Инструкция Кискали таблетки покрытые оболочкой 200 мг блистер №63

действующее вещество: ribociclib;

1 таблетка содержит рибоциклибу сукцинат, что эквивалентно рибоциклибу 200 мг;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), лецитин солевый, лецитин соев диоксид (Е 171), ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые изогнутые таблетки со скошенными краями, светло серовато-фиолетового цвета, без риска, с тиснением RIC с одной стороны и NVR с другой.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код ATX L01X E42.

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Рибоциклиб является селективным ингибитором циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6 и приводит к их 50% ингибиции (IC 50 ) в биохимических анализах при концентрациях 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) в соответствии. Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами и играют решающую роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклина D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, приводя к остановке фазы G1 клеточного цикла и уменьшая пролиферацию клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом приводила к регрессии опухоли, что соответствовало ингибированию фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo на модели полученного от пациента ксенотрансплантата рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогена (ER+), применение комбинаций рибоциклиба и антиэстрогенов (например летрозола) приводило к более выраженному угнетению роста опухоли с устойчивой регрессией опухоли после отсрочки. по сравнению с применением каждого препарата в отдельности. Кроме того, в условиях in vivo оценивали противоопухолевую активность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом у мышей с иммунодефицитом, несущих ксенотрансплантаты ER+ рака молочной железы человека ZR751; применение такой комбинации приводило к полному угнетению роста опухоли.

Анализ панели клеточных линий рака молочной железы с известным ER-статусом продемонстрировал более высокую эффективность рибоциклиба в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER+, чем в таковых со статусом ER-. В исследованных доклинических моделях для активности рибоциклиба был необходим интактный pRb.

Электрофизиология сердца.

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были выполнены серии ЭКГ, проведенные трижды после однократной дозы при достижении равновесного состояния. В анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные в общей сложности 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Анализ показал, что рыбоциклиб вызывает зависимое от концентрации увеличение интервала QTc. Рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня при применении препарата Кискали в дозе 600 мг в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА) или фулвестрантом составляло 22,0 мс (90% ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 90 % ДИ: 22,31; 25,08) соответственно при геометрической средней C max в равновесном состоянии по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) при применении в комбинации с тамоксифеном (см. раздел "Особенности применения").

Клиническая эффективность и сохранность.

Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения женщин в постменопаузе с положительным по рецептору гормона, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-отрицательным распространенным раком молочной железы распространенного заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом по отдельности.

В общей сложности 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или легких (так [n = 292 (44%)] или нет [n = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали перорально применяли в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 62 года (диапазон от 23 до 91). 44,2% пациентов были старше 65 лет, в том числе 69 пациентов – более 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной (82,2%), монголоидной (7,6%) и негроидной (2,5%) расы. Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В группе лечения препаратом Кискали 43,7% пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 52,4% получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном. режиме до включения в исследование 34,1% пациентов были de novo (имели впервые диагностированный рак). У 20,7% пациентов наблюдалось метастазирование рака только у кости, а у 59,0% – метастазирование рака в висцеральные органы. Пациенты, ранее получавшие (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию не менее чем за 12 месяцев до рандомизации в исследовании.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при запланированном промежуточном анализе, проведенном после наблюдения 80% запланированных случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя во всей популяции. пациенты), и подтверждена независимой центральной радиологической оценкой замаскированных данных.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и летрозол, при анализе всей популяции (соотношение рисков 0,556; 95% ДИ: 0,420; 0,429; 0,429; стратифицированным лог-ранговым критерием = 0,00000329) с клинически значимым эффектом лечения.

Глобальные данные о состоянии здоровья/качестве жизни не продемонстрировали никакой разницы между группой применения препарата Кискали и летрозола и группой применения плацебо и летрозола.

Более позднее обновление данных по эффективности (дата завершения сбора данных 2 января 2017) приведено в таблицах 1 и 2.

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0; 30,3) для пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, и 16,0 месяца (95% ДИ: 13,4; 18,2) для пациентов, получавших плацебо и летрозол. У 54,7% пациентов, получавших рибоциклиб и летрозол, не наблюдалось прогрессирования заболевания через 24 месяца по сравнению с 35,9% в группе применения плацебо и летрозола.

Статистически значимой разницы в общей выживаемости между группой лечения препаратом Кискали и летрозолом и группой применения плацебо и летрозола (ср. 0,746 [95% ДИ: 0,517; 1,078]) не было. Данные по ЗВ остаются неполными.

Таблица 1

MONALEESA-2 – результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

MONALEESA-2 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Время (месяцы)

Рис. 1.

Были проведены серии анализов ВБП в предварительно определенных подгруппах на основании прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения препарата Кискали и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражением печени и/или легких и метастазированием. . Эффект был очевиден у пациентов с метастазами в печени и/или легких (ср. 0,561 [95% ДИ: 0,424; 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составляла 24,8 месяца при применении комбинации препарата Кискали и летрозола 4 месяца при применении летрозола отдельно) или без метастазов в печени и/или легких (ср. 0,597 [95% ДИ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 месяца по сравнению с 18,2 месяца).

Обновленные результаты общего ответа и частоты клинической эффективности отражены в таблице 2.

Таблица 2

MONALEESA-2 – результаты оценки эффективности (ЧЗВ а , ЧКЭ б ) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января 2017)

Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения женщин в пре- и перименопаузальном периоде с положительным по рецептору гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы в комбинации с НСИА или тами. с НСИА или тамоксифеном и гозерелином. Пациенты в исследовании MONALEESA-7 не получали предварительное эндокринное лечение по поводу распространенного рака молочной железы.

