Инструкция Карбоплатин концентрат для раствора для инфузий 600 мг флакон 60 мл №1

Состав

действующее вещество: carboplatin;

1 мл концентрата содержит карбоплатина 10 мг;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма

Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства. Соединения платины. Код ATX L01X A02.

Фармакодинамика

Карбоплатин – противоопухолевое средство, представляющее собой неорганическое комплексное соединение платины. Противоопухолевая активность карбоплатина сравнима с активностью цисплатина относительно широкого спектра опухолей независимо от их локализации.

Механизм деяния.

Механизм его противоопухолевого действия связан с угнетением синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов также связана с его влиянием на иммунную систему организма.

Исследования анализов связывания ДНК продемонстрировали качественное сходство механизмов действия карбоплатина и цисплатина. Карбоплатин, как и цисплатин, влечет за собой изменения в суперспиральной конформации ДНК, которые ассоциируются с эффектом укорочения ДНК. Также он влечет за собой образование межнитевых и внутринитевых сшивок в ДНК.

Фармакокинетика

Деление.

Концентрации карбоплатина и свободной платины в плазме крови после внутривенного введения уменьшаются в соответствии с двухфазной кинетикой. Первоначальный период полувыведения свободной платины составляет примерно 1–2 часа, а терминальный период полувыведения составляет 3–6 часов; общая платина характеризуется подобным начальным периодом полувыведения, но терминальный период полувыведения у нее более рывок (примерно 24 часа). При повторных введениях дозы в течение четырех дней накопления платины в плазме крови не наблюдается. Приблизительно 87% платины в плазме крови связывается с белками в течение 24 часов после введения.

Вывод.

Карбоплатин выводится с мочой с восстановлением примерно на 70% введенной платины в течение 24 часов. Большая часть вещества выводится в первые 6 часов.
Общий и почечный клиренс свободной ультрафильтрабельной платины коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации, но не с канальцевой.

Линейность/нелинейность

После введения карбоплатина существует линейная зависимость между концентрацией дозы и общей плазмы и свободной ультрафильтрабельной платины. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация – время» для общей платины также показывает линейную зависимость от дозы с клиренсом креатинина ≥60 мл/мин.

Показания

Эпителиальный рак яичников и мелкоклеточный рак легких – в виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к карбоплатину или другим соединениям платины. Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), кроме случаев, когда, по мнению врача и пациента, возможные преимущества лечения преобладают над рисками. Тяжелая миелосупрессия. кровоточащие опухоли. Недавняя значительная кровопотеря. Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки. Период беременности или кормления грудью. Нарушение слуха. Детский возраст.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При приеме пероральных антикоагуляционных средств необходимо усилить мониторинг МНВ (международного нормализованного отношения) из-за вероятности взаимодействия пероральных антикоагулянтов и карбоплатина.

Противопоказано одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки – риск генерализованного вакцинального заболевания, что приводит к летальным исходам.

Одновременное применение не рекомендуется

С живыми ослабленными вакцинами (кроме вакцины против желтой лихорадки) риск системного заболевания, что может привести к летальным исходам. С инактивированной вакциной (полиомиелит). С фенитоином, фосфенитоином.

Фенитоин, фосфенитоин: риск обострения судорог в результате уменьшения фенитоина при пищеварительном поглощении цитотоксического активного вещества или риск токсического повышения или потери эффективности цитотоксического активного вещества из-за увеличения метаболизма фенитоина в печени.

При одновременном применении с нижеперечисленными веществами следует соблюдать осторожность.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими миелодепрессивное, нефротоксическое, нейротоксическое или ототоксическое действие, возможно взаимное усиление токсических эффектов. Цисплатин усиливает нейро- и ототоксичность карбоплатина. Следует избегать одновременного назначения с аминогликозидными антибиотиками.

Циклоспорины (такролимус и сиролимус) – одновременное применение приводит к росту иммуносупрессии с риском лимфопролиферации. Нефротоксические или ототоксические вещества – одновременный прием с аминогликозидными антибиотиками или с петлевыми диуретиками усиливает нефротоксичность и/или ототоксичность. Хелатные соединения следует избегать одновременного приема, поскольку это может привести к снижению противоопухолевого эффекта карбоплатина.

Экспериментально установлено, что карбоплатин действует синергически с этопозидом и виндесином. Не допускать контакта растворов карбоплатина с инъекционными иглами и другим оборудованием, содержащим алюминий (при контакте карбоплатина с алюминием может выпадать осадок).

Особенности применения

Предостережение

При применении карбоплатина следует соблюдать инструкции по применению цитотоксических препаратов.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение.

Необходимо регулярно проводить анализ крови, а также функциональные тесты для определения почек и печени. При выявлении значительного угнетения функции спинного мозга или аномального функционирования почек или печени, применение лекарственного средства следует прекратить.

Пациенты, уже прошедшие серьезное предварительное лечение (особенно с применением циспластина), пациенты с плохим общим состоянием здоровья или старше 65 лет, пациенты, получающие одновременно лечение нефротоксическими лекарственными средствами, могут, как и пациенты с тяжелым нарушением функции почек, страдать тяжелой или длительной миелосупрессией. Для этих групп пациентов начальная дозировка должна быть уменьшена (см. «Способ применения и дозы»).

Продолжительность интервалов между курсами карбоплатина должна быть не менее 4 недель.

Гематологическая токсичность

Гемолитическая анемия с наличием серологических антител на препарат была зарегистрирована у пациентов, проходивших лечение карбоплатином. Возникновение таких реакций может привести к летальному исходу.

Лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения являются дозозависимым и дозолимитирующим фактором при лечении.

При лечении карбоплатином и после его завершения необходим частый контроль параметров периферической крови. При выявлении токсического действия лечение карбоплатином следует прекратить до момента нормализации показателей. У пациентов, получающих монотерапию карбоплатином, максимальное снижение показателей в среднем происходит на 21-е сутки, а в составе комбинированной терапии на 15-е сутки. Курс лечения карбоплатином не должен повторяться до нормализации показателей лейкоцитов и тромбоцитов (т.е. 2000 лейкоцитов/мм3 и 100000 тромбоцитов/мм3). Введение карбоплатина вызывает тромбоцитопению, лейкопению и анемию. Возникающая анемия является частой и кумулятивной, в некоторых случаях может потребоваться переливание крови.

Тяжесть миелосупрессии возрастает у пациентов, которые уже проходили лечение, в частности цисплатином, и/или нарушение функции почек. Начальные дозы карбоплатина для этих групп пациентов должны быть соответствующим образом уменьшены. Комбинированная терапия инъекциями карбоплатина с другими миелосупрессивными видами лечения должна быть тщательно спланирована относительно доз и сроков, чтобы свести к минимуму нежелательные аддитивные эффекты. Миелосупрессивные эффекты могут носить кумулятивный характер при сопутствующей химиотерапии. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска возникновения инфекционных осложнений, в том числе с летальным исходом. При возникновении таких последствий следует немедленно прекратить терапию карбоплатином.

Чтобы минимизировать аддитивные эффекты, необходимо тщательно планировать комбинированную терапию, включающую карбоплатин и другие миелосупрессивные вещества, особенно дозировку и график терапии.

Пациенты, у которых наблюдается тяжелое угнетение функции костного мозга, могут нуждаться в поддерживающей трансфузионной терапии. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении карбоплатином обязателен. Перед началом каждого цикла терапии карбоплатином следует проводить неврологическое обследование с целью выявления признаков нейротоксичности.

Сообщалось о случаях возникновения острой промиелоцитарной лейкемии и миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ГМЛ) через несколько лет после терапии карбоплатином и других противоопухолевых методов лечения.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС)

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасным для жизни побочным эффектом. Введение карбоплатина следует прекратить при первых признаках микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое падение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина в сыворотке крови, креатинина сыворотки, азота мочевины или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может оказаться необратимой после прекращения терапии и требовать проведения диализа.

