Кетилепт Ретард таблетки пролонгированного действия покрытые оболочкой 400 мг блистер №60

действующее вещество: кветиапин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, пролонгированного действия содержит 57,56 мг, 172,680 мг, 230,24 мг, 345,36 мг или 460,48 мг кветиапина фумарата (что соответствует 50 мг, 150 мг, 200 мг, 300 мг или 400 мг кветиапина);

вспомогательные вещества:

метакрилатный сополимер (тип А), лактоза безводная (высушенная распылением SD 250), мальтоза кристаллическая (Advantose 100), тальк, магния стеарат, растительный;

состав оболочки: метакрилатный сополимер (тип А), триэтилцитрат (Citrofol).

Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

50 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой числа "50" на одной стороне;

150 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой числа "150" на одной стороне;

200 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой числа "200" на одной стороне;

300 мг: белые или почти белые, продолговатые, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой числа "300" на одной стороне;

400 мг: белые или почти белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, с гравировкой числа "400" на одной стороне.

Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H04.

Фармакодинамика.

Кветиапин является атипичным антипсихотическим лекарственным средством. Кветиапин и его активный плазменный метаболит норкветиапин взаимодействуют со многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и норкветиапин проявляют сродство с серотониновыми (5НТ2) и допаминовыми D1 - и D2-рецепторами головного мозга. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективностью к 5НТ2 чем, к рецепторам D2, считается такой, что способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидных побочных симптомов при применении препарата Кетилепт® Ретард по сравнению с типичными антипсихотическими препаратами.

Кветиапин не имеет сродства с переносчиком норадреналина (НЕТ - the norepinephrine transporter (ПНА)) и имеет низкое сродство с серотониновыми 5НТ1А-рецепторами, в то время как норкветиапин имеет высокое сродство с обеими субстанциями. Ингибирование норкветиапином, а также частичное агонистическое действие на 5HT1A-рецепторы может способствовать терапевтической эффективности препарата Кетилепт® Ретард как антидепрессанта. Кветиапин и норкветиапин имеют высокое сродство с гистаминергическими рецепторами и альфа1-адренорецепторами и умеренное

сродство с альфа2-адренорецепторами. Кветиапин также имеет низкое сродство или не имеет сродства с мускариновыми рецепторами, тогда как норкветиапин имеет умеренное или высокое сродство с несколькими подтипами мускариновых рецепторов.

Фармакодинамические эффекты.

Кветиапин активен в тестах на антипсихотическую активность, такую как условно-рефлекторное избегание. Он также блокирует действие допаминовых агонистов, которые измеряются или поведенчески или электрофизиологически, и повышает концентрации допаминовых метаболитов, нейрохимический индекс угнетения D2-рецепторов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Кветиапин хорошо абсорбируется после перорального применения. Самая высокая концентрация (Tmax) кветиапина и норкветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 часов после приема препарата Кетилепт® Ретард. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита норкветиапина составляют 35% от таких кветиапина.

Фармакокинетика кветиапина и норкветиапина является линейной и пропорциональна дозам до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. При сравнении одинаковых общих суточных доз препарата Кетилепт® Ретард, что принимали 1 раз в сутки и кветиапина немедленного высвобождения (кветиапина фумарат немедленного высвобождения), который принимали дважды в сутки, площадь под кривой "концентрация - время" (AUC) была одинакова, но максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) была на 13 % ниже в состоянии равновесия. При сравнении препарата Кетилепт® Ретард с кветиапином немедленного высвобождения AUC метаболита норкветиапина была ниже на 18%.

В ходе исследования, в котором изучали влияние пищи на биодоступность кветиапина, было установлено, что продукты с высоким содержанием жиров вызывают статистически значимое повышение Cmax и AUC препарата Кетилепт® Ретард примерно на 50% и 20% соответственно. Нельзя исключить, что влияние пищи с высоким содержанием жиров на биодоступность лекарственного препарата может быть выше. Легкая пища не оказывает значительного влияния на Cmax и AUC кветиапина. Кетилепт® Ретард рекомендуется принимать один раз в сутки минимум за час до еды.

Распределение

Примерно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Кветиапин активно метаболизируется в печени, применение радиоактивно меченого кветиапина выявило, что менее 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом.

Выведение.

Периоды полувыведения Кветиапина и норкветиапина составляют примерно 7 и 12 часов соответственно. Примерно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% - с калом.

У человека с мочой выводится менее 5% общей радиоактивности средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита норкветиапина.

Особые популяции.

Пол

Фармакокинетика Кветиапина у женщин и мужчин не отличается.

Лица пожилого возраста

Средний клиренс Кветиапина у лиц пожилого возраста примерно на 30-50% ниже, чем у взрослых людей в возрасте 18-65 лет.

Нарушение почечной функции

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1,7Зм2) был сниженным примерно на 25%, однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц.

Нарушение печеночной функции печени

Средний плазменный клиренс Кветиапина снижается примерно на 25% у пациентов с известным нарушением функции печени (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной степени метаболизируется в печени, у пациентов с нарушением функции печени ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может потребоваться корректировка дозы.

Кетилепт® Ретард показан для лечения:

шизофрении, включая профилактику возникновения рецидива у пациентов со стабильным течением шизофрении, получавших поддерживающую терапию кветиапином;

биполярного расстройства, в частности:

для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве;

для лечения тяжелых депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве;

для профилактики рецидива заболевания у пациентов с биполярным расстройством, у пациентов с маниакальными или депрессивными эпизодами, при которых кветиапин является эффективным.

Как дополнительная терапия при тяжелых депрессивных эпизодах у пациентов с тяжелым депрессивным расстройством (ТДР), у которых зафиксирован субоптимальный ответ на монотерапию антидепрессантами. До начала терапии врачу необходимо тщательно изучить профиль безопасности препарата Кетилепт® Ретард.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Противопоказано одновременное применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые препараты, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

Несмотря на то, что кветиапин в первую очередь действует на центральную нервную систему, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять в комбинации с другими препаратами, имеющими подобное действие, и с алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) ЗА4 является ферментом, главным образом отвечающим за метаболизм кветиапина. При исследовании взаимодействия у здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина (25 мг) с кетоконазолом (ингибитором CYP ЗА4) вызывало повышение AUC

кветиапина в 5-8 раз. Таким образом, одновременное применение кветиапина с ингибиторами CYP ЗА4 противопоказано. Также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок в течение периода лечения кветиапином.

Во время исследования многократного применения дозы с целью оценки фармакокинетики кветиапина, который назначали до и во время лечения карбамазепином (индуктором печеночного фермента), сопутствующее применение карбамазепина существенно повышало клиренс кветиапина. Это повышение клиренса снижало системную экспозицию кветиапина (что измерялось по площади AUC) до уровня, который составлял в среднем 13 % от экспозиции во время применения самого кветиапина, хотя у некоторых пациентов наблюдался больший эффект. Вследствие этого взаимодействия могут образовываться более низкие концентрации в плазме крови, что может повлиять на эффективность терапии препаратом Кетилепт® Ретард.

Сопутствующее применение кветиапина и фенитоина (еще одного индуктора микросомального фермента) вызывало повышение клиренса кветиапина примерно на 450 %. Начинать терапию препаратом Кетилепт® Ретард пациентам, получающим индуктор печеночного фермента, можно только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард преобладает риски, связанные с отменой индуктора печеночного фермента. Важно, что любые изменения в приеме индуктора должны быть постепенными. Если необходимо, его следует заменить неиндуктором (например, натрия вальпроатом) (см. раздел "особенности применения").

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении таких антидепрессантов, как имипрамин (известный ингибитор CYP 2D6) или флуоксетин (известный ингибитор CYP ЗА4 и CYP 2D6).

Сопутствующее применение таких антипсихотиков, как рисперидон или галоперидол, не вызывало существенных изменений в фармакокинетике Кветиапина. Одновременное применение Кветиапина и тиоридазина вызывало повышение клиренса кветиапина примерно на 70%.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика кветиапина не менялась.

Фармакокинетика лития не менялась при его одновременном применении с кветиапином.

Во время исследований при сравнении комбинации лития с препаратом Кетилепт® Ретард и плацебо с препаратом Кетилепт® Ретард у взрослых пациентов, страдающих острой манией, повышение частоты случаев возникновения экстрапирамидных явлений (особенно тремора), сонливости и увеличение массы тела наблюдали в группе с литием по сравнению с группой с плацебо.

В фармакокинетике натрия вальпроата и кветиапина не отмечалось клинически значимых изменений при их одновременном применении. В ретроспективном исследовании с участием детей и подростков, получавших натрия вальпроат, кветиапин или комбинацию этих препаратов, увеличение количества случаев лейкопении и нейтропении наблюдали в группе, принимавшей оба препарата, по сравнению с группами, получавшими эти лекарственные средства отдельно.

Исследования взаимодействия с сердечно-сосудистыми препаратами не проводились.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кветиапина с лекарственными средствами, нарушающими электролитный баланс или удлиняющими интервал QT.

У пациентов, которые применяли кветиапин, отмечались случаи ложных положительных результатов ферментного иммуноанализа на наличие метадона и трициклических антидепрессантов. Рекомендуется проверять сомнительные результаты скринингового иммуноанализа с помощью соответствующего хроматографического метода.

