Инструкция Кальция фолинат-Виста раствор для инъекций 200 мг флакон 20 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Кальция фолинат − Виста

(Calcium folinate – Vista)

Состав:

действующее вещество:

1 мл раствора содержит кальция фолината 10,8 мг, что эквивалентно фолиновой кислоте 10 мг;

1 флакон содержит фолината кальция 54 мг или 108 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг фолиновой кислоты;

другие составляющие: натрия хлорид, натрия гидрохлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета, свободный от механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Кальция фолинат. Код ATX V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он является активным метаболитом фолиновой кислоты и важным коферментом, необходимым для синтеза нуклеиновых кислот при цитостатической терапии.

Кальция фолинат часто применяется для снижения токсического эффекта или нейтрализации действия фолатов антагонистов (например, метотрексата).

Кальция фолинат и антагонисты фолатов используют один и тот же мембранный транспортер и конкурируют за транспорт к клеткам, благодаря чему стимулируется отток антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия фолатов антагонистов, пополняя пониженный резерв фолатов. Он является источником восстановленного H4-фолата. Благодаря этому он может обходить блокаду фолатов антагонистов и быть источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяется как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности фторурацила (5-ФУ). 5-ФУ ингибирует тимидилатсинтазу (ТС) – ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина. А кальция фолинат усиливает угнетение ТС благодаря увеличению внутриклеточного резерва фолатов, что стабилизирует комплекс 5-ФУ-ТС и повышает его активность.

Также внутривенное введение фолината кальция предотвращает недостаток фолатов и восстанавливает их запас, если это нельзя сделать, применяя фолиевую кислоту перорально. Такая процедура применяется при полном парентеральном питании и тяжелых случаях мальабсобции. Внутривенное введение фолината кальция назначается также для лечения мегалобластной анемии, вызванной недостатком фолиевой кислоты, если пероральное применение невозможно.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность фолината кальция сравнима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-5-формилтетрагидрофолиевая кислота, L-5-формилтетрагидрофолат).

Главным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота (5-метилтетрагидрофолат), которая производится преимущественно в печени и слизистой кишечника.

Распределение

Объем распределения фолиновой кислоты неизвестен.

Максимальная концентрация исходного соединения в плазме крови (D/L-5-формилтетрагидрофолиевой кислоты, фолиновой кислоты) достигается через 10 минут после введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг/мин/л и 129±112 мг/мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения активной L-формы составляет 32-35 минут, а неактивной D-формы – 352-485 минут.

Общий конечный период полувыведения активных метаболитов составляет около 6 часов (после внутривенного или внутримышечного применения).

Экскреция

До 80-90% дозы выводится с мочой (в виде 5- и 10-формилтетрагидрофолата и неактивных метаболитов), 5-8% дозы выводится с калом.

Клинические свойства.

Показания.

- как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата при его применении в средних и высоких дозах;

- как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты;

- в составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом (как биохимический модулятор активности 5-фторурацила);

– для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, если пероральный прием фолиевой кислоты невозможен.

Противопоказания.

● Повышенная чувствительность к кальцию фолинату или к любому другому веществу, входящему в состав препарата;

● пернициозная анемия и другие мегалобластные анемии, вызванные дефицитом витамина В12.

Особые меры безопасности.

Кальция фолиант - Виста можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата!

Раствор фолината кальция для инъекций предназначен только для одноразового использования. Перед применением кальция фолинат следует проверить визуально. Раствор для инъекций должен быть прозрачным и желтоватым. Если имеется помутнение или частицы, раствор следует утилизировать.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Если фолинат кальция вводить в комбинации с антагонистом фолиевой кислоты (например котримоксазол, пириметамин), эффект антагониста фолиевой кислоты может быть уменьшен или полностью нейтрализован.

Сумісне застосування кальцію фолінату з протиепілептичними лікарськими засобами фенобарбіталом, фенітоїном, примідоном і сукцинімідом спричиняє зниження їх протиепілептичної активності та може збільшувати частоту припадків (може відбуватися зменшення рівнів у плазмі протисудомних лікарських засобів, що індукують ферменти, оскільки печінковий метаболізм активізується внаслідок того, що фолати являють собой один из кофакторов).

Кальция фолинат может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия 5-флуороурацила, в связи с чем при их совместном применении дозу 5-флуороурацила необходимо уменьшить.

Особенности применения.

Кальцию фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Запрещается интратекальное применение препарата. Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В12.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или косвенными ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (в частности гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиновой кислотой.

У больных эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинамиды, во время терапии кальция фолинатом может повышаться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях требуется тщательное клиническое наблюдение, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противоэпилептических препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение фолината кальция в сочетании с метотрексатом.

Рекомендации по предотвращению токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранней фазе существует более высокая вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или имеющаяся до начала лечения) ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение фолината кальция в повышенных дозах или более длительное время.

Следует избегать применения чрезмерных доз фолината кальция, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно в случае опухолей центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно быстрее начинать введение фолината кальция. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и фолината кальция эффективность последнего в качестве антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные препараты, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияют на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Применение фолината кальция в сочетании с 5-фторурацилом.

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных больных. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. Если необходимо снизить дозы из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината, дозы 5-фторурацила следует снижать больше, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с фолинатом кальция не следует проводить до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности независимо от их тяжести.

Поскольку диарея может являться признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому клиническому ухудшению состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. Особая осторожность необходима при лечении ослабленных больных и пожилых пациентов.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пациентам пожилого возраста и тем, кто раньше получал лучевую терапию.

Не следует смешивать кальция фолинат с 5-фторурацилом в одной внутривенной инъекции или инфузии.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция следует контролировать уровни кальция и, если необходимо, назначать препараты кальция.

Это лекарственное средство содержит натрий. Это следует учесть, назначая препарат пациентам, находящимся на диете с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет свидетельства того, что кальция фолинат оказывает вредное влияние при применении в период беременности, однако надлежащие тщательно контролируемые исследования применения в период беременности или кормления грудью не проводились.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначают в период беременности или кормления грудью (что возможно только по строгим показаниям, когда ожидаемая польза от терапии для матери явно превосходит потенциальный риск для плода), нет ограничений для применения фолината кальция для профилактики побочных эффектов или нейтрализации действия метотрексата

Применение 5-фторурацила в период беременности или кормления грудью противопоказано. Это также относится и к комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Более подробная информация по этому поводу приведена в инструкциях для медицинского применения метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли кальция фолинат в грудное молоко. При необходимости кальция фолинат можно применять в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями. При необходимости лечение следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет сведений о способности кальция фолината влиять на управление автотранспортом или работу с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Кальция фолиант - Виста предназначена только для внутривенного или внутримышечного применения. Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин, ввиду содержания кальция в растворе.

Растворы для внутривенных инфузий готовят разведением препарата 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.

Кальциумфолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения фолината кальция зависят от доз и схем терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией относительно дозировки целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, когда не гарантирована кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25-50 мг необходимо вводить только парентерально, учитывая эффект насыщения при абсорбции фолината кальция в желудочно-кишечном тракте.

Кальциумфолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м2 поверхности тела и целесообразна при дозах метотрексата 100 - 500 мг/м2 поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации по применению фолината кальция взрослым, пациентам пожилого возраста и детям.

Дозы и длительность терапии кальция фолинатом определяют с учетом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Кальцию фолиант следует вводить в дозе 15 мг (6-12 мг/м2 поверхности тела) через 12-24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы фолината кальция вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений можно перейти к пероральному приему препарата в виде капсул.

Через 48 ч после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она меньше 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов еще в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата < 0,05 мкмоль/л:

· при концентрации метотрексата ≥ 0,5 мкмоль/л – в дозе 15 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 1,0 мкмоль/л – в дозе 100 мг/м2 поверхности тела;

· при концентрации метотрексата ≥ 2,0 мкмоль/л – в дозе 200 мг/м2 поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо принимать меры по ускорению экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, служения мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущество какой-либо из них до сих пор не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространенным или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй день курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем – 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции. и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м2 поверхности тела путем 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней, каждые две недели в день 1-й и 2-й.

Схема с повторением курсов еженедельно: фолинат кальция вводят в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 - 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м2 поверхности тела вводят путем внутривенной болюсной инъекции внутри или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят фолинат кальция в дозе 20 мг/м2 поверхности тела путем внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200 - 500 мг/м2 поверхности тела путем двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу в 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м2 поверхности тела путем в/в болюсной инъекции.

Во время комбинированной терапии 5-фторурацилом и фолинатом кальция может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введениями, в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение фолината кальция как антидота антагонистов фолиевой кислоты триметрексата, триметоприма и пириметамина.

Профилактика токсических эффектов триметрексата: фолинат кальция вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и еще в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальцию фолинат можно вводить внутривенно в течение 5-10 минут в дозе 20 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м2 поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м2 поверхности 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу фолината кальция корректировать в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: в случае передозировки (возможной при дозах триметрексата более 90 мг/м2 поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом следует прекратить и вводить внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов в течение трех суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3-10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Инъекционную форму фолината кальция применяют для лечения мегалобластной анемии, обусловленной дефицитом фолиевой кислоты, а также для профилактики и лечения дефицита фолатов, когда пероральный прием фолиевой кислоты невозможен или неэффективен (например, при парентеральном питании или при наличии тяжелого синдрома).

Дети.

Кальция фолинат показана для применения детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка

.

При применении кальция фолината в дозах, значительно выше рекомендованных, негативных последствий у пациентов не отмечалось. Однако фолинат кальция в чрезмерных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо принимать меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

При применении по всем показаниям

Со стороны иммунной системы

Очень редко (< 0,01%): случаи аллергических реакций, в частности, анафилактоидных реакций и крапивницы.

Психические нарушения

Редко (0,01-0,1%): бессонница, возбужденное состояние и депрессия при применении высоких доз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко (0,01-0,1%): желудочно-кишечные расстройства после применения высоких доз.

Со стороны нервной системы

Редко (0,01-0,1%): увеличение частоты эпилептических приступов.

Общие нарушения и местные реакции

Нечасто (0,1 - 1%): лихорадка после применения фолината кальция в виде раствора для инъекций.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В общем, профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Схема лечения с повторением терапевтических курсов ежемесячно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто (> 10%): рвота и тошнота.

Общие нарушения и местные реакции

Очень часто (>10%): воспаление слизистых оболочек (тяжелые).

Кальция фолинат не усиливает другие токсические эффекты 5-фторурацила (например, нейротоксичность).

Схема лечения с повторением терапевтических курсов еженедельно

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто (> 10%): тяжелая диарея и обезвоживание, требующие госпитализации пациента, в редких случаях даже с летальным исходом.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 ºС (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте!

Несовместимость

Растворы фолината кальция нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими бикарбонаты, из-за их химической нестабильности. 5-фторурацил и фолиновую кислоту следует применять отдельно с целью предотвращения преципитации.

Для внутривенной инфузии препарат разводить 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида.

Допускается только однократный набор препарата из флакона.

Перед использованием следует визуально проверять внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтым цветом. Если мутный раствор или в нем есть видимые механические включения, использовать такой препарат нельзя.

Упаковка.

По 5 мл или по 10 мл раствора в стеклянных флаконах янтарного цвета. Флаконы закупорены резиновыми пробками, обжатыми алюминиевыми колпачками с полипропиленовыми дисками. По 1 флакону в коробках из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Пфаффенридер Штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия.