Инструкция Клайра таблетки комбинированая упаковка №28

действующие вещества: estradiol valerate, dienogest;

каждая календарная упаковка (28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой) содержит:

2 темно-желтого цвета таблетки, каждая из которых содержит 3 мг эстрадиола валерата;

5 красного цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 2 мг диеногеста;

17 светло-желтого цвета таблеток, каждая из которых содержит 2 мг эстрадиола валерата и 3 мг диеногеста;

2 темно-красного цвета таблетки, каждая из которых содержит 1 мг эстрадиола валерата;

2 белого цвета таблетки плацебо;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172) или железа оксид красный (Е 172);

плацебо: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, темно-желтого, темно-красного, светло-желтого, красного и белого цвета, с одной стороны которых вытеснены буквы "DD", "DJ", "DH", "DN" или "DT" соответственно в правильном шестиугольнике.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Код АТХ G03A B08.

Фармакодинамика

В клинических исследованиях, проводившихся с препаратом Клайра в Европейском Союзе и в США/Канаде, были определены следующие индексы Перля:

Индекс Перля (возраст пациентки 18-50 лет):

Ненадежность метода: 0,42 (верхняя граница 95% доверительного интервала (ДИ) 0,77).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 0,79 (верхний предел 95 % ДИ 1,23).

Индекс Перля (возраст пациентки 18-35 лет):

ненадежность метода: 0,51 (верхний предел 95 % ДИ 0,97).

Ошибки со стороны пациенток и ненадежность метода: 1,01 (верхний предел 95% ДИ 1,59).

Контрацептивное действие комбинированных оральных контрацептивов (КОК) основывается на взаимодействии различных факторов, важнейшими из которых являются подавление овуляции, изменения цервикальных выделений и изменения эндометрия.

Программу лечения с помощью препарата Клайра (постепенное снижение дозы эстрогена и постепенное повышение дозы прогестогена) можно применять для лечения тяжелых менструальных кровотечений (ТМК) у женщин без органической патологии, которые иногда называют дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК).

Было проведено два многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследования с подобным дизайном для изучения эффективности и безопасности применения препарата Клайра у женщин с симптомами ДМК, желающих применять пероральные средства контрацепции. Всего в группу, в которой применялся препарат Клайра, было отобрано случайным методом 269 женщин, а в плацебо-группу - 152 женщины.

Через 6 месяцев терапии отмечено снижение среднего количества потерянной во время менструации крови на 88 % (с 142 мл до 17 мл) в группе применения препарата Клайра и на 24 % (с 154 мл до 117 мл) в плацебо-группе.

Количество женщин, у которых полностью исчезли симптомы ДМК через 6 месяцев терапии, в группе применения препарата Клайра составляла 29% и 2% в группе плацебо.

Эстрогеном, содержащийся в препарате Клайра, является эстрадиола валерат, эфир 17-бета-эстрадиола, природного гормона человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17-бета-эстрадиола). Этот эстроген отличается от таких эстрогенов, как этинилэстрадиол или его предшественник - местранол, входящих в состав других КОК, отсутствием этинильной группы в положении 17-альфа.

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется отсутствием андрогенной активности и наличием антиандрогенного действия, равного примерно одной трети действия ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке женщины, проявляя при этом лишь 10% относительного сродства с прогестероном. Несмотря на низкое сродство с рецепторами прогестерона, диеногест демонстрирует мощный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет существенных андрогенных, минералокортикоидных или глюкокортикоидных свойств in vivo.

По данным гистологического исследования эндометрия, которое проводилось в подгруппе женщин (n = 218) в клиническом исследовании после 20 циклов лечения, никаких отклонений от нормы не было выявлено.

Фармакокинетика

Диеногест

Абсорбция. При пероральном применении диеногест быстро и почти полностью абсорбируется. После перорального приема таблетки препарата Клайра, содержащий 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная концентрация в сыворотке крови, что составляет 90,5 нг/мл, достигается примерно через 1 час. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста при применении в дозах от 1 до 8 мг является дозозависимой. Сопутствующий прием пищи не имеет клинически значимого влияния на скорость и степень адсорбции диеногеста.