Аллергические реакции

При приеме карбоплатина иногда возникают аллергические реакции, например эритема, лихорадка без видимой причины и зуд. В некоторых случаях возникала афилаксия, отек Квинке и анафилактоидные реакции, включая бронхоспазм, крапивницу и отек лица, очень редко лечение также заканчивалось летально. Необходимо немедленно прекратить лечение и приступить к соответствующим лечебным мероприятиям. Реакции схожи с наблюдаемыми при применении других препаратов, содержащих соединения платины. Они могут возникнуть через несколько минут после введения. Частота аллергических реакций может возрастать в связи с предварительным взаимодействием средств, содержащих соединения платины, даже если эти реакции наблюдались только после применения карбоплатина.

Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать наличие аллергических симптомов и проводить поддерживающее лечение, включая введение антигистаминных препаратов, адреналина и/или глюкокортикоидов. Дальнейшее применение карбоплатина при развитии аллергических реакций противопоказано. Были зарегистрированы перекрестные реакции со всеми соединениями платины, иногда с летальным исходом.

Почечная токсичность и влияние на функционирование печени

Карбоплатин может привести к нарушению функции почек и печени. Очень высокие дозы карбоплатина (превышение рекомендуемой дозы в 5 раз в рамках монотерапии) привели к тяжелым аномалиям функции печени и почек. До настоящего времени не установлено, можно ли с помощью соответствующей гидратации бороться с данным влиянием на функцию почек. В случае нарушения функции почек или печени средней и тяжелой степени необходимо снижение дозы или прерывание лечения (см. «Побочные реакции»).

У пациентов с ограниченной функцией почек еще до начала лечения карбоплатином нефротоксический эффект может возникать чаще и иметь более тяжелую форму. Кроме того, возникновение нарушения функции почек более вероятно у пациентов, у которых во время применения циспластина возникала нефротоксичность. Хотя на сегодняшний день нет клинических данных, свидетельствующих об усилении нефротоксического эффекта, карбоплатин не рекомендуется комбинировать с аминогликозидами или другими нефротоксическими веществами.

У пациентов с ограниченной функцией почек необходимо контролировать параметры функции почек перед началом лечения и во время его проведения.

Миелосупрессивное действие карбоплатина во многом зависит от его почечного клиренса.

У пациентов с нарушениями функции почек действие карбоплатина на систему кроветворения более выражено и длительно, чем у пациентов с нормальной функцией почек, поэтому для этой группы риска терапию карбоплатином следует проводить с особой осторожностью.

Для этих групп пациентов начальную дозировку необходимо уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Веноокклюзионная болезнь печени

Сообщалось о случаях обструкции печеночных вен (синдром синусоидальной обструкции печени), некоторые с летальным исходом. Следует проверять пациентов на наличие признаков и симптомов нарушения функции печени или портальной гипертензии, которые, вероятно, не являются результатом метастазов в печени.

Неврологическая токсичность

Необходимо регулярно проводить неврологические обследования и проверку слуха – прежде всего у пациентов, принимающих большую дозу карбоплатина.

Больных следует проинформировать о возможности стойких симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локальные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут отмечаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.

Частота проявлений периферической неврологической токсичности повышается у пациентов в возрасте от 65 лет и у пациентов, уже прошедших курс лечения препаратами, содержащими соединения платины, или ранее получавших цисплатин или другие медикаменты, оказывающие негативное влияние на слух.

Нарушения зрения, в том числе потеря зрения, были зарегистрированы после применения инъекций карбоплатина в более высоких, чем рекомендуется, дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Зрение восстанавливается полностью или в значительной степени после прекращения терапии. Мониторинг и неврологическое обследование следует проводить регулярно.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших карбоплатин в комбинированной химиотерапии. СОЗЛ является редким, обратимым после прекращения лечения быстро развивающимся неврологическим заболеванием и может включать в себя возникновение судорог, гипертонии, головной боли, спутанности сознания, слепота и другие зрительные и неврологические нарушения. Диагноз СОЗЛ подтверждается результатами обследования головного мозга преимущественно с использованием МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Синдром лизиса опухолей (СЛП)

В постмаркетинговый период применения сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛП) у пациентов, проходивших лечение карбоплатином или комбинацией карбоплатина с другими химиотерапевтическими средствами. Следует контролировать состояние пациентов с высоким риском развития СЛП, то есть опухолей, клетки которых характеризуются высокой пролиферативной способностью, с высокой распространенностью опухоли и пациентов с высокой чувствительностью к цитотоксическим средствам и проводить соответствующие меры предосторожности.