Поскольку Кетилепт® Ретард показан для лечения шизофрении, биполярного расстройства и сопутствующего лечения депрессивных эпизодов у пациентов с ТДР, следует тщательно рассмотреть профиль безопасности препарата, учитывая установленный конкретному пациенту диагноз и дозу, которую он принимает.

Долговременная эффективность и безопасность сопутствующей терапии для пациентов с ТДР не оценивались, однако изучались долговременная эффективность и безопасность монотерапии препаратом для взрослых пациентов.

Дети

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения этой возрастной группе. Данные клинических исследований кветиапина показали, что, кроме известного профиля безопасности, определенного для взрослых, частота некоторых нежелательных явлений выше у детей чем у взрослых (повышенный аппетит, рост уровня пролактина в сыворотке крови и экстрапирамидные симптомы), а также выявлено одно явление, которое ранее не наблюдалось в ходе исследований с участием взрослых пациентов (повышение артериального давления). Кроме этого, у детей и подростков наблюдались изменения показателей функции щитовидной железы.

Следует также отметить, что отсроченное влияние лечения кветиапином на рост и половое созревание не изучалось в течение периода более 26 недель. Долговременное влияние на когнитивное и поведенческое развитие неизвестно.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований применения пациентам детского и подросткового возраста терапия кветиапином по сравнению с плацебо, сопровождалось повышенной частотой экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у пациентов, которых лечили по поводу шизофрении и биполярной мании (см. раздел " Побочные реакции").

Суицид / суицидальные мысли или клиническое ухудшение.

Депрессия при биполярном расстройстве ассоциирована с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждений и суицида (явлений, связанных с суицидом). Такой риск сохраняется до установления выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наблюдаться в течение первых недель лечения или дольше, за состоянием пациентов следует тщательно наблюдать до появления такого улучшения. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида возрастает на ранних этапах улучшения.

Кроме того, необходимо учитывать потенциальный риск возникновения явлений, связанных с суицидом, после резкого прекращения лечения кветиапином.

Другие психические заболевания, по поводу которых назначается Кетилепт® Ретард, также ассоциируются с повышенным риском связанных с суицидом явлений. Кроме того, эти заболевания могут протекать одновременно с депрессивными эпизодами.

При лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует проводить такие же меры предосторожности, как при лечении пациентов с тяжелыми депрессивными эпизодами.

Пациенты, в анамнезе которых наблюдались явления, связанные с суицидом, или которые демонстрируют значительный уровень суицидального мышления до начала терапии, имеют более высокий риск возникновения суицидных мыслей или попытки суицида и должны находиться под тщательным наблюдением в течение лечения. Существует повышенный риск возникновения суицидального поведения у пациентов в возрасте до 25 лет. Тщательное наблюдение за пациентами, в частности теми, кто имеет высокий риск, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и при дальнейших изменениях дозы. Пациентов (и их смотрителей) нужно предупредить о необходимости мониторинга клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и изменений в поведении и немедленного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов.

Сообщалось, что у пациентов в возрасте до 25 лет с тяжелыми депрессивными эпизодами при биполярных расстройствах, которых лечили кветиапином, наблюдается повышенный риск возникновения событий, связанных с суицидом. Также риск возникновения явлений, связанных с суицидом, существует у пациентов с ТДР в возрасте до 25 лет, принимавших кветиапин.

Сонливость

Лечение кветиапином ассоциировано с сонливостью и подобными симптомами, такими как седация. В ходе клинических исследований лечения пациентов с биполярной депрессией такие симптомы возникали, как правило, в течение первых 3 дней лечения и были преимущественно от легких до умеренных по интенсивности. Пациентам с биполярной депрессией и пациентам с депрессивными эпизодами при ТДР, у которых возникает сонливость, может потребоваться наблюдение в течение 2 недель после появления сонливости или до того времени, пока исчезнут симптомы, или прекращения лечения. Лечение кветиапином сопровождалось ортостатической гипотензией и сопутствующим головокружением что, подобно сонливости, обычно возникают во время периода титрования дозы. Эти явления могут способствовать росту частоты случайных травм (падения), особенно среди пациентов пожилого возраста. Поэтому пациентам следует советовать быть осторожными, пока они не привыкнут к возможным эффектам лекарственного средства.

Сердечно-сосудистые заболевания

Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к артериальной гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снижение дозы или более длительное ее титрование.

Судороги

В ходе исследований не было разницы между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин, и пациентов из группы плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с судорогами в анамнезе.

Экстрапирамидные симптомы

Применение кветиапина ассоциируется с ростом частоты возникновения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) по сравнению с плацебо у пациентов, получавших лечение при эпизодах большой депрессии, связанной с биполярным расстройством и тяжелым депрессивным расстройством.

Применение кветиапина ассоциировалось с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или вызывающим дистресс, беспокойством и потребностью двигаться, что нередко сопровождалась неспособностью неподвижно сидеть или стоять. Эти явления чаще наблюдаются в течение первых нескольких недель лечения. Увеличение дозы для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, может им навредить.

Тардитивная дискинезия

При появлении симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть вопрос о необходимости снижения дозы или прекращения применения препарата Кетилепт® Ретард. Симптомы тардитивной дискинезии могут ухудшаться, и даже возникать после прекращения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменения психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня креатинфосфокиназы. В таком случае следует прекратить применение Кетилепт® Ретард и начать соответствующее лечение.

Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз

При применении кветиапина наблюдалась (нечасто) тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 × 109/л). Изредка сообщалось об агранулоцитозе (тяжелую нейтропению с инфекцией) у пациентов, получавших Кветиапин, в частности в постмаркетинговый период (в том числе летальные случаи с). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в пределах двух месяцев от начала терапии кветиапином. Явной связи с дозой не было установлено. В течение постмаркетингового периода нормализация лейкопении и/или нейтропении происходила после прекращения терапии кветиапином. Среди факторов риска возникновения нейтропении - уже имеющееся снижение лейкоцитов и нейтропения, вызванная лекарственными средствами, в анамнезе. Имели место случаи агранулоцитоза у пациентов без факторов риска. Следует учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, несмотря на отсутствие факторов риска, а также у пациентов с лихорадкой невыясненного генеза, и применять соответствующие клинические меры.

Рекомендуется прекратить лечение кветиапином при уровне нейтрофилов в крови <1,0 × 109/л. Желательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (пока они не превысят уровень <1,5 × 109/л).

Взаимодействия.

См. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий". Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может повредить эффективности терапии кветиапином. Лечение препаратом Кетилепт® Ретард пациентов, получающих индуктор печеночного фермента, можно начинать только в том случае, если врач считает, что польза от применения препарата Кетилепт® Ретард преобладает риски от отмены индуктора печеночного фермента. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно. Если нужно, следует заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).

Влияние на массу тела

Во время лечения кветиапином сообщалось об увеличении массы тела, которую при применении антипсихотических препаратов следует контролировать и клинически корректировать.

Гипергликемия

Изредка наблюдались гипергликемия и/или развитие или обострение сахарного диабета, которые иногда были связаны с кетоацидозом или комой, включая несколько случаев с летальным исходом. В нескольких случаях имело место предварительное увеличение массы тела, что могло способствовать таким осложнениям. Соответствующий клинический мониторинг желательно проводить согласно действующим инструкциям по применению антипсихотических средств. Пациенты, которые лечатся любыми антипсихотическими лекарственными средствами, в том числе кветіапіном, должны быть под наблюдением относительно возникновения симптомов гипергликемии (таких как полидипсия, полиурия, поліфагія и слабость), а пациенты, которые страдают сахарным диабетом или имеют факторы риска возникновения или развития сахарного диабета должны регулярно проверять, относительно ухудшения, уровень глюкозы. Вес следует постоянно контролировать.

Липиды

Повышение уровня триглицеридов, липидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина и снижение уровня холестерина липидов высокой плотности (ЛПВП) наблюдали в клинических исследованиях кветиапина. При изменении уровня липидов следует назначать соответствующее лечение.

Метаболический риск

В случае изменения показателей массы тела, глюкозы крови (см. "Гипергликемия") и липидов у отдельных пациентов увеличивается метаболический риск, что требует соответствующего лечения.

Удлинение интервала QT

Кветиапин не вызывал стойкого увеличения абсолютных QT-интервалов. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала QT. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность, назначая кветиапин пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и пациентам с удлиненным интервалом QT в семейном анамнезе. Также следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или при одновременном применении с нейролептиками, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.

Отмена приема препарата

Острые симптомы отмены приема препарата, такие как бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность были описаны после внезапной отмены кветиапина. Поэтому рекомендована постепенная отмена приема препарата в течение периода минимум от одной до двух недель.

Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией.

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для лечения психоза, связанного с деменцией. У больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение примерно в 3 раза риска возникновения сердечно-сосудистых нежелательных явлений. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других антипсихотиков и для других категорий пациентов. Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью пациентам с факторами риска инсульта.

По данным мета анализа результатов исследований атипичных антипсихотиков пациенты пожилого возраста, страдающие психозом, связанным с деменцией, и принимающие такие препараты, имеют повышенный риск летального исхода по сравнению с плацебо. В исследованиях по изучению Кветиапина у пациентов пожилого возраста, страдающих деменцией, причинной связи между лечением кветиапином и летальным исходом установлено не было.

Дисфагия

При применении кветиапина отмечалась дисфагия. Следует с осторожностью применять Кветиапин пациентам с риском аспирационной пневмонии.