Распределение. Достаточно значительная часть циркулирующего диеногеста (10 %) находится в свободной форме, а около 90 % - неспецифически связаны с альбумином. Диеногест не связывается со специфическими транспортными белками - глобулином, связывающим половые гормоны (ГЗСГ), и глобулином, связывающим кортикостероиды (ГЗК). После внутривенного введения 85 мкг 3H-диеногеста объем распределения диеногеста в равновесном состоянии (Vd,ss) составляет 46 л.

Метаболизм. Диеногест почти полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидных гормонов (гидроксилирование, конъюгация), в основном с помощью CYP3A4. Фармакологически неактивные метаболиты достаточно быстро выводятся из плазмы крови, что приводит к тому, что диеногест как основная фракция в плазме крови обусловливает около 50% циркулирующих производных соединений диеногеста. Общий клиренс после внутривенного введения 3H-диеногеста составляет 5,1 л/ч.

Выведение. Период полувыведения диеногеста из плазмы крови - около 11 часов. Диеногест очень активно метаболизируется и только 1% действующего вещества выводится в неизмененной форме. После перорального применения диеногеста в дозе 0,1 мг/кг препарат выводится почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. При пероральном приеме 42% дозы выводится в течение первых 24 часов, а 63% - в течение 6 дней путем почечной экскреции. Через 6 дней с мочой и калом выводится в целом 86% примененной дозы.

Равновесное состояние. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГЗСГ. Равновесная концентрация диеногеста достигается после 3 дней применения в одинаковой дозе 3 мг диеногеста в комбинации с 2 мг эстрадиола валерата. Минимальная, максимальная и средняя концентрации диеногеста в сыворотке крови в равновесном состоянии составляют 11,8 нг/мл, 82,9 нг/мл и 33,7 нг/мл соответственно. Средний коэффициент накопления, учитывая данные AUC (0-24 ч), составляет 1,24.

Эстрадиола валерат

Абсорбция. При пероральном применении эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит во время всасывания в слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта или в течение первого прохождения через печень. В результате образуются эстрадиол и его метаболиты: эстрон и эстриол. После однократного приема таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата, в 1-й день максимальная концентрация эстрадиола в сыворотке крови, которая составляет 70,6 пг/мл, достигается через 1,5-12 часов.

Метаболизм. Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После перорального приема около 3% дозы непосредственно доступны в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается экстенсивному эффекту первого прохождения через печень и значительная часть принятой дозы метаболизируется еще в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Вместе с пресистемным метаболизмом в печени около 95 % пероральной дозы метаболизируется перед поступлением в системную циркуляцию. Основные метаболиты-эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение. В сыворотке 38% эстрадиола связано с ГЗСГ, 60% - с альбумином; а 2-3% циркулируют в неизмененной форме. Эстрадиол может вызвать (в зависимости от применяемой дозы) незначительное повышение уровня ГЗСГ в сыворотке крови. На 21-й день курса лечения показатель ГЗСГ составлял почти 148% от базового показателя, а на 28-й день этот показатель снизился примерно до 141% от исходных значений (конец периода применения плацебо). После внутривенного введения мнимый объем распределения равнялся примерно 1,2 л/кг.

Выведение. Период полувыведения из плазмы крови циркулирующего эстрадиола составляет около 90 минут. Однако при пероральном применении ситуация несколько отличается. Из-за большого количества циркулирующих сульфатов и глюкуронидов эстрогена и кишечно-печеночной рециркуляции конечный период полувыведения эстрадиола при пероральном применении является комплексным параметром, который зависит от всех упомянутых процессов и составляет от 13 до 20 часов. Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой, около 10% выделяются с калом.

Равновесное состояние. На фармакокинетику эстрадиола влияет уровень ГСПГ. У молодых женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови состоит из эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего в организм с препаратом Клайра. В течение этапа применения таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови в равновесном состоянии составляли соответственно 66,0 пг / мл и 51,6 пг / мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 пг / мл до 64,7 пг / мл.

Особые категории пациентов

Фармакокинетика препарата Клайра не изучалась у пациентов с нарушением функции печени или почек.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные по результатам традиционных исследований токсичности, генотоксичности и репродуктивной токсичности при многократном применении препарата, указывают на отсутствие специфического риска для человека. В исследовании канцерогенного потенциала с применением диеногеста у животных не отмечено увеличение опухолей. Однако известно, что благодаря своей гормональной активности половые стероидные гормоны могут способствовать росту определенных гормонозависимых тканей и опухолей.