В общей сложности 672 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и НСИА/тамоксифена и гозерелина (n = 335) или плацебо и НСІА/тамоксифена и гозерелина (n = 337) и стратифицированы в соответствии с мета и/или легких (да [n = 344 (51,2 %)] или нет [n = 328 (48,8 %)]), предварительной химиотерапии по поводу распространенного заболевания (да [n = 120 (17,9 %)) ] или нет [n = 552 (82,1%)]) и дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии (НСИА и гозерелин [n = 493 (73,4%)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6) %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг/сут в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с НСИА (летрозол в дозе 2,5 мг или анастрозол в дозе 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) перорально 1 раз. в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания. Изменение дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии также не разрешалось.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 44 года (диапазон от 25 до 58), а 27,7% пациентов были в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов представляли европеоидную расу (57,7%), монголоидную (29,5%) или негроидную (2,8%) расу, почти все пациенты (99,0%) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. До включения в исследование из этих 672 пациентов 14% получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6% получали химиотерапию в адъювантном и 18% в неоадъювантном режиме; 39,6% получали эндокринную терапию в адъювантном режиме и 0,7% – в неоадъювантном режиме. В исследовании E2301 40,2% пациентов имели метастатическое заболевание de novo (впервые диагностированное), у 23,7% пациентов наблюдалось метастазирование только у кости, а у 56,7% – метастазирование в висцеральные органы.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после наблюдения 318 случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первоначальные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения к моменту первичного анализа ВБП составляло 19,2 месяца.

В общей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА/тамоксифен и гозерелин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и НСИА/тамоксифен и гозерелин (соотношение рисков 0,55; 0,694;р-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию 9,83 × 10 -8 ) с клинически значимым эффектом лечения.

Медиана ВБП составила 23,8 месяца (95% ДИ: 19,2; не оцениваемый (НО)) для пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА/тамоксифен и гозерелин, и 13,0 месяца (95% ДИ: 11,0; 16,4) для пациентов, получавших плацебо и НСИА/тамоксифен и гозерелин.

Распределение ИБП обобщено на кривой Каплана – Мейера для ИБП на рисунке 2.

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для ВБП в общей популяции на основе оценки исследователя

Время (месяцы)

Рис. 2.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,427; 95% ДИ: 0,288; 0,633).

К моменту первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными, отмечалось 89 (13 %) случаев смерти (ср. 0,916 [95 % ДИ: 0,601; 1,396]).

Частота общего ответа (ЧЗО) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 была выше в группе лечения препаратом Кискали (40,9%; 95% ДИ: 35,6; 46,2) по сравнению с группой применения плацебо (29,7%) ;95% ДИ: 24,8;34,6;p = 0,00098). Частота клинической эффективности (ЧКЭ) была выше в группе лечения препаратом Кискали (79,1%; 95% ДИ: 74,8; 83,5) по сравнению с группой применения плацебо (69,7%; 95% ДИ: 64,8; 74,6;p=0,002).

В анализе в предварительно определенных подгруппах из 495 пациентов, получавших препарат Кискали или плацебо в комбинации с НСИА и гозерелином, медиана ВБП составляла 27,5 месяца (95% ДИ: 19,1; НО) в подгруппе лечения препаратом Кискали и НСІА и 13 ,8 месяца (95% ДИ: 12,6; 17,4) в подгруппе применения плацебо и НСИА [ср.: 0,569; 95% ДИ: 0,436; 0,743]. Результаты оценки эффективности представлены в таблице 3, а кривые Каплана – Мейера для ВБП представлены на рисунке 3.

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НСИА

Время (месяцы)

Рис. 3.

Результаты оценки эффективности частоты общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 4.

Результаты в подгруппе лечения Кискали и НСИА были согласованы между подгруппами по возрасту, расовой принадлежности, предварительной адъювантной/неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и/или легких и метастазированием только в кости.

Более позднее обновление данных по общей выживаемости (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018) приведены в таблице 5 и на рисунках 4 и 5.

Во втором анализе ОВ исследование достигло своей ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ.

Таблица 5

MONALEESA-7 – результаты оценки эффективности (ЗВ)

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для окончательного анализа ЗИ (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018 года)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рыбоциклиб

Платебо

Рис. 4.

Логранговый критерий и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в легкие и/или печень, предварительной химиотерапии по поводу распространенного заболевания и дополнительным препаратом в составе комбинированной эндокринной терапии по интерактивной технологии ответа (IRT).

MONALEESA-7 – график Каплана – Мейера для окончательного анализа ЗВ у пациентов, получавших НСИА (дата завершения сбора данных 30 ноября 2018)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые все еще имеют риск

Время (месяцы)

Рыбоциклиб

Платебо

Рис. 5.

Соотношение рисков основывается на нестратифицированной модели Кокса.

Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, предварительно получавших рибоциклиб в исследовании, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо с уровнем СР 0,692 (95% ДИ: 0,548; 0,875) в общей. Медиана ВБП2 составляла 32,3 месяца (95% ДИ: 27,6; 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95% ДИ: 39,4; НО) в группе рибоциклиба. Подобные результаты наблюдались в подгруппе НДИА, при этом НС составляло 0,660 (95 % ДИ: 0,503; 0,868), а медиана ВБП2 составляла 32,3 месяца (95 % ДИ: 26,9; 38,3) в группе плацебо по сравнению (95% ДИ: 39.4; НО) в группе рибоциклиба.

Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойно слепом плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании ІІІ фазы лечения мужчин и женщин в постменопаузальном периоде с положительным по рецептору гормона, HER2-отрицательным распространенным раком молочной железы, ранее не получавших или получивших только один курс. комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом по отдельности.

