Инструкция Итраконазол капсулы 100 мг блистер №15

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ИТРАКОНАЗОЛ

(ITRACONAZOLE)

Состав:

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазол 100 мг (в виде кишечнорастворимых гранул);

другие составляющие: сахар, гипромелоза, эудрагит (Е 100), полиэтиленгликоль 20000;

состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), эритрозин (Е 127), синий патентованный V (Е 131).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой белого цвета и корпусом голубого цвета, содержащие гранулы белого или почти белого цвета, сферической формы.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ J02A С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика

Итраконазол – производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол ингибирует синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Исследования in vitro показали, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Они включают: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. glabrata и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon ,), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffы.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибков, не подавляемых итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика итраконазола исследовалась при участии здоровых добровольцев, особых категорий пациентов после однократной и многократной дозы.

Абсорбция

Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальные плазменные концентрации после приема внутрь достигаются в течение 2-5 часов. Абсолютная биологическая доступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при приеме внутрь сразу после приема препарата высококалорийной пищи.

Распределение

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы крови (99,8%), альбумин является основным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Воображаемый объем распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало это в плазме крови.

Биотрансформация

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидроксиятраконазол, который имеет сравнительно с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 – главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола.

Вывод

Приблизительно 35% итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% – с калом. Выведение исходного лекарственного вещества почками составляет менее 0,03% дозы, в то время как выведение неизмененного вещества с калом варьируется от 3 до 18%. Клиренс итраконазола снижается при более высоких дозах из-за насыщенного печеночного метаболизма.

Линейность/нелинейность

В результате нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме в течение многократного приема. Равновесные концентрации достигаются в течение 15 дней, значения максимальной концентрации (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в 4-7 раз выше, чем после однократного применения. Средний период полувыведения составляет 40 ч после повторяющихся доз.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность: фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Не наблюдалось клинически значимой разницы AUC∞ между двумя группами. У пациентов с циррозом наблюдалось клинически значимое уменьшение средней Cmax (47%) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов).

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам, больным циррозом.

Почечная недостаточность: доступные данные по применению перорального итраконазола пациентами с нарушением функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов.

Клинические свойства.

Показания.

Микозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями: вульвовагинальный кандидоз; дерматологические/офтальмологические грибковые заболевания – дерматомикоз, отрубевидный лишай, грибковый кератит; оральный кандидоз; онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами; системные микозы; системный аспергилез или кандидоз, криптококкоз, включая криптококковый менингит (иммуноослабленным пациентам с криптококкозом и всем пациентам с криптококкозом центральной нервной системы препарат назначается только в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами); гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидоз, бластомикоз и другие системные микозы, встречающиеся крайне редко.

Противопоказания.

– Гиперчувствительность к итраконазолу или другим компонентам препарата.

– Одновременное применение таких лекарственных средств с итраконазолом:

– субстратов CYP3A4, которые могут удлинять интервал QT, таких как астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол и терфенадин. Одновременное применение может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и изредка – к случаям трепетания-мерцания желудочков;

- ингибиторов HMG-CoA редуктазы, метаболизирующихся CYP3A4, таких как аторвастатин, ловастатин и симвастатин;

– триазолама и перорального мидазолама;

– алкалоидов спорыньи, например дигидроэрготамина, эргометрина (эрговинина), эрготамина и метилергометрина (метилэрговинина);

– элетриптана;

– низолдипина.

– желудочковая дисфункция, такая как застойная сердечная недостаточность или застойная сердечная недостаточность в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на абсорбцию итраконазола.

Лекарственные средства, которые снижают кислотность желудка, снижают абсорбцию итраконазола при применении препарата.

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола.

Итраконазол предпочтительно метаболизируется через систему цитохрома CYP3A4. Исследования взаимодействия проводились с рифампицином, рифабутином и фенитоином, являющимися потенциальными индукторами CYP3A4. Поскольку во время исследований биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола снижалась настолько, что эффективность лечения могла значительно снизиться, одновременное применение итраконазола с этими мощными индукторами фермента не рекомендуется. Исследования взаимодействия итраконазола с другими индукторами ферментов, такими как карбамазепин, экстракт зверобоя, фенобарбитал и изониазид, не проводились, но могут ожидаться аналогичные взаимодействия.

Мощные ингибиторы фермента СYРЗА4, такие как ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Воздействие итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.

Итраконазол может ингибировать метаболизм лекарственных средств, расщепляемых ферментами типа цитохрома СYРЗА4. Результатом этого может быть усиление или продление их действия, включая побочные реакции. При одновременном применении следует обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего лекарственного средства. После прекращения лечения уровни итраконазола в плазме крови снижаются постепенно в зависимости от доз и длительности лечения. Это следует учитывать при оценке подавляющего эффекта итраконазола на метаболизм препаратов, применяемых одновременно.