Пероральная контрацепция.

Лечение тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию.

Не следует применять КГК при наличии любого из состояний, указанных ниже. Если любое из них развилось впервые в течение применения КГК, необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

наличие венозной тромбоэмболии в настоящее время (во время терапии антикоагулянтами) или в анамнезе (например тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА); известная наследственная или приобретенная склонность к венозной тромбоэмболии, такая как резистентность к активированному протеину С (в том числе мутация фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел "Особенности применения");

высокий риск венозной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел "Особенности применения").

Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

артериальная тромбоэмболия: наличие артериальной тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (например инфаркта миокарда) или наличие продромальных симптомов (например стенокардии); нарушение мозгового кровообращения: инсульт в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например транзиторной ишемической атаки (ТИА)); известная наследственная или приобретенная склонность к артериальной тромбоэмболии, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт); мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;

высокий риск артериальной тромбоэмболии из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел "Особенности применения") или из-за наличия одного серьезного фактора риска, такого как:

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- тяжелая дислипопротеинемия;

Тяжелое заболевание печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернулись в пределы нормы.

Доброкачественная или злокачественная опухоль печени в настоящее время или в прошлом.

Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов или молочных желез), которые являются зависимыми от половых гормонов.

Вагинальное кровотечение невыясненной этиологии.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Исследования взаимодействий проводились только с участием взрослых пациенток.

Информацию о приведенных ниже видах взаимодействий взято из публикаций по КОК в целом или из результатов клинических исследований препарата Клайра.

Влияние других лекарственных средств на препарат Клайра.

Вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами могут возникать прорывные кровотечения и/или уменьшение эффективности гормонального контрацептива.

Терапия.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальное индуцирование ферментов наблюдается обычно только через несколько недель, однако может сохраняться в течение 4 недель или более после прекращения терапии соответствующим лекарственным препаратом.

Краткосрочная терапия.

При кратковременном лечении лекарственными средствами, индуцирующими ферменты, женщина должна дополнительно к КОК применять барьерный метод или другой метод контрацепции.

Барьерный метод контрацепции следует применять в течение всего периода совместной терапии и в течение 28 дней после ее прекращения. Если терапия выходит за пределы периода применения активных таблеток КОК, то таблетки плацебо не следует применять, а немедленно начать прием со следующей упаковки КОК.

Долгосрочная терапия

Женщинам, которым необходимо получать долгосрочную терапию средствами, индуцирующими печеночные ферменты, рекомендуется применять другой надежный негормональный метод контрацепции.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК путем индукции ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты для лечения ВИЧ, в частности ритонавир, невирапин и эфавиренц; и, возможно, также фельбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

В ходе клинического исследования рифампицин как мощный индуктор цитохрома Р450 CYP 3A4 вызывал существенное снижение равновесных концентраций и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, определенная по AUC (0-24 часа) уменьшалась на 83 % и 44 % соответственно.

Лекарственные средства с переменным влиянием на клиренс КОК

Одновременное применение КОК, большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), может вызвать повышение или снижение концентрации в плазме крови эстрогена или прогестинов. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому следует ознакомиться с информацией по применению сопутствующих ВИЧ/ ВГС лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий и любых рекомендаций. При наличии сомнений женщина должна применять дополнительный барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Лекарственные средства, уменьшающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома CYP3A4.

Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестно.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации в плазме крови эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, приводило к увеличению показателей AUC (0-24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста в 2,9 раза и для эстрадиола в 1,6 раза.

При одновременном применении эритромицина, который является умеренным ингибитором, наблюдалось увеличение показателей AUC (0-24 часа) в равновесном состоянии для диеногеста и эстрадиола в 1,6 и 1,3 раза соответственно. Клиническое значение указанных взаимодействий неизвестно.

Влияние препарата Клайра на другие лекарственные средства

Пероральные гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов. Соответственно, плазменные и тканевые концентрации могут увеличиваться (например, у циклоспорина) или уменьшаться (например, у ламотриджина).

Не отмечено влияния на фармакокинетику нифедипина при его одновременном применении с 2 мг диеногеста и 0,03 мг этинилэстрадиола, что подтверждает результаты исследований in vitro, согласно которым угнетение CYP-ферментов препаратом Клайра при приеме в терапевтических дозах маловероятно.

Другие виды взаимодействий

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может повлиять на результаты некоторых лабораторных тестов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на показатели содержания в плазме крови белков (носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны, фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах лабораторных норм.

Решение о назначении препарата Клайра следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска, в том числе факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Клайра, по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Предупреждение

В случае наличия любого из указанных ниже состояний или факторов риска необходимо обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Клайра.

При обострении или возникновении впервые любого из указанных ниже состояний или факторов риска женщина должна обязательно обратиться к врачу. После этого врач принимает решение о необходимости прекращения применения препарата Клайра.

В случае подозреваемой или подтвержденной ВТЭ или АТЕ следует прекратить применение КГК. Если начата антикоагулянтная терапия, следует обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию через тератогенное влияние антикоагулянтов (кумарины).

Нижеуказанные предостережения и меры предосторожности при применении основываются на клинических и эпидемиологических данных относительно КОК, содержащих этинилэстрадиол.

Нарушение кровообращения

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любых КГК повышает риск развития ВТЭ у женщин, которые их принимают, по сравнению с теми, кто их не получает. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциированы с самым низким риском развития ВТЭ. Ограниченные данные указывают на то, что при применении лекарственного средства Клайра риск развития ВТЭ может быть сопоставимым. Решение о применении любого другого препарата (такого, как лекарственное средство Клайра), кроме препарата с самым низким риском развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Следует убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, ассоциированный с применением КГК, степень влияния имеющихся у нее факторов риска и тот факт, что риск ВТЭ является самым высоким в течение первого года применения. По некоторым данным риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КГК после перерыва в 4 недели или дольше.

У 2 из 10000 женщин, которые не применяют КГК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение 1 года. Однако для каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от имеющихся у нее факторов риска (см. ниже).

По данным эпидемиологических исследований с участием женщин, применяющих низкодозовые (-12 человек развивается ВТЭ в течение одного года.

Предполагается, что из 10000 женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел, примерно у 61 развивается ВТЭ в течение одного года.

1 В среднем 5-7 случаев на 10000 женщин-лет, на основе расчета относительного риска при применении КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таковым у женщин, не получающих КГК (около 2,3-3,6 случая).

Ограниченные данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что риск ВТЭ при применении лекарственного средства Клайра может быть подобным таковому при применении других КГК, содержащих левоноргестрел.

Количество случаев ВТЭ за год было меньше чем ожидают в течение беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может иметь летальные последствия в 1-2% случаев.

Чрезвычайно редко сообщалось о возникновении тромбоза в других кровеносных сосудах, например артериях и венах печени, почек, мезентериальных сосудах, венах и артериях сетчатки, у женщин, применяющих КГК.

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 1).

Применение препарата Клайра противопоказано женщинам с множественными факторами риска, что может повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел "Противопоказания"). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел "Противопоказания").

Таблица 1

Факторы риска развития ВТЭ

Нет единого мнения относительно возможного влияния варикоза вен и поверхностного тромбофлебита на наступление или развитие венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии во время беременности и в послеродовой период, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о беременности и лактации см. в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Прежде чем приступить к применению КГК.

Симптомы ТГВ могут включать:

- односторонний отек бедра, голени и/или стопы или отек вдоль вены;

- боль или повышенную чувствительность в ноге, которые могут ощущаться только во время стояния или ходьбы;

- усиленное ощущение тепла в больной ноге, покраснение или изменения цвета кожи нижней конечности.

- усиленное ощущение тепла в больной ноге, покраснение или изменения цвета кожи нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать:

- внезапную одышку необъяснимого происхождения или учащенное дыхание;

- внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

- острая боль в грудной клетке;

- острая боль в грудной клетке

- головокружение;

- головокружение;

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

- быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) не являются специфическими и могут быть неверно интерпретированы как заболевания, встречающиеся чаще или менее серьезные (например инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосуда могут включать внезапную боль, отек, незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза симптоматикой возможна нечеткость зрения, которая не сопровождается болевыми ощущениями и может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

По данным эпидемиологических исследований применение любых КГК ассоциируется с повышенным риском АТЕ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КГК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 2). Применение препарата Клайра противопоказано, если женщины имеют один серьезный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если женщина имеет более одного фактора риска, рост риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует принимать во внимание общий риск. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, не следует назначать КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует посоветовать в случае появления нижеуказанных симптомов немедленно обратиться к врачу и сообщить о том, что они применяют КГК.

Симптомами нарушения мозгового кровообращения могут быть:

- внезапное онемение или слабость мышц лица, рук или ног, особенно одной стороны тела;

- внезапные трудности при ходьбе, головокружение, потеря равновесия или нарушение координации;

- внезапная спутанность сознания, проблемы с речью или пониманием речи;

- внезапное нарушение зрения одного или обоих глаз, внезапная, сильная или длительная головная боль без явной причины;

- отключение сознания или обморок с эпилептическим приступом или без него.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о транзиторной ишемической атаке.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть:

- боль, дискомфорт, давление, ощущение тяжести, сдавливания или переполнения в грудной клетке, руке или за грудиной;

- боль, которая может иррадиировать в спину, челюсть, горло, руку, живот;

- ощущение переполнения, расстройства пищеварения и приступ удушья;

- потливость, тошнота, рвота или головокружение;

- выраженная слабость, беспокойство, одышка, учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования показали, что длительное применение КОК (>5 лет) может повысить риск рака шейки матки, однако это утверждение все еще имеет противоречивый характер, поскольку окончательно не выяснено, насколько результаты исследований учитывали сопутствующие факторы, например половое поведение или наличие папилломавирусной инфекции человека.

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы у женщин, применяющих в настоящее время или недавно применяли КОК, является незначительным по сравнению с общим риском возникновения рака молочной железы. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств существования причинной взаимосвязи. Выявленное повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечено, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали КОК, как правило, клинически менее выражен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В единичных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях такие опухоли приводили к опасному для жизни внутрибрюшного кровотечения. В случае жалоб на сильную боль в верхней части живота, увеличение печени или при признаках внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих КОК, опухоль печени должна рассматриваться в рамках дифференциального диагноза.

Другие состояния

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого заболевания при применении КОК могут иметь повышенный риск развития панкреатита.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, применяющих КОК, клинически значимые повышения наблюдаются редко. Однако, если во время приема КОК развивается стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, врач должен отменить КОК и начать лечение артериальной гипертензии. Если после антигипертензивной терапии будет достигнут нормальный уровень артериального давления, применение КОК можно восстановить, если это будет считаться целесообразным.

Сообщалось о возникновении или обострении указанных ниже заболеваний в период беременности и при применении КОК, однако их взаимосвязь с применением КОК окончательно не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; образование желчных камней; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или обострить симптомы заболевания.

Острые или хронические нарушения функции печени могут требовать приостановления применения КОК до нормализации показателей функции печени. Рецидив холестатической желтухи, впервые развилась в период беременности или предыдущего применения половых стероидов, требует прекращения приема КОК.

Также КОК могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, однако на сегодня нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у пациенток, больных сахарным диабетом, которые применяют низкодозовые КОК (содержащие препарата.

Во время применения КОК отмечались случаи ухудшения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными явлениями, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочные реакции"). Депрессия может быть серьезным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приема.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Во время приема КОК женщинам со склонностью к появлению хлоазм следует избегать пребывания на солнце или воздействия ультрафиолетового излучения.

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости, соответственно, пациентки с сердечными расстройствами или нарушением функции почек должны находиться под тщательным наблюдением. Особого внимания требуют больные с терминальной стадией почечной недостаточности из-за возможности увеличения концентрации эстрогена в плазме крови после применения препарата Клайра.

Одна таблетка препарата Клайра содержит не более 50 мг лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, которые находятся на безлактозной диете, рекомендуется учитывать это количество лактозы.

Медицинский осмотр/консультация

Перед началом или возобновлением приема препарата Клайра следует собрать полный анамнез (включая семейный) и исключить возможность беременности у пациентки. Необходимо измерить артериальное давление и осуществить осмотр пациентки с учетом противопоказаний (см. раздел "Противопоказания") и предостережений (см. раздел "Особенности применения"). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозного и артериального тромбоза, в том числе на риск, связанный с применением препарата Клайра, по сравнению с таковым при применении других КГК, информацию о симптомах ВТЭ и АТЕ, известных факторов риска и действий, которые необходимо осуществить при подозрении на тромбоз.

Женщина также должна знать, что ей следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и придерживаться указанных в нем рекомендаций. Частота и характер обследований должны базироваться на существующих нормах медицинской практики и учитывать индивидуальные особенности каждой женщины.

Женщин следует проинформировать, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других венерических заболеваний.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может быть снижена, например, в случае пропуска приема таблетки, содержащей гормоны (см. раздел "Способ применения и дозы"), желудочно-кишечных расстройств (см. раздел "Способ применения и дозы") во время применения гормоносодержащих таблеток или сопутствующей терапии (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Контроль цикла

При применении всех КОК могут возникнуть нерегулярные кровотечения (кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев приема.

Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является важной после адаптационного периода около 3 циклов.

На основе данных, полученных во время сравнительного клинического исследования из дневников пациенток, количество женщин, у которых наблюдались межменструальные кровотечения в течение цикла на фоне применения препарата Клайра, составляла 10-18 %.

У женщин, применяющих препарат Клайра, даже если они не беременны, возможна аменорея. По данным дневников пациенток, около 15% циклов проходят с аменореей.

Если препарат Клайра был применен в соответствии с рекомендациями, описанными в разделе "Способ применения и дозы", маловероятно, что женщина беременна. Однако если перед первым отсутствующим кровотечением отмены были нарушения в рекомендованном приеме препарата Клайра или если кровотечения отмены отсутствуют в течение двух циклов подряд, перед продолжением применения препарата Клайра необходимо исключить возможность беременности.

В случае стойких нерегулярных кровотечений или если нерегулярные кровотечения наблюдаются у женщин, которые имели ранее регулярный цикл, следует рассмотреть вопрос о возможности наличия негормональных причин и принять необходимые диагностические меры для исключения онкологической патологии или беременности. Диагностические мероприятия могут также включать кюретаж.

Беременность

Препарат нельзя применять в период беременности.

Если женщина забеременела во время приема препарата Клайра, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Обширные эпидемиологические исследования с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол, не выявили ни повышения риска пороков развития у детей, матери которых применяли КОК перед беременностью, ни тератогенного эффекта при непреднамеренном применении КОК в течение беременности. Исследования на животных не выявили риска репродуктивной токсичности (см. раздел "Фармакологические свойства").

При возобновлении применения препарата Клайра следует учитывать повышение риска развития ВТЭ в послеродовой период (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Кормление грудью

Применение КОК может влиять на лактацию, поскольку может снижаться количество и изменяться состав молока. Следовательно, применение КОК в основном не рекомендуется, пока ребенка еще кормят грудью. Небольшое количество контрацептивных стероидов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко и негативно влиять на здоровье ребенка.

Фертильность

Препарат Клайра показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе "Фармакодинамика".

Не было установлено влияния на способность управлять автотранспортом или другими механизмами у пациенток, которые применяли препарат Клайра.

Способ применения

Перорально.

Как принимать препарат Клайра

Таблетки следует принимать в порядке, указанном на упаковке, ежедневно, примерно в одно и то же время, запивая в случае необходимости жидкостью. Таблетки следует принимать непрерывно. Принимать по 1 таблетке ежедневно в течение 28 дней подряд. Каждую следующую упаковку следует начинать на следующий день после приема последней таблетки из предыдущей упаковки. Кровотечение отмены обычно начинается во время приема последних таблеток из упаковки и может не заканчиваться на момент начала приема таблеток из следующей упаковки. У некоторых женщин кровотечение начинается уже после приема первых таблеток из новой упаковки.

Как начать прием препарата Клайра

Если ни одно гормональное противозачаточное средство не применяли (в предыдущем месяце)

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла женщины (то есть первый день ее менструального кровотечения).

При переходе с другого комбинированного гормонального контрацептива для перорального применения, вагинального кольца или трансдермального пластыря)

Необходимо начать применение препарата Клайра на следующий день после того, как приняли последнюю таблетку, содержащую гормоны, предыдущего КОК. В случае применения вагинального кольца или трансдермального пластыря необходимо начать прием препарата Клайра в день удаления средства.

При переходе с прогестагенового метода (перорального контрацептива, содержащего только прогестаген, инъекционного контрацептива, импланта) или внутриматочной системы (ВМС) с прогестагеном)

Женщина может перейти на применение препарата Клайра с перорального контрацептива, содержащего только прогестаген, в любой день (с имплантата или ВМС - в день удаления, с инъекции - в день, в который должна быть сделана следующая инъекция), но в любом случае в первые 9 дней применения препарата Клайра следует использовать дополнительные барьерные контрацептивные средства.

После аборта в Ι триместре беременности.

Можно сразу начать применение препарата Клайра. Если прием препарата начат, женщина не нуждается в применении дополнительных методов контрацепции.

После родов или аборта в ΙΙΙ триместре беременности.

Для женщин, которые кормят грудью, см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью".

Рекомендовано начать прием препарата на 21-28 день после родов или аборта в ΙΙΙ триместре беременности. При более позднем применении женщине необходимо рекомендовать дополнительные барьерные методы контрацепции в течение первых 9 дней приема препарата. Однако, если половой акт уже состоялся, до начала применения КОК необходимо исключить беременность или дождаться первого менструального периода.

Прием препарата Клайра при условии пропуска приема таблеток

Пропущенный прием белых таблеток, не содержащих гормонов, можно проигнорировать. Однако их следует изъять для предотвращения непреднамеренной пролонгации негормональной фазы.

Дальнейшие советы касаются пропущенных гормоносодержащих таблеток

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 12 часов, противозачаточное действие препарата Клайра не снижается. Необходимо принять таблетку, как только женщина вспомнила об этом. Следующую таблетку необходимо принять в обычное время.

Если опоздание в приеме очередной таблетки составляет более 12 часов, контрацептивная надежность препарата может быть снижена. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, даже если это будет означать прием двух таблеток одновременно. В дальнейшем женщина продолжает прием таблеток в обычном режиме.

В зависимости от дня цикла, в который была пропущена таблетка (см. таблицу ниже), могут потребоваться дополнительные контрацептивные средства (например, такой барьерный метод как презерватив), которые следует применять в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 3

Принципы применения в случае пропущенной таблетки

Не следует принимать в один день более 2 таблеток.

Если женщина забыла начать прием из новой упаковки или забыла принять 1 или более таблеток в дни 3–9 приема из текущей упаковки, существует риск, что она уже забеременела (если в течение 7 дней перед забытой таблеткой у нее были половые контакты). Чем больше таблеток пропущено (особенно тех, что содержат комбинацию из двух гормонов, в дни 3–24) и чем ближе они к фазе неактивных таблеток, тем больше риск беременности.

Если после пропуска приема таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение приема последних таблеток упаковки/начала новой упаковки, необходимо рассмотреть вероятность беременности.

Рекомендации в случае наличия желудочно-кишечных нарушений

В случае наличия тяжелых расстройств желудочно-кишечного тракта (например рвоты или диареи) адсорбция может быть не полной, поэтому есть необходимость в применении дополнительных методов контрацепции.

Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема таблетки, содержащей гормоны, следующую таблетку следует принять как можно скорее. Новую таблетку необходимо по возможности принять в течение 12 часов после обычного времени приема. Если с момента приема последней таблетки прошло более 12 часов, следует воспользоваться рекомендациями по пропуску таблеток, указанными выше в данном разделе «Прием препарата Клайра при условии пропуска приема таблеток». Если женщина не хочет менять свою обычную схему применения препарата, она должна принять таблетку(ы) из другой упаковки.

Дополнительная информация относительно отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Лекарственное средство Клайра не показано к применению после наступления менопаузы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Лекарственное средство Клайра противопоказано женщинам с заболеваниями печени тяжелой степени (см. также раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Применение лекарственного средства Клайра пациенткам с нарушениями функции почек специально не изучали.

Дети.

Данные по применению препарата детям (в возрасте до 18 лет) отсутствуют.

Нет сообщений о серьезных последствиях передозировки препарата Клайра.

Симптомы, которые могут наблюдаться в случае передозировки таблеток, содержащих гормоны: тошнота, рвота, у молодых девушек - незначительное вагинальное кровотечение. Нет специфических антидотов, а дальнейшее лечение должно быть симптоматическим.

Найболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата Клайра в качестве орального контрацептива или в качестве терапии тяжелых менструальных кровотечений у женщин без органической патологии, которым назначили пероральную контрацепцию, были акне, дискомфорт в молочных железах, головная боль, межменструальные кровотечения, тошнота и увеличение массы тела.

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия, описанные в разделе «Особенности применения».

В таблице 4 приведены побочные реакции в соответствии с классификацией «Система. Орган. Класс» MedDRA (MedDRA SOCs). Наиболее приемлемый термин MedDRA (версия 12.0) используется для описания отдельной побочной реакции. Синонимы или сопутствующие состояния не перечисляются, однако должны также приниматься во внимание. Частота установлена по данным клинических исследований. Информация о побочных реакциях была получена во время п’пяти клинических исследований фазы III (N=2 266 женщин, получавших препарат Клайра как оральный контрацептив, N=264 женщины с ТМК без органической патологии, которые выбирали пероральные контрацептивы) и касалась случаев, имеющих потенциальную причинную связь’связь с применением препарата Клайра. Все побочные реакции с частотой «единичные» отмечались у одной или двух пациенток, что эквивалентно

Таблица 4

1 в том числе вульвовагинальный кандидоз и грибковое поражение шейки матки

2 в том числе плач и аффективная лабильность

3 в том числе потеря либидо

4 в том числе изменения настроения и лабильность настроения

5 в том числе головная боль напряжения и синусовая головная боль

6 в том числе мигрень с аурой и без ауры

7 в том числе вздутие живота, боль в верхней и нижней областях живота

8 в том числе повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гаммаглутамилтрансферазы

9 в том числе пустулезное акне

10 в том числе зуд генерализованного характера и сыпь, сопровождающаяся зудом

11 в том числе макулезная сыпь

12 в том числе аллергический дерматит и крапивница

13 в том числе ощущение стянутости кожи

14 в том числе болезненность и напряжение молочных желез, заболевания и болезненность соска

15 в том числе нерегулярные менструации

16 в том числе набухание молочных желез

17 в том числе вагинальные, генитальные и маточные кровотечения

18 в том числе периферический отек

19 в том числе повышение и снижение артериального давления

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, применяющих КГК, наблюдался повышенный риск артериальной и венозной тромбоэмболии и тромбоэмболических явлений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, венозную тромбоэмболию и ТЭЛА, что подробно описано в разделе «Особенности применения».

Обобщенные сведения о частоте случаев аменореи и межменструальных кровотечений рассчитаны по данным из дневников пациенток и представлены в разделе «Особенности применения», подраздел «Контроль цикла».

Следующие серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, применяющих КОК. Они также были описаны в разделе «Особенности применения».

Опухоли

Частота диагностики рака молочной железы несколько повышена у женщин, применяющих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте от 40 лет встречается редко, увеличение частоты рака молочной железы является незначительным по сравнению с общим риском возникновением рака молочной железы. Взаимосвязь с применением КОК неизвестна. Смотри также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения». Опухоли печени.

Другие состояния:

Узелковая эритема, полиморфная эритема; секреция из молочных желез; артериальная гипертензия; возникновение или обострение заболеваний, связь которых с приемом КОК окончательно не доказана: болезнь Крона, язвенный колит, эпилепсия, мигрень, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитиро-уремический синдром, холестатическая желтуха; у женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека; острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать приостановления приема КОК до нормализации показателей функции печени; хлоазма; гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь, крапивница).

Взаимодействия

Результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами могут быть прорывные кровотечения и/или контрацептивные неудачи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Уведомление о подозреваемых побочных реакциях

Уведомления о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения являются очень важными. Это дает возможность осуществлять контроль соотношения польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

5 лет.

Хранить при температуре не выше 30°С в недоступном для детей месте.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой (2 темно-желтого цвета таблетки, 5 красного цвета таблеток, 17 светло-желтого цвета таблеток, 2 темно-красного цвета таблетки, 2 белого цвета таблетки плацебо) в блистере, по 1 блистеру в картонном кошельке.

По рецепту.

Байер Ваймар ГмбХ и Ко. КГ.

Адрес

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Германия.