Применение пациентам пожилого возраста

При применении комбинированной терапии карбоплатином и циклофосфамидом пациенты пожилого возраста более склонны к развитию тяжелой тромбоцитопении, чем младшие пациенты.

Поскольку у пациентов пожилого возраста функция почек часто снижена, необходимо учитывать этот фактор при назначении дозы лекарственного средства (см. «Способ применения и дозы»).

Дозировка карбоплатина

Определение скорости клубочковой фильтрации по методу Кокрофта-Голта, имеющего большое значение в лечении, в некоторых подгруппах (например, возраст 40-59 лет или индекс массы тела (ИМТ) 20-25) следует проводить определения с помощью стандартных методов измерения, а именно : инулин, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–иоталамат или иогексол, когда это возможно.

Другое

Применение живых или аттенуированных вакцин у пациентов с нарушением иммунной системы во время проведения химиотерапии, в том числе с использованием карбоплатина, может привести к развитию тяжелых инфекций, иногда с летальным исходом. По этой причине следует избегать вакцинации пациентов с применением живой вакцины во время лечения карбоплатином. Неживые или инактивированные вакцины можно применять, однако реакция на такие вакцины может быть снижена (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Данные об исследовании канцерогенного потенциала карбоплатина отсутствуют. Однако есть сообщения о канцерогенных действиях веществ с схожим механизмом воздействия и схожей мутагенностью.

Безопасность и эффективность карбоплатина у детей и подростков не установлена.

Премедикация антиэметиками может помочь снизить частоту и тяжесть тошноты и рвоты, вызванных карбоплатином.

При лечении очень высокими дозами карбоплатина отмечались случаи гепатотоксических поражений, связанных с нефротоксическими поражениями.

При изготовлении и введении карбоплатина нельзя использовать алюминиевые инструменты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Карбоплатин может вызвать тошноту, рвоту, нарушение зрения и ототоксичность, поэтому в период лечения препаратом не рекомендуется управлять транспортными средствами и механизмами. В зависимости от индивидуальной чувствительности карбоплатин может нарушать способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Карбоплатин не следует принимать беременным женщинам. Если возникает необходимость в период беременности, пациентку необходимо проинформировать о риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять контрацептивные средства при лечении препаратом.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли карбоплатин в грудное молоко, поэтому следует прекратить грудное вскармливание при лечении препаратом.

Воздействие на фертильность

Карбоплатин генотоксический, поэтому пациентам репродуктивного возраста (женщинам и мужчинам) и их партнерам необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии. Мужчинам до начала лечения карбоплатином рекомендуется криоконсервация спермы из-за вероятности наступления необратимого бесплодия.

Способ применения и дозы

Карбоплатин предназначен только для внутривенного применения после разведения.

Взрослым пациентам, ранее не лечившимся при нормальной функции почек, инъекции карбоплатина вводить в дозе 400 мг/м2 поверхности тела путем коротких внутривенных инфузий (продолжительностью 15–60 мин).

Дозы можно рассчитать с помощью формулы Кальверта, исходя из скорости клубочковой фильтрации (СКФ) больного и желаемой площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC). Необходимо обратить внимание, что дозы по формуле Кальверта рассчитываются в миллиграммах, а не в мг/м2.