В общей сложности 726 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и фулвестранта (n = 484) или плацебо и фулвестранта (n = 242) и стратифицированы в соответствии с наличием метастазов в печени и/или легких (так = 351 (48,3 %)] или нет [n = 375 (51,7 %)]) и в соответствии с предварительной эндокринной терапией (А [n = 354 (48,8 %)] по сравнению с В [n = 372 ( 51,2%)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сравнимы в группах исследования. Препарат Кискали в дозе 600 мг/сут или плацебо применяли перорально в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с фулвестрантом в дозе 500 мг внутримышечно 1 раз в сутки в 1-й и 15-й дни. го цикла и в 1-й день каждого последующего 28-дневного цикла. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составлял 63 года (диапазон от 31 до 89). 46,7% пациентов в возрасте от 65 лет, в том числе 13,8% пациентов в возрасте от 75 лет. Пациенты, включенные в исследование, были представителями европеоидной (85,3%), монголоидной (8,7%) и негроидной (0,7%) расы, и почти все пациенты (99,7%) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В это исследование были включены пациенты первой и второй линии (из которых 19,1% имели метастатическое заболевание de novo). До включения в исследование 42,7% пациентов получали химиотерапию в адъювантном режиме и 13,1% – в неоадъювантном режиме, тогда как 58,5% пациентов получали эндокринную терапию в адъювантном и 1,4% – в неоад. режиме и 21% получали предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы. В исследовании F2301 21,2% пациентов имели метастазирование только в кости, а 60,5% пациентов имели метастазирование в висцеральные органы.

Первоначальная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после оценки 361 случая выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, во всей популяции (все рандомизированные пациенты). Первоначальные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных. Среднее время последующего наблюдения к моменту первичного анализа ВБП составляло 20,4 месяца.

Результаты оценки первичной эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант, во всей популяции (соотношение рисков 0,593; 95% ДИ: 0,78; 0,48; стратифицированным логранговым критерием 4,1 × 10 -7 ) с оцененным снижением относительного риска прогрессирования или смерти на 41% в пользу группы лечения препаратом Кискали и фулвестрантом.

Медиана ВБП составила 20,5 месяца (95% ДИ: 18,5; 23,5) для пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, и 12,8 месяца (95% ДИ: 10,9; 16,3) для пациентов , получавших плацебо и фулвестрант.

Распределение ВБП обобщено в таблице 6 и кривой Каплана – Мейера для ВБП на рисунке 6.

MONALEESA-3 – график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя

Рис. 6.

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы из примерно 40% рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты эффективности на основе оценки исследователя (соотношение рисков 0,492; 95% ДИ: 0,345; 0,703).

К моменту первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными и отмечалось 120 (16,5 %) случаев смерти (ср. 0,670 [95 % ДИ: 0,465; 0,964]).

Результаты оценки эффективности частоты общего ответа (ЧЗО) и частоты клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 7.

В подгруппе пациентов, ранее не получавших лечение по поводу метастатического/распространенного рака, соотношение рисков составляло 0,577 (95% ДИ: 0,415; 0,802), при этом медиана ВБП в группе лечения препаратом Кискали не была достигнута, а в группе применения плацебо составляла ,3 месяца (95% ДИ: 14,8; 23,1).

В подгруппе пациентов, получивших не более одного курса лечения по поводу метастатического/распространенного рака, соотношение рисков составляло 0,565 (95% ДИ: 0,428; 0,744), медиана ВБП составляла 14,6 месяца (95% ДИ: 12,5; 18, 5) и 9,1 месяца (95% ДИ: 6,1; 11,1) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. В рамках этой подгруппы соотношение рисков для пациентов второй линии, получавших предварительную эндокринную терапию по поводу распространенного рака молочной железы, составляло 0,539 (95% ДИ: 0,333; 0,873), при этом медиана ВБП составляла 18,8 месяца (95% ДИ: ,5; НО) и 11,4 месяца (95% ДИ: 3,7; 16,3) в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно.

Соотношение рисков на основе анализа предварительно определенных подгрупп пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и фулвестрантом, продемонстрировало стабильную эффективность в различных подгруппах, в том числе по возрасту, расовой принадлежности, предварительному лечению (на ранней стадии или при распространенном раке), предварительной адъювантной /неоадъювантной химиотерапией или гормональной терапией, поражением печени и/или легких и метастазированием только в кости.

Пациенты пожилого возраста.

Из всех пациентов, получавших препарат Кискали в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, представителями этой возрастной группы были пациенты в возрасте 65 лет и 75 лет. Общие различия между этими пациентами и пациентами более молодого возраста относительно безопасности или эффективности препарата Кискали не наблюдались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по предоставлению результатов исследований препарата Кискали во всех подгруппах детей при раке молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика рибоциклиба была исследована у пациентов с распространённым раком после перорального применения препарата в суточной дозе от 50 до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально одноразовые дозы в диапазоне от 400 до 600 мг или повторные дозы по 400 мг в сутки (8 дней).

Всасывание.

Абсолютная биодоступность рибоциклиба неизвестна.

Время достижения Cmax ( Tmax ) после перорального применения рибоциклиба составляло 1–4 часа. Наблюдалось незначительное сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклиба в исследуемом диапазоне доз (50–1200 мг). После повторного применения 1 раз в сутки равновесное состояние, как правило, достигалось через 8 дней, а кумуляция рибоциклиба происходила со средним геометрическим коэффициентом 2,51 (диапазон: от 0,97 до 6,40).

Воздействие пищи.

По сравнению с применением натощак пероральное применение рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не влияло на скорость и степень всасывания рибоциклиба.

Деление.

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составило примерно 70% и не зависело от концентрации препарата (от 10 до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним соотношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным популяционного фармакокинетического анализа, видимый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

Биотрансформация.

Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали, что у человека рибоциклиб метаболизируется главным образом в печени, преимущественно с участием CYP3A4. После перорального применения [ 14C ] рибоциклиба в однократной дозе 600 мг у человека основными путями метаболизма рибоциклиба были окисление (деалкилирование, C и/или N-оксигенация, окисление (-2H)) и их комбинации. Конъюгаты II фазы метаболитов рибоциклиба I фазы подвергались N-ацетилированию, сульфатированию, конъюгации с цистеином, гликозилированию и глюкуронидации. Рибоциклиб был основным циркулирующим в плазме производным веществом лекарственного средства. Основными циркулирующими метаболитами были метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и М1 (вторичный глюкуронид). Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была обусловлена в основном исходным веществом и лишь незначительно циркулирующими метаболитами.

Рибоциклиб экстенсивно метаболизировался, при этом количество неизмененного препарата в кале и моче составляло 17,3% и 12,1% от дозы соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в стуле и составлял примерно 13,9% и 3,74% введенной дозы в кале и моче соответственно. Многие другие метаболиты были обнаружены в кале и моче в незначительных количествах (≤ 2,78% введенной дозы).

Вывод.

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг пациентам с распространенным раком среднее геометрическое значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основе коэффициента кумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и среднее геометрическое значение видимого клиренса (CL/F) при пероральном применении составило 25,5 л/ч (66% CV). Среднее геометрическое значение видимого конечного периода полувыведения из плазмы крови (T 1/2 ) рибоциклиба находилось в диапазоне от 29,7 до 54,7 часов, а среднее геометрическое значение CL/F рибоциклиба находилось в диапазоне от 39,9 до 77,5 л. /ч при применении дозы 600 мг здоровым добровольцам во всех исследованиях.

Рибоциклиб и их метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и лишь незначительное количество – почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после перорального применения однократной дозы [ 14C ] рибоциклиба 91,7% общей введенной радиоактивной дозы выводилось в течение 22 дней; основной путь выведения – с калом (69,1%), а 22,6% дозы выводилось с мочой.

Линейность/нелинейность.

Наблюдалось незначительное сверхпропорциональное увеличение экспозиции (C max и AUC) рибоциклиба в исследуемом диапазоне доз (50–1200 мг) после применения как однократных, так и повторных доз. Этот анализ ограничен небольшим размером выборки для большинства когорт, получающих определенные дозы; наибольшее количество данных получено в когорте применения дозы 600 мг.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 77 пациентов с нормальной функцией почек (рБКФ ≥ 90 мл/мин/1,73 м 2 ), 76 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рШКФ от 60 до < 90 мл/мин/1, 73 м 2 ) и 35 пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рШКФ от 30 до < 60 мл/мин/1,73 м 2 ), нарушение функции почек легкой и умеренной степени не влияло на экспозицию рибоциклиба (см. Способ применения и дозы»). Фармакокинетика рибоциклиба у пациентов с раком молочной железы и нарушением функции почек тяжелой степени не изучалась.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоциклиба также оценивали в исследовании, включавшем 7 здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (абсолютная СКФ [аСКФ] ≥ 90 мл/мин), 7 человек без рака с тяжелым нарушением функции почек (аСКФ от 15 до < мл/мин) и 3 человека без рака с терминальной стадией заболевания почек (аСКФ < 15 мл/мин), которым применяли рибоциклиб однократно в дозе 400 мг. У добровольцев без рака с тяжелым нарушением функции почек AUC inf возрастало в 1,96 раза, а C max – в 1,51 раза по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек (см. «Способ применения и дозы»). Данные для лиц с терминальной стадией заболевания почек ограничены (n=3), но свидетельствуют о подобном или несколько выше росте экспозиции рибоциклиба по сравнению с лицами с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени.

По данным фармакокинетического исследования у лиц без рака нарушение функции печени легкой степени не влияло на экспозицию рибоциклиба (см. «Способ применения и дозы»). Средняя экспозиция рибоциклиба у пациентов с нарушением функции печени умеренного (соотношение средних геометрических значений [ССГ]: 1,44 для C max ; 1,28 для AUC inf ) и тяжелой степени (ССГ: 1,32 для C max ; 1,29 для AUC inf ) была повышена менее чем в 2 раза (см. «Способ применения и дозы»). Данные популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 160 пациентов с раком молочной железы и нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени, также показали, что нарушение функции печени легкой степени не влияло на экспозицию рибоциклиба. Рибоциклибы не исследовали у пациентов с раком молочной железы с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Воздействие возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела и пол не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы возникнуть необходимость коррекции дозы. Данные об отличиях в фармакокинетике, обусловленные расовой принадлежностью, слишком ограничены, чтобы сделать выводы.

Данные взаимодействия in vitro.

Воздействие рибоциклиба на ферменты цитохрома P450.

В условиях in vitro рыбоциклиб является обратимым ингибитором CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. Исследования in vitro показали, что рибоциклиб не ингибирует активность CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Рибоциклиб не имеет потенциала в зависимости от времени ингибирования CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что рибоциклиб не имеет потенциала для индуцирования ферментов UGT или ферментов CYP, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, из-за прегнан-Х-рецепторов (PXR). Таким образом, маловероятно, что препарат Кискали будет оказывать влияние на субстраты этих ферментов. Данных in vitro недостаточно для исключения потенциала рибоциклиба индуцировать CYP2B6 через конститутивный андростан-рецептор (CAR).

Воздействие транспортеров на рыбоциклиб.

В условиях in vitro рибоциклиб является субстратом P-gp, но на основе данных баланса масс маловероятно, что ингибирование P-gp или BCRP будет влиять на экспозицию рибоциклиба в терапевтических дозах. Рибоциклиб не является субстратом для транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 в условиях in vitro.

Воздействие рыбоциклиба на транспортеры.

Исследования in vitro показали, что у рыбоциклиба есть потенциал к ингибированию активности транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоциклиб не ингибировал OAT1, OAT3 или MRP2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Доклинические данные по безопасности.

Фармакологическая сохранность.

Исследование кардиологической безопасности in vivo на собаках продемонстрировали зависимое от дозы и концентрации удлинения интервала QTс при экспозиции, которую можно достичь у пациентов после применения рекомендованной дозы 600 мг. Также при повышенных уровнях экспозиции (приблизительно в 5 раз выше ожидаемой клинической C max ) существует возможность индукции преждевременных сокращений желудочков.

Токсичность повторных доз.

В исследованиях токсичности повторных доз (схема лечения: 3 недели применения/1 неделя перерыва) продолжительностью до 27 недель у крыс и до 39 недель у собак было обнаружено, что основным органом, на который рибоциклиб оказывает токсическое влияние, является гепатобилиарная система (пролиферативные изменения, холестаз, подобные песку конкременты в желчном пузыре и густая желчь). К органам-мишеням, связанным с фармакологическим действием рибоциклиба, в исследованиях применения повторных доз относятся костный мозг (гипоцеллюлярность), лимфоидная система (истощение лимфоидной ткани), слизистая кишечника (атрофия), кожа (атрофия), кости ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация тубулярных эпителиальных клеток) и яички (атрофия). Кроме атрофических изменений, которые наблюдались в яичках и имели тенденцию к обратимости, все остальные изменения были полностью обратимы после 4-недельного периода без лечения. Экспозиция рибоциклиба у животных в исследованиях токсичности была, как правило, меньше или равной той, что наблюдалась у пациентов, получавших многократные дозы 600 мг/сут (на основе AUC).

Репродуктивная токсичность/воздействие на фертильность.

Рибоциклиб проявлял фетотоксичность и тератогенность у крыс или кроликов в дозах, не оказывавших токсического воздействия на беременную самку. После пренатальной экспозиции у крыс наблюдалось увеличение случаев послеимплантационной гибели плода и уменьшение массы тела плода, а у кроликов рибоциклиб оказался тератогенным при экспозиции ≤ 1,5 раза больше, чем у человека, при применении в наивысшей рекомендованной дозе 600 мг/сут (на основе AUC ).

У крыс отмечалось снижение массы тела плодов, что сопровождалось изменениями скелета, которые считались временными и/или связанными с меньшей массой тела плода. У кроликов наблюдалось неблагоприятное влияние на развитие эмбриона/плода, о чем свидетельствовало повышение частоты аномалий развития плода (пороки развития и внешние, висцеральные и скелетные аномалии) и роста плода (снижение массы тела плодов). Эти аномалии включали уменьшенные/малые доли легких, дополнительный сосуд на дуге аорты и диафрагмальную грыжу, отсутствие дополнительной доли или (частично) сросшиеся легочные доли и уменьшенные/малые дополнительные доли легких (30 и 60 мг/кг), дополнительные/рудиментарные деформированную подъязычную кость и уменьшенное количество фаланг первого пальца. Случаев смерти эмбриона/плода не было.

В исследовании фертильности у самок крыс рыбоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг/сут (вероятно, при экспозиции, низшей или равной клинической экспозиции у пациентов при наивысшей 0 /сутки на основе AUC).

Рыбоциклибы не оценивали в исследованиях мужской фертильности. Однако в исследованиях токсичности у крыс и собак сообщали об атрофических изменениях в яичках при экспозициях, которые были меньшими или равными экспозициям у человека при высокой рекомендованной суточной дозе 600 мг/сут на основе AUC. Эти эффекты могут быть связаны с прямым антипролиферативным влиянием на зародышевые клетки яичка, что приводит к атрофии семенных канальцев.

Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко крыс. Экспозиция рибоциклиба в молоке была выше, чем в плазме.

Генотоксичность.

В исследованиях генотоксичности в бактериальных системах in vitro и в системах in vitro и in vivo у млекопитающих с метаболической активацией и без нее не было обнаружено каких-либо признаков генотоксического потенциала рибоциклиба.

Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом для лечения женщин с местно распространенным или метастатическим раком молочной железы с положительным статусом HR (рецепторов гормонов) и отрицательным статусом HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа) как начальная эндокринная терапия или для лечения женщин, которые предварительно получали эндокринную терапию.

У женщин в пременопаузе или перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к арахису, сое или любому вспомогательному веществу препарата.

Препараты, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови.

Рибоциклиб метаболизируется главным образом посредством CYP3A4. Поэтому лекарственные средства, которые могут оказывать влияние на активность фермента CYP3A4, могут влиять и на фармакокинетику рибоциклиба. Одновременное применение ингибитора CYP3A4 ритонавира (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 400 мг здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции (AUC inf ) и максимальной концентрации (C max ) рибоциклиба в 3,2 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклиба в однократной дозе 400 мг в отдельности. C max и AUC last для LEQ803 (основного метаболита рибоциклиба, составляющего менее 10% экспозиции исходного вещества) уменьшались на 96% и 98% соответственно.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как, в частности, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, саквинавир, телопроверок, телитромицин, верапамил и воропамил. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4, а также проводить мониторинг состояния пациентов по побочным реакциям (ПР), связанным с рибоциклибом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и « Фармакокинетика»).

Если одновременного применения препарата Кискали с мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, следует уменьшить дозу препарата Кискали, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг ПР, связанных с рибоциклибом. При возникновении токсических эффектов рибоциклиба следует откорректировать дозу или временно прекратить применение препарата до устранения проявлений токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). В случае прекращения применения мощного ингибитора CYP3A4 по меньшей мере через 5 периодов полувыведения (см. инструкцию по медицинскому применению ингибитора CYP3A4 в случае возникновения вопросов) применение препарата Кискали следует восстановить в той же дозе, что и до начала применения мощного ингибитора CYP3A4.

Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование продемонстрировало, что при применении рибоциклиба в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может повышать Cmax и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии в 1,2 и 1,3 раза соответственно. У пациентов с дозой рибоциклиба была снижена до 400 мг 1 раз в сутки, C max и AUC в равновесном состоянии были повышены в 1,4 и 2,1 раза соответственно. Предполагается, что при применении рибоциклиба в дозе 200 мг 1 раз в сутки наблюдается повышение в 1,7 и 2,8 раза соответственно. В начале лечения слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы рибоциклиба не требуется. Однако рекомендуется проводить мониторинг ПР, связанных с рибоциклибом.

Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать употребления грейпфрута и грейпфрутового сока. Известно, что эти продукты ингибируют ферменты CYP3A4 цитохрома и могут повышать экспозицию рибоциклиба.

Препараты, которые могут снижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови.

Одновременное применение здоровым добровольцам мощного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг/сут в течение 14 дней) с рибоциклибом в однократной дозе 600 мг снижало AUC inf и C max рибоциклиба на 89% и 81% соответственно по сравнению с применением рибоцикло в 600 мг. C max LEQ803 повышалась в 1,7 раза, а AUC inf снижалась на 27% соответственно. Таким образом, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 может приводить к снижению экспозиции и, как следствие, риску потери эффективности. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, таких как фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность одновременного применения альтернативного лекарственного средства, не обладающего или имеющего минимальную способность индуцировать CYP3A4.

Воздействие умеренных индукторов CYP3A4 на экспозицию рибоциклиба не исследовали. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование продемонстрировало, что умеренный индуктор CYP3A4 (эфавиренц) может снижать Cmax и AUC рибоциклибу в равновесном состоянии на 51% и 70% соответственно. Одновременное применение умеренных индукторов CYP3A4 может, таким образом, приводить к снижению экспозиции и, как следствие, риску снижения эффективности, в частности у пациентов, получающих рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг 1 раз в сутки.

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может оказывать влияние Кискали.

Рибоциклиб является умеренным/мощным ингибитором CYP3A4 и может взаимодействовать с лекарственными субстанциями, метаболизируемыми с участием CYP3A4, что может приводить к повышению концентрации в сыворотке одновременно применяемого лекарственного средства.

Одновременное применение здоровым добровольцам мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами Кискали (400 мг) повышало экспозицию мидазолама на 280% (в 3,8 раза) по сравнению с применением мидазолама отдельно. Моделирование с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей показало, что при применении препарата Кискали в клинически значимой дозе 600 мг ожидается повышение AUC мидазолама в 5,2 раза. Поэтому, как правило, при одновременном применении рибоциклиба с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с рекомендациями по одновременному применению с ингибиторами CYP3A4 в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Особенности применения»). Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, таких как, в частности, алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, поскольку рыбоциклиб может повышать их экспозицию.

Следует избегать одновременного применения рибоциклиба в дозе 600 мг со следующими субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил.

Одновременное применение здоровым добровольцам кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами Кискали (400 мг) повышало экспозицию кофеина на 20% (в 1,2 раза) по сравнению с применением кофеина отдельно. При применении клинически значимой дозы 600 мг моделирования с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей прогнозировало лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты CYP1A2 (повышение AUC в <2 раза).

Препараты, являющиеся субстратами транспортеров.

Исследования in vitro продемонстрировали, что у рыбоциклиба есть потенциал подавлять активность препаратов-транспортеров P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить мониторинг проявлений токсичности в течение одновременного лечения чувствительными субстратами этих транспортеров, имеющих узкий терапевтический индекс, таких как дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.

Взаимодействие препарата с едой.

Препарат Кискали можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, повышающие рН желудка.

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение рибоциклиба с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, не оценивали в клинических исследованиях; однако ни в популяционном фармакокинетическом анализе, ни в некомпартментном фармакокинетическом анализе нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Взаимодействие между рыбоциклибом и летрозолом.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы и популяционного фармакокинетического анализа показали отсутствие взаимодействия между рибоциклибом и летрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали отсутствие клинически значимого взаимодействия между рибоциклибом и анастрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния фулвестранта на экспозицию рибоциклиба после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном.

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы показали, что после одновременного применения рибоциклиба и тамоксифена экспозиция тамоксифена повышалась примерно в 2 раза.

Взаимодействие между рибоциклибом и пероральными контрацептивами.

Исследования взаимодействия между рибоциклибом и пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Предполагаемые взаимодействия.

Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QT.

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в том числе амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала. , ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон для внутривенного введения) (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Кискали также не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. разделы «Показания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Висцеральное заболевание, угрожающее жизни.

Эффективность и безопасность рибоциклиба у пациентов с угрожающим жизни висцеральным заболеванием не исследовались.

Нейтропения.

В зависимости от степени тяжести нейтропении лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в таблице 9 (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Гепатобилиарная токсичность.

Перед началом лечения Кискали следует провести функциональные печеночные пробы. После начала лечения следует контролировать функцию печени (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В зависимости от степени повышения уровня трансаминаз лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в таблице 10 (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Рекомендации для пациентов с повышением уровня АСТ/АЛТ ≥3 на исходном уровне отсутствуют.

Удлинение интервала QT.

В исследовании E2301 (MONALEESA-7) удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1%) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном, и у 18/245 (7,3%). ) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА). Не рекомендуется применять препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, а в дальнейшем – по клиническим показаниям (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Следует проводить соответствующий мониторинг электролитов в сыворотке крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует откорректировать до начала лечения Кискали и во время лечения Кискали.

Следует избегать применения препарата Кискали пациентам с наличием или значительным риском развития удлинения интервала QTc. К таким относятся пациенты из:

• синдромом удлинения QT;
• неконтролируемым или значительным заболеванием сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмию;
• нарушениями баланса электролитов

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QT, и/или мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если лечение мощным ингибитором CYP3A4 нельзя избежать, следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В зависимости от наблюдаемого при лечении удлинения QT лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в таблице 11 (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Тяжелые кожные реакции.

При лечении препаратом Кискали сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (ТЭН). Если наблюдаются признаки и симптомы, свидетельствующие о тяжелых кожных реакциях (например прогрессирующая распространенная кожная сыпь, часто с волдырями или поражением слизистых), лечение препаратом Кискали следует немедленно отменить.

Субстраты CYP3A4.

Рибоциклиб представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 в дозе 600 мг и умеренный ингибитор CYP3A4 в дозе 400 мг. Таким образом, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизируемыми с участием CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов CYP3A4 в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, а также ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно одновременного применения с ингибиторами CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения Кискали и не менее 21 дня после получения последней дозы (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Соевый лецитин.

Препарат Кискали содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать Кискали (см. «Противопоказания»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести тест на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим препарат Кискали, следует использовать эффективные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) в течение лечения и не менее 21 дня после прекращения лечения препаратом Кискали.

Беременность.

Соответствующих и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин нет. Учитывая данные, полученные на животных, при применении беременной женщине рыбоциклиб может оказывать вредное влияние на плод (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Препарат Кискали не рекомендуется применять в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, не использующим средства контрацепции.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли рыбоцикл в грудное молоко человека. Данные о влиянии рыбоциклиба на грудного вскармливания или влияния рыбоциклиба на продуцирование молока отсутствуют. Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко лактирующих крыс. Пациенткам, получающим препарат Кискали, не следует кормить грудью в течение не менее 21 дня после получения последней дозы.

фертильность.

Клинические данные о влиянии рибоциклиба на фертильность отсутствуют. Учитывая исследования на животных, рыбоциклиб может влиять на фертильность мужчин с репродуктивным потенциалом (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Препарат Кискали может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами в случае возникновения усталости, головокружения или вертиго в течение лечения препаратом Кискали (см. «Побочные реакции»).

Лечение препаратом Кискали следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка.

Рекомендуемая доза составляет 600 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклиба 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, который составит полный цикл с 28 дней. Лечение следует продолжать, пока сохраняется клиническая эффективность терапии или до появления неприемлемой токсичности.

Препарат Кискали следует применять в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг или другим ингибитором ароматазы или с фулвестрантом в дозе 500 мг.

При применении препарата Кискали в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки на протяжении 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению ингибитора ароматазы.

При применении препарата Кискали в комбинации с фулвестрантом вводят фулвестрант внутримышечно в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем - 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта.

Лечение женщин в пре- и перименопаузальном периоде одобренными комбинациями с препаратом Кискали должно также включать агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Препарат Кискали можно применять независимо от приема пищи (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата примерно в одно и то же время ежедневно, желательно утром. При возникновении у пациента рвота после приема препарата или при пропуске дозы не следует принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Коррекция дозы.

Лечение тяжелых или непереносимых побочных реакций на препарат может потребовать временного прерывания лечения, снижения дозы или прекращения приема Кискали. Инструкции по снижению рекомендуемой дозы приведены в таблице 8.

Таблица 8

Указания по коррекции рекомендуемой дозы

В таблицах 9, 10, 11 и 12 подведены рекомендации по прерыванию лечения, снижению дозы или прекращению приема Кискали при лечении отдельных побочных реакций на препарат. При клинической оценке врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, учитывая оценку соотношения польза/риск в каждом частном случае (см. раздел «Особенности применения»).

До начала лечения Кискали следует провести общий анализ крови (ЗАК). После начала лечения ЗАК следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем – по клиническим показаниям.

Таблица 9

Коррекция дозы и лечение при нейтропении

До начала лечения Кискали следует провести функциональные печеночные пробы (ФПП). После начала лечения ФПП следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем – по клиническим показаниям. Если отмечается нарушение ≥ 2 степени, рекомендуется более частый мониторинг.

Таблица 10

Коррекция дозы и лечение при гепатобилиарной токсичности

До начала лечения препаратом Кискали следует провести ЭКГ. После начала лечения ЭКГ следует повторять примерно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, а в дальнейшем – по клиническим показаниям. При удлинении QTcF в течение лечения рекомендуется более частый мониторинг.

Таблица 11

Коррекция дозы и лечение при удлинении QT

Таблица 12

Коррекция дозы и лечения при других токсических эффектах*

Инструкции по коррекции дозы и другую соответствующую информацию по безопасности при возникновении токсических эффектов см. в инструкции для медицинского применения одновременно применяемого ингибитора ароматазы, фулвестранта или агониста ЛГРГ.

Коррекция дозы при применении препарата Кискали с сильными ингибиторами CYP3A4.

Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP3A4, необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 с рибоциклибом дозу препарата Кискали следует снизить до 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, которым доза рибоциклиба уже была снижена до 400 мг/сут и у которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 200 мг.

Пациентам, которым доза рибоциклиба уже была снижена до 200 мг/сут и у которых нельзя избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует временно прекратить лечение препаратом Кискали.

В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. В случае прекращения применения мощного ингибитора дозу препарата Кискали следует изменить на ту, что применяли до начала приема мощного ингибитора CYP3A4, через по меньшей мере 5 периодов полувыведения мощного ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды » и «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов.

Нарушение функции почек.

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени не требуется (см. раздел Фармакокинетика). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 400 мг (см. раздел Фармакокинетика). Пациентам с тяжелым нарушением функции почек следует с осторожностью применять препарат, а также проводить тщательный мониторинг признаков токсичности.

Нарушение функции печени.

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда – Пью) не требуется. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда – Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда – Пью) может наблюдаться повышенная (менее чем в 2 раза) экспозиция рибоциклиба, поэтому рекомендуемая начальная доза препарата Кискали составляет 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел Фармакокинетика).

Пациенты пожилого возраста.

Пациентам от 65 лет коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Способ применения.

Препарат Кискали предназначен для перорального применения 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их перед проглатыванием. Не следует принимать таблетку, если она разломлена, треснута или ее целостность нарушена иным образом.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Кискали детям и подросткам (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Сообщения о случаях передозировки препарата Кискали ограничены. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, может наблюдаться гематологическая (например, нейтропения, тромбоцитопения) токсичность и удлинение интервала QT. Во всех случаях передозировку в случае необходимости следует проводить общую поддерживающую терапию.

Резюме безопасности.

Общий профиль безопасности препарата Кискали основан на объединенных данных, полученных от 1065 пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с эндокринной терапией (N = 582 в комбинации с ингибитором ароматазы и N = 483 в комбинации с фулвестрантом) и были включены в рандом двойно слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования ІІІ фазы (MONALEESA-2, MONALEESA-7 подгруппа НСИА и MONALEESA-3) при HR-положительном, HER2-отрицательном распространенном или метастатическом раке молочной железы.

Средняя продолжительность лечения Кискали в рамках объединенной базы данных исследований III фазы составляла 16,5 месяца, при этом 6,7% пациентов получали препарат ≥ 12 месяцев.

Снижение дозы вследствие возникновения побочных явлений независимо от причины отмечено у 37,3% пациентов, получавших препарат Кискали в рамках клинических исследований ІІІ фазы независимо от комбинации, а об окончательном прекращении лечения сообщалось у 7,0% пациентов, получавших препарат Кискали - какую комбинацию в рамках клинических исследований ІІІ фазы.

В объединенной базе данных наиболее частыми ПР и наиболее частыми ПР 3/4 степени (о которых сообщали с частотой ≥ 20% и ≥ 2% соответственно), частота которых при применении препарата Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, усталость, диарея, рвота, запор, алопеция и сыпь, а также инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонение показателей функциональных печеночных проб, и рвота соответственно.

Табличный список побочных реакций на препарат.

Побочные реакции на препарат, которые наблюдались в ходе клинических исследований III фазы (таблица 13), приведены по классам систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов побочные реакции на препарат указаны в порядке уменьшения их частоты. В каждой группе по частоте побочных реакций на препарат указаны в порядке уменьшения их серьезности. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат определяется следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить исходя из имеющихся данных).

Таблица 13

Побочные реакции на препарат, которые наблюдались в трех клинических исследованиях ІІІ фазы и в течение постмаркетингового наблюдения

Описание отдельных побочных реакций на препарат.

Нейтропения.

В исследованиях III фазы наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (73,7%), а о снижении количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основе данных лабораторных исследований) сообщали у 58,6% пациентов, получавших препарат Кискали и любой из них. какую комбинацию.

Среди пациентов с нейтропенией 2, 3 или 4 степени среднее время до развития явления составляло 16 дней. Среднее время до восстановления показателя при степени ≥ 3 (до нормализации или степени < 3) составляло 12 дней в группах лечения препаратом Кискали и любыми комбинациями после прерывания лечения и/или снижения дозы и/или прекращения лечения. О фебрильной нейтропении сообщалось примерно у 1,4% пациентов, получавших препарат Кискали в ходе исследований III фазы. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о любой горячке.

В зависимости от степени тяжести нейтропении ее контролировали с помощью лабораторного мониторинга, прерывания лечения и/или коррекции дозы. Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (0,8%) (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гепатобилиарная токсичность.

В клинических исследованиях ІІІ фазы случаи гепатобилиарной токсичности чаще наблюдали у пациентов в группах лечения препаратом Кискали и любой комбинацией по сравнению с группами, получающими плацебо и любую комбинацию (23,2% и 16,5% соответственно), при этом о побочные явления 3/4 степени чаще сообщали у пациентов, получавших лечение Кискали и любой комбинацией (11,4% и 5,4% соответственно). Наблюдалось повышение уровня трансаминаз. О повышении уровней АЛТ (9,7% и 1,5%) и АСТ (6,7% и 2,1%) 3 или 4 степени сообщали в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. Одновременное повышение АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхнего предела нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхнего предела нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (4 пациента в исследовании A2301 [MONALEESA-2] , в которых указанные показатели нормализовались в течение 154 дней, и 2 пациента в исследовании F2301 [MONALEESA-3], у которых указанные показатели нормализовались в течение 121 и 532 дней соответственно после прекращения лечения препаратом Кискали). В исследовании E2301 (MONALEESA-7) о таких случаях не сообщалось.

О временном прерывании лечения и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщали у 10,4% пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (6,9%) и/или повышение уровня АСТ (6,1%). Окончательное прекращение лечения Кискали и любой комбинацией из-за отклонения показателей функциональных печеночных проб или гепатотоксичности отмечалось у 2,3% и 0,4% пациентов соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях ІІІ фазы 83,2% (89/107) случаи повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. Среди пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, среднее время до возникновения этих явлений составляло 85 дней для групп лечения препаратом Кискали и любой комбинацией. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составляло 22 дня в группах лечения препаратом Кискали с любой комбинацией.

Удлинение интервала QT.

В исследовании Е2301 (MONALEESA-7) наблюдаемое среднее удлинение интервала QTcF от исходного уровня было примерно на 10 мс больше в подгруппе применения тамоксифена и плацебо по сравнению с подгруппой применения НСИА и плацебо, что свидетельствует о том, что тамоксифен отдельно вызывал обусловливать значения QTcF, которые наблюдались в группе применения препарата Кискали и тамоксифена. В группе плацебо удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 6/90 (6,7%) пациентов, получавших тамоксифен, и не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших НСА (см. раздел «Фармакокинетика»). Удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1%) пациентов, получавших препарат Кискали и тамоксифен, и у 18/245 (7,3%) пациентов, получавших препарат Кискали и НСИА. Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. раздел Фармакодинамика).

В клинических исследованиях ІІІ фазы у 8,4% пациентов групп лечения препаратом Кискали и ингибитором ароматазы или фулвестрантом и у 3,2% пациентов групп применения плацебо и ингибитора ароматазы или фулвестранта наблюдался по крайней мере один случай удлинения интервала QT (в т.ч. QT на ЭКГ и синкопе). Обзор данных ЭКГ показал, что у 14 пациентов (1,3%) значение QTcF после начала лечения составляло >500 мс, а у 59 пациентов (5,6%) наблюдалось увеличение интервала QTcF на >60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщали. О прерывании лечения/коррекции дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе сообщали у 2,3% пациентов, получавших препарат Кискали и ингибитор ароматазы или фулвестрант.

Анализ данных ЭКГ показал, что у 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) отмечался по крайней мере один случай удлинения интервала QTcF > 480 мс после начала лечения в группах применения Кискали и ингибитора ароматазы или фулвестранта и группах применения плацебо и ингибитора ароматазы или фулвестранта соответственно. Среди пациентов, у которых наблюдалось удлинение QTcF > 480 мс, среднее время до возникновения этого явления составляло 15 дней независимо от комбинации, и эти изменения были обратимы при временном прерывании лечения и/или уменьшении дозы (см. раздел «Способ применения и дозы», "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжать контроль за соотношением польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

1) По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

2) По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 3 коробки в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.

Адрес.

Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Германия / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429, Nuernberg, Германия.