Нижеперечисленные лекарственные средства противопоказаны для применения во время лечения итраконазолом:

– астемизол, бепридил, цизаприд, дофетилид, левацетилметадол (левометадил), мизоластин, пимозид, хинидин, сертиндол, терфенадин (поскольку это может привести к значительному увеличению концентрации этих субстратов в плазме крови, что может вызвать удлинение интервалов и инъекции. ;

– ингибиторы HMG-CoA редуктазы, метаболизируемые CYP3A4, такие как аторвастатин, ловастатин и симвастатин;

– триазолам и мидазолам для перорального применения;

– алкалоиды спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин и метилэргометрин (метилэргоновин);

– элетриптан;

– низолдипин.

При одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность, поскольку увеличивается риск застойной сердечной недостаточности. Дополнительно к возможным фармакокинетическим взаимодействиям с вовлечением фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов могут вызывать отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

Лекарственные средства, при назначении которых необходим контроль за уровнем их концентрации в плазме, действием и побочными эффектами (при одновременном назначении с итраконазолом дозу указанных препаратов, при необходимости следует уменьшать):

– пероральные антикоагулянты;

– ингибиторы ВИЧ-протеазы, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;

– некоторые противоопухолевые препараты, такие как алкалоиды барвинка розового (Vinca), бусулфан, доцетаксел и триметрексат;

– блокаторы кальциевых каналов, расщепляемые ферментом CYP3A4, такие как дигидропиридин и верапамил;

– некоторые иммуносупрессивные средства: циклоспорин, такролимус, рапамицин (также известный как сиролимус);

– некоторые препараты, которые расщепляются ферментом CYP3A4 – ингибиторы редуктазы HMG-CoА, такие как аторвастатин;

– некоторые глюкокортикоиды, такие как будесонид, дексаметазон, флутиказон, метилпреднизолон;

– дигоксин (из-за ингибирования Р-гликопротеина);

– другие препараты: карбамазепин, цилостазол, буспирон, дизопирамид, алфентанил, алпразолам, бротизолам, мидазолам внутривенно, рифабутин, ебастин, фентанил, галофантрин, репаглинид и ребоксетин. Важность увеличения концентраций и клиническая значимость этих изменений при одновременном применении с итраконазолом выясняется.

Не наблюдалось взаимодействия итраконазола с зидовудином и флувастатином.

Не наблюдалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норетистерона.

Воздействие на связывание с белками.

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия при связывании с белками плазмы между итраконазолом и такими препаратами, как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид, сульфаметазин.

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Воздействие на сердце

Имеются данные, что при применении итраконазола для инъекций наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; оно восстанавливалось перед последующей инфузией. Клиническая значимость данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол оказывает отрицательный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением препарата. Были сообщения о случаях сердечной недостаточности при применении препарата в дозе 400 мг/сут наблюдались чаще, чем при применении меньшей суточной дозы, из чего можно предположить, что риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть болезни, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью, при лечении необходимо контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов при курсе лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать тот же эффект итраконазола. Также итраконазол может ингибировать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Воздействие на печень

При применении препарата очень редко встречались случаи тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой летальной печеночной недостаточности. В большинстве случаев эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, включая первую неделю. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу в случае проявления симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнения мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов лечение начинают только при условии, что ожидаемый результат превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим мониторинг печеночных ферментов.

Снижение кислотности желудка

При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациенты, которые одновременно с итраконазолом применяют препараты для снижения кислотности (такие как гидроксид алюминия), должны соблюдать по меньшей мере 2-часовой перерыв между приемами этих лекарственных средств. Пациентам с ахлоргидрией, например больным СПИДом или принимающим Н2-блокаторы или ингибиторы протонной помпы, рекомендуется принимать препарат с напитками типа «кола».

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Препарат не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печени

Доступные данные по применению перорального итраконазола пациентам с нарушением функции печени ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов.

Нарушение функции почек

Существуют данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушением функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае возможна корректировка дозы.

Потеря слуха

Были сообщения о временной или стойкой потере слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с противопоказанным хинидином. Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом, однако у некоторых пациентов потеря слуха необратима.

Пациенты с иммунной недостаточностью

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациентов с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни

Из-за фармакокинетических свойств препарат не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

Для пациентов, страдающих СПИДом, лечивших системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия

При возникновении нейропатии, связанной с применением препарата, следует прекратить лечение.

Расстройства углеводного обмена

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не должны применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность

Если при заболевании системным кандидозом есть подозрение на то, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, резистентные к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.

Потенциал взаимодействия

Итраконазол может клинически значимо взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Препарат следует применять не ранее чем через 2 недели после завершения лечения индукторами CYP3A4 (рифампицином, рифабутином, фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, экстрактом зверобоя (Hipericum perforatum)). Применение итраконазола одновременно с этим лекарством может привести к недостаточной терапевтической концентрации итраконазола в плазме крови и, соответственно, неэффективности лечения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме системных лейкозов, которые угрожают жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск негативного влияния на плод.

Существуют данные по применению препарата в период беременности ограничены. Сообщалось о случаях аномалий развития. Эти случаи включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с препаратом не была установлена. Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) свидетельствуют об увеличенном риске пороков развития по сравнению с женщинами, которые не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста, принимающим итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой для лечения препаратом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводились. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применяют внутрь.

Для оптимальной абсорбции препарата необходимо применять капсулы сразу после еды. Капсулы следует проглатывать целиком.

Схемы лечения взрослых для каждого показания