Инструкция Иринотекан Медак концентрат для раствора для инфузий 100 мг флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ИРИНОТЕКАН МЕДАК

(IRINOTECAN MEDAC)

Состав:

действующее вещество: irinotecan;

1 мл концентрата содержит иринотекану гидрохлорида тригидрата 20 мг (в пересчете на иринотекан 17,33 мг);

другие составляющие: кислота молочная, сорбит (E 420), натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: - прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код ATX L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан – полусинтетическая производная камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется к соединению SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксическим по сравнению с иринотеканом относительно ряда линий опухолевых клеток мышей. Подавление ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, блокирующей репликационную вилку и приводящему к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен к S-фазе клеточного цикла.

In vitro не было обнаружено, чтобы иринотекан и SN-38 в значительной степени распознавались Р-гликопротеином, мультирезистентным белком, и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к влиянию доксорубицина и винбластина.

Более того, иринотекан имеет широкий спектр противоопухолевой активности in vivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов пухлин. а молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка (ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин, мультирезистентный белок (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388).

Кроме противоопухолевой активности препарата Иринотекан медак, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика/фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, которые наблюдались при применении препарата (например, лейкопения и диарея), связаны с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) принимает участие в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, обеспечивающим наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или UGT1A1*28 и/или UGT1A1*6 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, известным гомозиготам по аллелю UGT1A1*28 и/или UGT1A1*6, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать проявления гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем понижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить исходя из того, как пациент переносит лечение.

На сегодняшний день недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании I фазы с участием 60 пациентов, получавших иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 в виде 30-минутной инфузии каждые 3 недели, наблюдается двух- или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний клиренс иринотекана в плазме крови составлял 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) – 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трехфазовой модели составлял 12 мин, во второй фазе – 2,5 часа, во время третьей фазы – 14,2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

В конце инфузии при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл для иринотекана и 56 г/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составляли •ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в различных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были подобны параметрам, полученным во время исследований I фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что экспозиция иринотекана (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы для иринотекана и SN-38 in vitro составило примерно 65% и 95% соответственно.

Исследование баланса массы и метаболизма иринотекана, меченного изотопом 14С, продемонстрировали, что более 50% дозы, введенной внутривенно, выводится в неизмененном виде, причем 33% выводится с калом, в основном с желчью, а 22% – с мочой.

Каждый из 2-х нижеупомянутых путей метаболизма обеспечивает превращение минимум 12% дозы:

- гидролиз под действием карбоксилестеразы с образованием активного метаболита SN-38, выводимого из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выведением глюкуронового конъюгата через печень и почками (менее 0,5% дозы иринотекана). Считают, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечнике;

- окисление с помощью цитохромов P450 3A приводит к разрыву наружного пиперидинового кольца с образованием производной аминопепнатоевой кислоты и первичного производного амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию в плазме крови. Другими составляющими в порядке снижения их объемной доли являются производная аминопепнатоевой кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 оказывает значимое цитотоксическое действие.

Клиренс иринотекана уменьшается примерно на 40% у пациентов с билирубинемией, у которых уровень билирубина превышает ВМН в 1,5–3 раза. У таких пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме, сравнимая с таковой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными параметрами функции печени.

Клинические свойства.

Показания

.

Для лечения распространенного колоректального рака:

· в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой у пациентов, не получавших предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия у пациентов, для которых установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан медак применяют для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующего рецепторы эпидермального фактора роста, у пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического рака или для которых цитотоксическое лечение с применением иринотекана оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан медак применяют в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

- хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника;

- наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных веществ препарата;

- период кормления грудью;

- уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхний предел нормы;

- тяжелая недостаточность костного мозга;

- общее состояние больного > 2 (по классификации ВОЗ);

- сопутствующее применение зверобоя.

При комбинированном лечении с цетуксимабом или бевацизумабом см. дополнительные противопоказания, приведенные в инструкциях по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Как и при применении других антинеопластических средств, следует соблюдать меры предосторожности по безопасному обращению с препаратом Иринотекан медак при разведении и применении. При работе с данным лекарственным средством следует использовать защитные очки, маску и перчатки.

При случайном попадании концентрата или полученного раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой с мылом. Если концентрат или полученный раствор для инфузий попадает на слизистые, то их следует немедленно промыть водой.

Приготовление раствора для введения.

Раствор препарата Иринотекан медак для инфузий следует готовить в асептических условиях.

Если после разведения концентрата во флаконах наблюдается любой осадок, препарат следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Соблюдая асептические условия, из флакона с помощью калиброванного шприца отбирают необходимое количество концентрата и вводят в инфузионный мешок емкостью 250 мл или во флакон, содержащий либо 0,9% раствор хлорида натрия, либо 5% раствор глюкозы. Раствор для инфузий следует тщательно перемешать, поворачивая флакон вручную.

Утилизация

Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, должны быть уничтожены в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Нельзя исключать взаимодействия между иринотеканом и средствами, вызывающими нервно-мышечную блокаду. Поскольку иринотекан проявляет антихолинэстеразную активность, может увеличиваться длительность нервно-мышечной блокады под действием суксаметония, а также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Результаты нескольких исследований показали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением из желчи.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита АРС на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении лекарственных средств, являющихся ингибиторами (кетоконазол) или индукторами (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, отмечали снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотека %.

Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

Одновременное введение 5-фторурацила и фолиниевой кислоты при комбинированной схеме лечения не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазонавира сульфат. Одновременное применение иринотекана с атазанавиром сульфатом (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита иринотекана SN-38. Врачам следует учитывать такую возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Взаимодействия, свойственные всем цитотоксическим препаратам.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тромбоэмболических явлений. Поэтому таким пациентам обычно используют антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Одновременное применение противопоказано.

- Вакцина против желтой лихорадки – риск развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Одновременное применение не рекомендуется:

- Живые аттенуированные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) – риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например, инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с угнетенным иммунитетом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин – риск обострения судорог вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата; риск усиления токсичности в результате роста интенсивности печеночного метаболизма под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью.

Циклоспорин и такролимус – риск чрезмерного ингибирования иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.

В ходе одного исследования концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших только иринотекан/5-ФУ/ФК и иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом. В подгруппе пациентов (численностью около 30 человек на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33% больше у пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом, по сравнению с таковой у пациентов, получавших иринотекан/5-ФУ/ФК в качестве монотерапии. Из-за высокой межличностной вариабельности показателей и ограниченности выборки нельзя точно установить, связано ли повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получавшей бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, применявшим иринотекан/5-ФУ/ФК в комбинации с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

Для пациентов, у которых наблюдается выраженная диарея, лейкоцитопения или нейтропения при применении комбинации бевацизумаба и иринотекана, следует корректировать дозу иринотекана.

Особенности применения.