Запоры и непроходимость кишечника

Запор - фактор риска развития кишечной непроходимости. При применении кветиапина были зарегистрированы случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел "Побочные реакции"), в частности летальные случаи у пациентов с более высоким риском развития кишечной непроходимости, включая тех пациентов, которые получали одновременно несколько лекарственных средств, снижающих перистальтику кишечник.

Венозная тромбоэмболия

На фоне применения нейролептических средств отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку пациенты, применяющие нейролептики, часто имеют приобретенные факторы риска развития ВТЭ, следует принять меры предосторожности.

Влияние на печень

Лечение препаратом Кетилепт® Ретард следует прекратить в случае развития желтухи.

Панкреатит

Сообщалось о случаях панкреатита в течение постмаркетингового применения кветиапина, но связь не была установлена. Многие из таких пациентов имели факторы риска развития панкреатита, такие как увеличение уровня триглицеридов (см. раздел "Особенности применения."), желчные камни и употребление алкоголя.

Кардиомиопатия и миокардит

Сообщалось о кардиомиопатии и миокардите, однако причинно-следственная связь с применением кветиапина не была установлена. Следует повторно оценить целесообразность применения кветиапина в случае подозрения на кардиомиопатию или миокардит.

Дополнительная информация

Данные по применению кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени ограничены (см. раздел "Побочные реакции"). Эти данные указывают на аддитивный эффект на третьей неделе лечения.

Лактоза

Таблетки Кетилепт® Ретард содержат лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, тотальной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Безопасность и эффективность применения кветиапина для лечения беременных женщин не установлены. В ходе исследований на животных не получено доказательств негативного влияния. Возможное влияние на органы зрения плода не изучалось. Согласно информации о нескольких беременностях, в течение которых применялся Кветиапин, наблюдалось развитие симптомов неонатальной абстиненции у новорожденных. Поэтому в период беременности Кетилепт® Ретард можно назначать, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск. У новорожденных, матери которых принимали Кветиапин в период беременности, наблюдались симптомы отмены препарата.

Существуют опубликованные сообщения, что кветиапин проникает в грудное молоко человека, хотя степень проникновения препарата в молоко неизвестен. За неимением надежных данных, необходимо принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении терапии кветиапином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимущества терапии для женщины. Новорожденные, матери которых в III триместре принимали антипсихотические препараты (в том числе кветиапин), имеют риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены. У новорожденных наблюдались такие побочные реакции: возбуждение, артериальная гипертензия, гипотензия, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Таким образом, новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением.

Поскольку кветиапин главным образом действует на центральную нервную систему, пациентам не рекомендуется управлять автомобилем или другими механизмами, пока не будет определено индивидуальной чувствительности к такому воздействию.

Для каждого показания существуют различные схемы дозирования. Следует убедиться, что пациенту назначена дозировка, соответствующая его состоянию.

Кетилепт® Ретард следует применять 1 раз в сутки натощак. Таблетки следует глотать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая их.

Для лечения шизофрении и маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени при биполярном расстройстве

Препарат Кетилепт® Ретард следует применять по крайней мере за 1 час до приема пищи. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в первый день и 600 мг во второй день. Рекомендуемая суточная доза - 600 мг, однако если клинически обосновано, дозу можно повысить до 800 мг в сутки. Дозу следует корректировать в рамках диапазона эффективных доз: от 400 мг до 800 мг в сутки - в зависимости от клинического ответа и переносимости. Для поддерживающей терапии при шизофрении нет необходимости в корректировке дозы.

Для лечения депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве

Препарат Кетилепт® Ретард следует применять перед сном. Общая суточная доза для первых четырех дней лечения составляет 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) и 300 мг (на 4-й день). Рекомендуемая суточная доза - 300 мг. Не наблюдается дополнительного преимущества в группе применения 600 мг по сравнению с группой 300 мг (см. раздел "Фармакологические свойства"). Доза 600 мг может быть эффективной для отдельных пациентов. Дозы выше 300 мг должен назначать врач с опытом лечения биполярного расстройства. Для отдельных пациентов в случае возникновения проблем, связанных с непереносимостью препарата, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы до минимальной - 200 мг.

Для профилактики рецидива заболевания при биполярном расстройстве

Для предупреждения последующих маниакальных, смешанных или депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве пациенты, у которых был ответ на применение препарата Кетилепт® Ретард при неотложном лечении биполярного расстройства, должны продолжать принимать Кетилепт® Ретард в той же дозе перед сном. Дозу препарата Кетилепт® Ретард можно корректировать в пределах диапазона доз от 300 мг до 800 мг/сут, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости. Важно, чтобы для поддерживающей терапии применялись самые низкие эффективные дозы.

Для сопутствующего лечения тяжелых депрессивных эпизодов при ТДР.

Кетилепт® Ретард следует принимать перед сном. Суточная доза в начале терапии составляет 50 мг в 1-й и на 2-й день, и 150 мг - на 3-й и 4-й день. В ходе кратковременных исследований сопутствующей терапии (с амитриптиллином, бупропионом, циталопрамом, дулоксетином, эсциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертралином и венлафаксином) антидепрессивный эффект наблюдался при дозах 150 и 300 мг/сут и при дозе 50 мг/сут - в ходе кратковременного исследования монотерапии. При применении высших доз препарата риск развития побочных реакций увеличивается. Поэтому врачу следует убедиться, что для лечения применяется самая низкая эффективная доза, начиная с 50 мг/сут. Увеличение дозы со 150 до 300 мг/сут должно основываться на оценке состояния пациента.

Перевод с кветиапина в лекарственной форме, таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества

Пациентов, которых лечат отдельными дозами кветиапина в форме таблеток с немедленным высвобождением действующего вещества можно перевести на Кетилепт® Ретард в эквивалентной общей суточной дозе, которую следует принимать 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может потребоваться период титрования дозы.

Пациенты пожилого возраста

Как и другие антипсихотики и антидепрессанты, Кетилепт® Ретард следует с осторожностью применять пациентам пожилого возраста, особенно в начале лечения и в период подбора дозы. Может возникнуть потребность в более медленном титровании дозы препарата Кетилепт® Ретард, а суточная терапевтическая доза может быть ниже, чем та, что применяют младшим пациентам. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30-50% у лиц пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения. Пациентам пожилого возраста с депрессивными эпизодами при ТДР прием следует начинать с 50 мг/сут в 1-3-й день, увеличивая дозу до 100 мг/сут на 4-й день и 150 мг/сут на 8-й день. Нужно применять самую низкую эффективную дозу, начиная с 50 мг/сут. Если, исходя из оценки состояния пациента, необходимо увеличение дозы до 300 мг/сут, этого не следует делать ранее чем через 22 дня лечения.

У пациентов старше 65 лет с депрессивными эпизодами при биполярном расстройстве безопасность и эффективность не исследовались.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в корректировке дозы для пациентов с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

Кветиапин активно метаболизируется в печени. Поэтому препарат Кетилепт® Ретард следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени, особенно в течение начального периода подбора дозы. Лечение пациентов с нарушениями функции печени следует начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу можно увеличивать с шагом 50 мг/сут до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа пациента и переносимости.

Кетилепт® Ретард не рекомендуется для применения детям из-за отсутствия данных, которые свидетельствовали бы в пользу его применения этой возрастной группе.

Сообщалось о выживании при острой передозировке до 30 г кветиапина. При передозировке большинство пациентов или имели побочные явления, или полностью выздоравливали. Сообщалось о летальном исходе после передозировки 13,6 г кветиапина. Во время постмаркетингового применения сообщения о передозировке кветиапина, которые приводили к летальному исходу, коме или удлинению интервала QT, были очень редкими. Кроме того, при передозировке кветиапина были зарегистрированы следующие явления: удлинение интервала QT, судорожные припадки, эпилептический статус, рабдомиолиз, угнетение дыхания, задержка мочи, спутанность сознания, бред и/или ажитация.

У пациентов с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием существует повышенный риск эффектов передозировки (см. раздел "Особенности применения").

В целом симптомы, о которых сообщалось, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия и артериальная гипотензия. Специфического антидота к кветиапину нет. В тяжелых случаях следует рассмотреть необходимость применения разнонаправленных мероприятий и интенсивной терапии, включая восстановление и поддержание проходимости дыхательных путей, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции легких, мониторинг и поддержку деятельности сердечно-сосудистой системы. В опубликованных сообщениях описываются случаи устранения серьезных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включая кому и делирий, при внутривенном введении физостигмина (1-2 мг) под непрерывным ЭКГ-мониторингом.

В случаях стойкой артериальной гипотензии при передозировке кветиапина следует применять соответствующие меры, такие как внутривенное введение жидкости и/или применение симпатомиметиков (следует избегать применения адреналина и допамина, поскольку стимуляция бета-адренореципторов может углубить гипотонию в условиях блокирования альфа-адренорецепторов, вызванного кветиапином).

Поскольку профилактика абсорбции при передозировке не изучалась, следует учитывать необходимость промывания желудка (после интубации, если пациент потерял сознание), а также применение активированного угля вместе со слабительным средством. Тщательный медицинский контроль и мониторинг должны продолжаться до полного выздоровления пациента.

При приеме кветиапина чаще всего сообщалось о таких нежелательных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, головная боль, симптомы отмены (в случае прекращения применения препарата), повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, повышение уровня общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП), снижение уровня холестерина ЛПВП, увеличение массы тела, снижение уровня гемоглобина и экстрапирамидные симптомы.

Как и применение других антипсихотических средств, применение кветиапина сопровождалось увеличением массы тела, синкопе, злокачественным нейролептическим синдромом, лейкопенией и периферическими отеками.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня гемоглобина23, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня эозинофилов28, лейкопения1,29, тромбоцитопения14, анемия, агранулоцитоз27, нейтропения1.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (в том числе аллергические реакции кожи); анафилактическая реакция6.

Со стороны эндокринной системы: гиперпролактинемия16, снижение общего Т425, снижение свободного Т425, снижение общего Т325, повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ),25, снижение свободного Т325, гипотиреоидизм22, неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Со стороны метаболизма и питания: повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови11,31, повышение общего холестерина (особенно холестерина ЛПНП)12,31, снижение холестеринуЛПВП18,31, повышение массы тела9,31, усиление аппетита, повышение уровня глюкозы в крови до уровней гипергликемии7,31, гипонатриемия20, сахарный диабет1,5,6, метаболический синдром30.

Со стороны психики: необычные сны и ночные кошмары, суицидальные мысли и суицидальное поведение21,

сомнамбулизм и связанные с этим явления, такие как разговоры во сне, а также и расстройства питания.

Со стороны нервной системы: головокружение4,17, сонливость2,17, головная боль, экстрапирамидные симптомы1,22, дизартрия, судороги1, синдром беспокойных ног, тардитивная дискинезия1,6, обморок4,17.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия4, пальпитация24, пролонгация интервала QT1,13,19, брадикардия33; ортостатическая гипотензия4,17; венозная тромбоэмболия1.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочеиспускания.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: диспноэ24 , ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: сухость во рту; запор, диспепсия, рвота26, дисфагия8,

панкреатит1 , кишечная непроходимость/илеус.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови3, повышение уровней гамма-глютамилтранспептидаза (гамма-ГТ3), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)3 в сыворотке крови; желтуха6, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

ангионевротический отек6, синдром Стивенса -Джонсона6, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния: синдром отмены препарата у новорожденных32 , неонатальная абстиненция.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: сексуальная дисфункция; приапизм, галакторея, отеки молочных желез, нарушение менструального цикла.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: симптомы отмены (прекращение применения)1,10, легкая астения, периферический отек, раздражительность, пирексия; злокачественный нейролептический синдром1, гипотермия.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня креатининфосфокиназы в крови15.

(1) См. раздел "особенности применения".

(2) Сонливость может возникать в течение первых 2-х недель лечения и она обычно исчезает при удлинении применения кветиапина.

(3) Асимптоматическое повышение (отклонение от нормы >3×ВМН) уровней трансаминаз (АЛТ, АСТ) или гамма-ГТ

(глютамилтрансферазы) наблюдали у некоторых пациентов при применении кветиапина. Такое повышение было обычно обратимым при продолжении лечения кветиапином.

(4) Как и другие антипсихотические лекарственные средства, блокирующие альфа1-адренергические рецепторы, кветиапин часто может вызывать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией, некоторых пациентов - обмороком, особенно в течение периода подбора начальной дозы (см. раздел "Особенности применения").

(5) Очень редко сообщалось об обострении имеющегося сахарного диабета.

(6) Подсчет частоты этих побочных реакций проводился только на постмаркетинговых данных применения кветиапина, при применении кветиаприна в лекарственной форме с быстрым высвобождением.

(7) Уровень глюкозы в крови натощак ≥ 126 мг/дл (≥ 7,0 ммоль/л) или уровень глюкозы в крови после еды ≥ 200 мг/дл (≥ 11,1 ммоль/л) как минимум в одном случае.

(8) Рост частоты возникновения дисфагии при применении кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось только в ходе клинических исследований биполярной депрессии.

(9) увеличении массы тела на > 7% по сравнению с исходным. Возникает преимущественно в течение первых недель терапии у взрослых.

(10) Симптомы отмены, которые наблюдались чаще всего в ходе кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследований монотерапии: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций существенно снижалась через неделю прекращения лечения.

(11) Уровень триглицеридов ≥ 200 мг/дл (≥ 2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥ 18 лет) или ≥ 150 мг/дл (≥ 1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум, в одном случае.

(12) Уровень холестерина ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте ≥18 лет) или ≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте <18 лет) как минимум в одном случае.

Повышение уровня холестерина ЛПНП ≥ 30 мг/дл (≥ 0,769 ммоль/л) встречалось очень часто.

Среднее значение среди пациентов с таким повышением было 41,7 мг/дл (1,07 ммоль/л).

(13) См. текст ниже, как указано в нижеперечисленных пунктах.

(14) Тромбоциты ≤ 100×109/л как минимум в одном случае.

(15) Согласно сообщениям клинических исследований о побочных реакциях, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови не связаны со злокачественным нейролептическим синдромом.

(16) Уровень пролактина (пациенты в возрасте > 18 лет): > 20 мкг/л (> 869,56 пкмоль/л) мужчины; > 30 мкг/л (> 1304,34 пкмоль/л) у женщин - в любое время.

(17) Может привести к падению.

(18) Холестерин ЛПВП: < 40 мг/дл (1,025 ммоль/л) у мужчин; < 50 мг/дл (1,282 ммоль/л) у женщин в любое время.

(19) Продолжительность интервала QT от < 450 мсек до ≥ 450 мсек с увеличением на ≥ 30 мсек. В плацебо-контролируемых исследованиях кветиапина среднее изменение и количество пациентов, которые имели отклонения клинически значимого уровня, сходны в группах кветиапина и плацебо.

(20) Отклонение от >132 ммоль/л до ≤ 132 ммоль/л по крайней мере при одном обследовании.

(21) случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения наблюдались во время терапии кветиапином или сразу после прекращения лечения препаратом (см. разделы "особенности применения" и " фармакологические свойства").

(22) См. раздел "фармакологические свойства".

(23) Снижение уровня гемоглобина до ≤ 13 г/дл (8,07 ммоль/л) у мужчин, ≤ 12 г/дл (7,45 ммоль/л) у женщин, по крайней мере при одном обследовании наблюдалось у 11% пациентов, которых лечили кветиапином, во всех исследованиях, включая открытые. У пациентов среднее максимальное уменьшение уровня гемоглобина в любое время составляло 1,50 г/дл.

(24) Эти явления часто возникали на фоне тахикардии, головокружения, ортостатической гипотензии и/или главных сердечных/респираторных заболеваний.

(25) Отклонение общего Т4, свободного Т4, общего Т3 и свободного Т3 составляло < 0,8 пкмоль/л и отклонение ТТГ составляет > 5 мМЕ/л.

(26) Согласно увеличению частоты случаев рвоты у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет).

(27) Отклонение уровня нейтрофилов от ≥ 1,5×109/л до < 0,5×109/л в любое время в течение лечения.

(28) Отклонение уровня эозинофилов составляло > 1×109 клеток/л.

(29) Отклонение уровня лейкоцитов составляло ≤ 3×109 клеток/л.

(30) согласно сообщениям о метаболическом синдроме из всех клинических исследований кветиапина.

(31) во время клинических исследований у некоторых пациентов наблюдали усиление метаболических факторов, негативно влияющих на массу тела, уровень глюкозы в крови и липиды.

(32) См. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью."

(33) может ассоциироваться с гипотензией и/или обмороком. Частота возникновения основывается на сообщениях о побочных реакций брадикардии и связанных с этим явлений, которые наблюдались во всех клинических исследованиях кветиапина.

Случаи удлиненного интервала QT, желудочковой аритмии, внезапного невыясненного летального исхода, остановки сердца и аритмии типа "torsade de pointes" наблюдались при применении нейролептических лекарственных средств и считаются специфическими для этого класса препаратов.

Дети.

Указанные выше побочные реакции, которые наблюдались у взрослых, имеют место и у детей.

Побочные реакции наблюдались во время проведения клинических исследований кветиапином у детей.

В таблице ниже предоставлены побочные реакции, которые имели более высокую частоту возникновения в этой возрастной группе пациентов или которые не наблюдались у взрослых больных.

Побочные реакции расположены в зависимости от их частоты возникновения по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто

Усиление аппетита

Со стороны нервной системы

Часто

Обморок

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто

Ринит

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто

Рвота

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата

Часто

Раздражительность.

Лабораторные показатели

Очень часто

Повышение уровня пролактина1, повышение артериального давления.

1. Уровни пролактина (пациенты <18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у пациентов мужского пола;

>26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у пациентов женского пола в любое время.

Менее 1% пациентов имели уровень пролактина >100 мкг/л.

2. По результатам краткосрочных (3 - 6 недель) плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков, наблюдались отклонения артериального давления от клинически значимого уровня, а именно или повышение на >20 мм рт. ст. систолического или на >10 мм рт. ст. диастолического артериального давления (критерии адаптированы национальным институтом здравоохранения).

3. Примечание: частота соответствует такой, что наблюдалась у взрослых, но раздражительность может быть связана с различными клиническими проявлениями у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 6 блистеров в картонной упаковке.

По рецепту.

1. ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС, Венгрия.

2. ФАРМАТЕН С.А., Греция.

3. ФАРМАТЕН ИНТЕРНЕШНЛ С.А., Греция.

Местонахождение производителя и адрес места проведения его деятельности.

1. 1165, г. Будапешт, ул. Бекеньфелди, 118-120, Венгрия.

2. Дервенакион 6, Паллини Аттика 15351, Греция.

3. Индастриал Парк Сапес, Префектура Родопи, блок №5, Родопи 69300, Греция.