Доза (мг) = желательная AUC (мг/мл × мин) × [СКФ (мл/мин) + 25]

Желательно ППК	Химиотерапия	Статус пациентов
5–7 мг/мл × мин	Монотерапия карбоплатином	Раньше не лечились
4–6 мг/мл × мин	Монотерапия карбоплатином	Раньше лечились
4–6 мг/мл × мин	Карбоплатин + циклофосфамид	Раньше не лечились

Не применять формулу Кальверта для расчета доз для пациентов, получавших длительную предварительную терапию следующими средствами:

митомицин C; нитромочевина; комбинированная терапия с доксорубицином/циклофосфамидом/цисплатином; комбинированная терапия с 5 или более агентами; лучевая терапия ≥ 4500 советов, сосредоточенная на участке размером 20×20 см или более чем на одном участке.

Необходимо прекратить терапию карбоплатином, если опухоль не реагирует на лечение заболевания, прогрессирует или появились недопустимые побочные реакции.

Курсы терапии можно повторять с интервалами не менее 4 недель при показателях крови: нейтрофилов не менее 2000/мм³ и тромбоцитов не менее 100000/мм³.

Уменьшение начальной дозы на 20–25% рекомендуется для пациентов с такими факторами риска как предварительное проведение миелосупрессивной терапии или низкий функциональный статус (ECOG–Zubrod 2–4 или показатель по Карновскому ниже 80%).

Все вышеприведенные рекомендации по дозировке касаются начального курса лечения, последующие дозы необходимо изменять в соответствии с результатами еженедельного анализа крови.

Нарушение функции почек

Если у пациентов клиренс креатинина <60 мл/мин повышается риск возникновения миелосупрессии.

Оптимальное применение инъекций карбоплатина пациентам с нарушением функции почек требует соответствующей корректировки доз и постоянного наблюдения за гематологическими показателями и функцией почек. Если скорость клубочковой фильтрации ≤ 20 мл/мин, применение карбоплатина следует прекратить.

Комбинированная терапия

Применение карбоплатина в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в каждом случае требует корректировки и должно быть принято в соответствии с режимом и графиком.

Педиатрическая популяция

Опыта применения карбоплатина детям недостаточно, поэтому нет рекомендаций по дозировке для этой возрастной категории.

Пациенты пожилого возраста

Дозы карбоплатина в течение первого и последующих терапевтических курсов следует корректировать в зависимости от общего состояния здоровья пациентов.

Разведение.

Перед введением препарат разводить 5% раствором глюкозы или 0,9% раствором хлорида натрия до концентрации 0,5 мг/мл.

Разбавленный раствор стабилен в течение 24 часов при хранении в холодильнике (4 оС). С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует вводить немедленно.

Карбоплатин нельзя вводить через инфузионные системы с алюминиевыми частями или через иглы, содержащие алюминий (может выпадать осадок).

Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением.

Разрешается одноразовый отбор лекарственного средства из флакона.

При манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками.

Дети

Недостаточно информации о применении лекарственного средства в педиатрической популяции, поэтому его не следует применять детям.

Передозировка

Симптомы передозировки. На первом этапе исследования вводили карбоплатин в дозах до 1600 мг/м2 за один курс. При этой дозировке наблюдались такие опасные для жизни гематологические побочные реакции как гранулоцитопения, тромбоцитопения, анемия. На 9–25 сутки (в среднем на 12–17 сутки) были зарегистрированы самые низкие показатели гранулоцитов, тромбоцитов и гемоглобина. Через 8–14 дней (в среднем через 11 дней) гранулоциты снова достигли показателя ≥ 500/µл, тромбоциты снова достигли показателя ≥ 25 000/µл через 3–8 дней (в среднем через 7 дней).

Кроме того, наблюдались следующие негематологические побочные редакции: нарушение функции почек со снижением скорости клубочной фильтрации на 50%, нейропатии, ототоксичность, потеря зрения, гипербилирубинемия, мукозит, диарея, тошнота и рвота с головной болью, эритрема и тяжелая инфекция. Слуховые нарушения в большинстве случаев были кратковременными и обратимыми.

Лечение передозировки.

Специфического антидота для лечения передозировки карбоплатина не существует. Возможные осложнения при передозировке могут касаться угнетения функции костного мозга, а также нарушения функции печени и почек. При лечении гематологических побочных реакций эффективными средствами могут быть трансплантация костного мозга и трансфузия (тромбоциты, кровь).

Побочные реакции

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), редко (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных).

Инфекции и инвазии.

Часто – инфекционные осложнения*.

Частота неизвестна – пневмония.

Доброкачественные новообразования, злокачественные и неопределенные (включая кисты и полипы).

Нечасто – развитие повторных опухолей (включая промиелоцитарный лейкоз, который развивался через 6 лет после проведения монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии) наблюдалось по окончании монотерапии карбоплатином, а также комбинированной терапии (причинно-следственная связь не установлена).

Частота неизвестна – вторичные злокачественные опухоли, связанные с лечением.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень часто – тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, анемия.

Часто – кровотечение, инфекционно-обусловленные осложнения у пациентов с плохим общим состоянием здоровья (< 1% приводят к летальному исходу).

Частота неизвестна – нарушение кроветворения, фебрильная нейтропения, гемолитико-уремический синдром.

Угнетение функции костного мозга может быть более тяжелым и длительным у пациентов от 65 лет.

Миелосупрессия является дозолимитирующим фактором в лечении карбоплатином. При монотерапии карбоплатином в максимально переносимых дозах тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50000/мм3) наблюдается у 25% пациентов. Нейтропения (количество гранулоцитов <1000/мм3) наблюдается у 18% пациентов. Лейкопения (количество лейкоцитов <2000/мм³) наблюдается у 14% пациентов. Максимально низкий уровень тромбоцитов, гранулоцитов, лейкоцитов обычно фиксируется на 21 день после начала приема препарата. Миелосупрессия может усиливаться при комбинированной терапии карбоплатина с другими миелосупрессивными препаратами.

Миелотоксичность более тяжела для пациентов, ранее получавших цисплатин, для пациентов с нарушенной функцией почек, а также для пациентов с более тяжелым соматическим статусом. Эти эффекты, хотя они обычно обратимы, привели к инфекционным и геморрагическим осложнениям у 4% и 5% пациентов, получавших инъекции карбоплатина соответственно. Указанные осложнения привели к летальному исходу менее чем у 1% пациентов.

Анемия (уровень гемоглобина < 8 г/дл) наблюдается у 15% пациентов с начальными показателями в норме, интенсивность которой возрастает в зависимости от суммарной дозы карбоплатина.

В случае монотерапии карбоплатином в рекомендуемых дозах с рекомендуемой периодичностью введения миелосупрессия обычно обратима и некумулятивна.

Количество тромбоцитов в крови чаще всего восстанавливается в течение 35 дней после введения препарата.

Восстановление количества лейкоцитов обычно происходит медленнее по сравнению с тромбоцитами – в течение 42 дней после введения препарата.

Лечение карбоплатином может быть продолжено только тогда, когда количество тромбоцитов составляет не менее 100 000 в 1 мкл, а лейкоцитов – не менее 4000 в 1 мкл. Если количество клеток меньше этих уровней, необходимо прекратить терапию до восстановления нормальных значений показателей (обычно через 5-6 недель). В тяжелых случаях может потребоваться поддерживающая трансфузионная терапия, переливание крови.

Со стороны иммунной системы.

Часто – реакции гиперчувствительности (включая кожную сыпь, крапивницу, эритему, лихорадку без видимых причин или зуд), анафилактоидные реакции, иногда с летальным исходом, особенно в первые минуты после введения препарата (ангионевротический отек, одышка, бронхоспазм, крапивница) анафилактический шок, снижение АД, головокружение, тахикардия).

Аллергические реакции на карбоплатин зарегистрированы менее чем у 2% пациентов.

Лечение симптоматическое (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны метаболизма и нарушения питания.

Очень часто после лечения карбоплатином было зарегистрировано снижение уровня электролитов в сыворотке крови (магния, калия, натрия, кальция), однако эти проявления были не столь серьезными, чтобы вызвать клинические признаки или симптомы. Из них сообщалось о случаях ранней гипонатриемии.

Редко – анорексия, гипонатриемия.

Частота неизвестна – дегидратация, синдром лизиса опухолей.

Со стороны нервной системы.

Часто – периферическая нейропатия, парестезия, снижение сухожильных рефлексов, сенсорные нарушения, нарушения вкусовых ощущений.

Частота возникновения периферической нейропатии после лечения карбоплатином составляет 4%. У большинства пациентов нейротоксичность ограничивается парастезиями и снижением глубоких сухожильных рефлексов. У пациентов от 65 лет или после предварительного лечения циспластином повышается частота и интенсивность побочных действий. Парастезии, являющиеся еще до начала лечения карбоплатином, вызванные прежде всего предварительной терапией с применением циспластина, в ходе лечения карбоплатином могут сохраняться или ухудшаться.

В отдельных случаях сообщалось о симптомах со стороны ЦНС, которые часто могут объясняться одновременным применением противорвотных препаратов. У 1% пациентов наблюдались клинически значимые нарушения чувствительности (например нарушения зрения, изменения вкуса). Частота неврологических побочных эффектов была выше у пациентов, получавших карбоплатин в рамках комбинированной терапии. Это может быть связано с кумулятивным воздействием.

Частота неизвестна – цереброваскулярные расстройства, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), возможны галлюцинации, тревожность и ужасные сновидения.

Со стороны органов зрения.

Часто – нарушение функции зрения. Единичные случаи потери зрения.

Временное ухудшение зрения, в том числе иногда временная потеря зрения, было зарегистрировано при лечении средствами, содержащими соединения платины. Эти нарушения, как правило, возникают только при терапии повышенными дозами у пациентов с нарушением функции почек. В рамках постмаркетингового мониторингового исследования были зарегистрированы случаи развития неврита зрительного нерва.

Со стороны органов слуха.

Очень часто – снижение остроты слуха было выявлено в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) у 15% пациентов.

Часто – ототоксичность.

Только у 1% пациентов отмечались клинические симптомы, преимущественно проявлявшиеся в виде шума в ушах.

У пациентов с пониженной остротой слуха вследствие лечения цисплатином нарушения слуха могут сохраняться или ухудшаться. Клинически значимая потеря слуха наблюдалась у детей, получавших более высокие дозы карбоплатина, чем это рекомендовано, в сочетании с другими препаратами, оказывающими негативное влияние на слух.

Со стороны сердца.

Часто – сердечно-сосудистые расстройства*.

Очень редко – сообщалось об единичных случаях сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), а также цереброваскулярные заболевания (апоплексический удар) (причинно-следственная связь с применением карбоплатина не установлена), аритмия. Были зарегистрированы единичные случаи гипертонии.

Со стороны сосудов.

Частота неизвестна – эмболия*, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Возможны геморрагические осложнения.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения.

Часто – фиброз легких со сжимающей болью в груди и одышкой, интерстициальные заболевания легких, бронхоспазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто – рвота, тошнота, боль в животе.

Рвота возникает у 65% пациентов, у трети из которых протекает тяжело. Кроме того, у 15% пациентов возникает тошнота. Пациенты, ранее получавшие цисплатин, более подвержены проявлениям симптомов нарушения функций со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти симптомы обычно проходят при применении антиэметиков и исчезают в течение первых 24 часов после введения карбоплатина. У четверти пациентов не возникает ни тошноты, ни рвоты. Только у 1% пациентов наблюдалась рвота, не подвергавшаяся медикаментозному лечению. Также 17% пациентов сообщили о болевых ощущениях в области желудочно-кишечного тракта.

Часто диарея (8%), запор (6%), мукозит, воспаление слизистой рта и пищевода.

Частота неизвестна – стоматит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто – сообщалось об изменениях функции печени легкой или средней тяжести примерно у трети пациентов с нормальными начальными показателями, получавшими лечение с применением карбоплатина. Щелочная фосфатаза повышается чаще (у 24% пациентов), чем сывороточная глютаминовая оксалоацетиновая трансаминаза (у 15% пациентов), аланинаминотрансфераза в сыворотке крови или общий билирубин (у 5% пациентов). Большинство отклонений от нормы спонтанно нормализовалось в течение курса лечения. У половины пациентов эти изменения были в основном легкими и обратимыми.

