуран, должны немедленно сообщать своему врачу о появлении у них инфекций, внезапных кровоподтеков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратна, если прекратить прием азатиоприна быстро.

Азатиоприн – гепатотоксический препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследования печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) может быть необычно увеличена чувствительность к миелосупрессивному эффекту азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга на фоне лечения Имураном. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ, например олсалазина, месалазина и сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением ТПМТ активности и возникновением вторичной лейкемии и миелодисплазии у некоторых больных, лечащихся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты для определения дефицита ТПМТ, такие тесты не обнаруживают всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови у пациента.

Возможно, потребность в снижении дозирования азатиоприна при приеме этого агента одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/миелосупрессоры»).

Иммуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лапа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Почечная и/или печеночная недостаточность

Необходимо быть осторожными при приеме азатиоприна пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозировки для таких пациентов и тщательно следить за гематологическим ответом (см. раздел «

Способ применения и дозы

»).

Синдром Леша-Найхана

Ограниченное количество данных свидетельствует, что Иммуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдромом Леша-Найхана). Таким образом, учитывая нарушение метаболизма у таких пациентов, не рекомендуется назначать им Иммуран.

Мутагенность

Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, лечившихся Имураном, однако трудно оценить роль Имурана в развитии этих нарушений. Исчезавшие со временем хромосомные нарушения наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились Имураном. За исключением очень редких случаев, никаких признаков физических нарушений у потомков пациентов, лечившихся Имураном, обнаружено не было. При лечении ряда заболеваний азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект.

Фертильность

Выздоровление от хронической почечной недостаточности после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Канцерогенность (см. раздел «Побочные реакции»).

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, лечащихся иммуносупрессивными препаратами. Этот риск больше связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным назначаемым препаратом. Имеется сообщение о том, что уменьшение или отмена иммуносупрессивного лечения приводило к частичному или полному регрессу неходжкинской лимфомы и саркомы Капоши.

Пациенты, получающие несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого ингибирования иммунной системы, поэтому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить влияние солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты с ревматоидным артритом, ранее лечившиеся алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т.д.) могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии при лечении азатиприном.

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (см. раздел «Побочные реакции»).

Инфекции, вызванные вирусом Varicella Zoster (ветряная оспа или herpes zoster), могут становиться более тяжелыми при лечении иммуносупрессантами. Следует быть осторожными, особенно с учетом следующего: перед назначением иммуносупрессантов следует проверить, имел ли пациент заболевания, вызванные вирусом Varicella Zoster. Для этого будет полезно серологическое тестирование. При отсутствии в анамнезе воздействия этого вируса следует избегать контакта с индивидуумами с ветряной оспой или herpes zoster. В случае воздействия вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой или herpes zoster и решить вопрос о пассивной иммунизации Varicella Zoster иммуноглобулином. При инфицировании вирусом Varicella Zoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

У больных, лечившихся азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии – оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и провести соответствующее исследование для диагноза (см. «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Пересадка почки больным с почечной недостаточностью, сопровождающаяся назначением Имурана, увеличивает фертильность у пациентов мужского и женского пола.

Иммуран не следует назначать в период беременности без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы возможным риском применения препарата.

Свидетельства о тератогенности Имурана у человека неоднозначны. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам разной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имураном.

Есть сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имураном матери или отца.

Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.

У некоторых младенцев, матери которых лечились азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому особое внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.

По возможности, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может повредить плод. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют в период беременности или забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

У женщин, кормящих грудью во время лечения азатиоприном, в грудном молоке выявляется 6-меркаптопурин. Рекомендуется матерям, принимающим азатиоприн, воздерживаться от кормления грудью.

фертильность.

Выздоровление от ХПН после трансплантации почек и применения Имурана сопровождалось повышением фертильности у женщин и мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет и он не может быть обусловлен фармакологическими особенностями препарата.

Способ применения и дозы.

Общее замечание.

Таблетки Имурана необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 3 часа после еды (в том числе молока) (см. раздел «Фармакокинетика: Всасывание»).

Применение у взрослых.

Дозы при трансплантации.

В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно использовать дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Поддерживающая доза составляет 1-4 мг/кг массы тела в сутки, ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.

Данные исследований свидетельствуют, что терапию Имураном следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз из-за риска отторжения трансплантата.

Дозы для лечения рассеянного склероза

Рекомендованной дозой для лечения рецидивирующего перемежающегося рассеянного склероза является 2-3 мг/кг массы тела в сутки в 2-3 приема. Для достижения эффективности лечение может потребоваться больше года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.

Дозы при других заболеваниях.

В целом начальная доза составляет 1-3 мг/кг массы тела в сутки и ее следует уточнять в этих пределах в зависимости от клинического ответа (проявляемого в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.

При появлении терапевтического эффекта поддерживающая дозировка уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 мес лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана.

Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.

Дети.

Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способы применения и дозы такие, как для взрослых.

Дети с избыточной массой тела.

Дети с избыточной массой тела могут нуждаться в более высоких допустимых дозах, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. раздел «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочного действия у больных пожилого возраста, которые лечатся Имураном, не отличается от таковой у других пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозировку в случае возникновения недостаточности (см. Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью».

Применение пациентам с почечной и/или печеночной недостаточностью.

Для пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью необходимо снижать дозировку и поддерживать более низкие допустимые дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированное лечение.

При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидазы, например аллопуринола и азатиоприна, необходимо принимать только 25% обычной дозы, поскольку аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Пациенты с дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ).

Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его нормальных дозировок и в целом нуждаются в значительном снижении дозы. Оптимальная начальная доза для пациентов с гомозиготным дефицитом не была определена (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендованные дозы азатиоприна, но некоторые из них могут потребовать снижения дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети. Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Иммуран для лечения детей не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Немотивированные инфекции, появление язв в горле, кровоподтеков и синяков являются основными симптомами передозировки Имурана и являются результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9-14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о больном, который принял разовую дозу в 7,5 г азатиоприна, что немедленно повлекло за собой тошноту, рвоту и диарею, с дальнейшим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.

Лечение

Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия. Активные меры (например, прием активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке азатиоприном, если они не будут приняты в течение 60 минут после его приема.

Проводится поддерживающая терапия в соответствии с клиническим состоянием и национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Терапевтическая ценность диализа для пациентов, принявших чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, хотя азатиоприн частично диализируется.

Побочные реакции.

По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (1/10), часто (1/100, 1/10), нечасто (1/1000, 1/100), редко (1/10000). , <1/1000), очень редко (<1/10000).

Инфекционные и инвазивные осложнения

Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, получающих лечение азатиоприном в сочетании с другими иммуносупрессорами.

Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.

У пациентов, леченных Имураном самостоятельно или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызываемые вирусами Varicella, herpes zoster и другими инфекционными агентами (см. применение»).

Очень редко: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом после применения азатиоприна в сочетании с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»).

Новообразования доброкачественные и злокачественные (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования, включая неходжкинские лимфомы, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды), рак шейки матки, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. раздел «Особенности применения»).

Риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (капоши и другие виды) и рака шейки матки увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться на минимально эффективных дозах. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, по сравнению с общей группой больных, скорее всего, связано с самим заболеванием. Есть единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированного с хромосомными аберрациями).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: анемия.

Редко агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия.

Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и оборотным угнетением костного мозга, что проявляется чаще всего как лейкопения, иногда – как анемия и тромбоцитопения, редко – как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например для тех больных, у которых наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении аллопуринола.

При терапии Имураном отмечалось обратимое дозозависимое увеличение эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система

Нечасто реакции гиперчувствительности.

Очень редко синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, имели место периодически после применения Имурана. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгию, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см.

Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали снова.

В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение при необходимости поддерживающей терапии приводит к излечению.

При других значительных патологических изменениях в организме были единичные сообщения о летальных случаях.

После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии имураном должна быть тщательно взвешена на индивидуальной основе.

Легкие и грудная клетка

Очень редко: обратимый пневмонит.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота.

Нечасто: панкреатит.

Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительными заболеваниями кишечника.

У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды.

Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, находившихся на иммуносупрессивной терапии. Тяжелая диарея, восстанавливавшаяся при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Достоверность того, что обострение симптомов может быть дозозависимым, должно быть учтено при лечении таких пациентов.

Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата затруднительно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы восстанавливались.

Гепатобилиарная система

Нечасто: холестаз и нарушение функции печени.

Редко: жизненно опасное поражение печени.

На фоне лечения Имураном иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушениях функции печени, которые обычно возвращались в норму после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. реакции со стороны иммунной системы).

Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов может возникнуть жизненно опасное поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпура печени, веноокклюзивное состояние и регенеративную нодулярную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени.

Гепатотоксичность может проявляться повышением уровня щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани

Редко: алопеция.

Наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.

Другие побочные реакции, включающие головную боль, аритмию, поражение рта и губ, менингит, парестезию, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Экселла ГмбХ

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90573 Фойхт, Германия.