В ограниченной группе пациентов, получавших высокие дозы карбоплатина для инъекций и после автогенной трансплантации костного мозга, отмечали нарушения функциональных показателей печени.

Частота неизвестна – тяжелое нарушение функции печени (включая острый некроз печени), возникающее после приема более высоких доз карбоплатина, чем это рекомендовано.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто – алопеция, заболевания кожи.

Частота неизвестна – крапивница, сыпь, покраснение, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто – опорно-двигательные нарушения.

Частота неизвестна – астения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень часто – почечная токсичность.

Почечная токсичность, как правило, не требует ограничения дозы для пациентов, получающих карбоплатин, и не требует мер предосторожности, таких как гидратация с помощью большого объема жидкости или форсированный диурез. Однако, может увеличиваться уровень мочевины в крови и уровень креатинина сыворотки.

Может наблюдаться недостаточность функции почек, которая определяется как снижение клиренса креатинина ниже 60 мл/мин. Вероятность возникновения и степень тяжести нефротоксичности может возрастать у пациентов с нарушением функции почек до начала лечения карбоплатином. Неизвестно, можно преодолеть этот побочный эффект с помощью соответствующей программы гидратации, но при наличии отклонений результатов почечных тестов (клиренс креатинина 30–59 мл/мин) необходимо снизить дозу или прекратить терапию карбоплатином. Карбоплатин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина <30 мл/мин.

Часто – урогенитальные нарушения.

При приеме обычных доз препарата аномальная функция почек редко развивалась, несмотря на то, что инъекции карбоплатина вводили без применения гидратации с помощью большого объема жидкости и/или форсированного диуреза. Было зафиксировано повышение уровня креатинина в сыворотке крови у 6% больных, повышение азота мочевины – у 14%, а мочевой кислоты – у 5% пациентов. Эти нарушения, как правило, были умеренными и обратимыми примерно у половины пациентов. Определение клиренса креатинина оказалось наиболее точным тестом почечной функции у пациентов, получавших инъекции карбоплатина. 27% пациентов, имеющих базовое значение 60 мл/мин или выше, имели снижение клиренса креатинина во время терапии инъекциями карбоплатина.

Гиперурикемия наблюдается приблизительно у 25% пациентов. Для уменьшения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови можно применять аллопуринол.

Нечасто – недостаточность почечной функции.

Со стороны репродуктивной системы.

Частота неизвестна – азооспермия и аменорея.

Побочные эффекты общего и реакции в месте введения.

Часто – астения.

Частота неизвестна – лихорадка и озноб без явных признаков инфекции, головная боль, недомогание, в месте инъекции могут возникать реакции, а именно: эритрема, отек, крапивница, некроз вследствие экстравазации.

Изменения лабораторных характеристик.

Очень часто снижение клиренса креатинина почек, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, изменения печеночных проб, снижение уровня натрия, калия, кальция и/или магния в крови.

Часто повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови.

Остальные побочные эффекты.

Вторичные острые злокачественные новообразования после комбинированной цитостатической с карбоплатином терапии. Острая промиелоцитарная лейкемия через 6 лет после монотерапии карбоплатином и предварительной лучевой терапии.

Алопеция, лихорадка, воспаление слизистой, астения, недомогание, дисгевзия, тревожное состояние, уменьшение массы тела, тахикардия.

В отдельных случаях зафиксирован гемолитически-уремический синдром.

Единичные случаи сердечно-сосудистых заболеваний (сердечная недостаточность, эмболия), единичные случаи инсультов. Наблюдались случаи повышения АД.

*Летальные последствия < 1%, летальные сердечно-сосудистые последствия < 1%, включая сердечную недостаточность, эмболию и цереброваскулярные заболевания.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Концентрат для раствора для инфузий 10 мг/мл во флаконах по 60 мл; по 1 флакону в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак Гезельшафт фюр клинее Шпециальпрепарат мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany