Комбисарт Н таблетки 5 мг /160 мг / 12,5мг №30

действующие вещества:амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка 5 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 6,94 мг, что соответствует 5 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытияOpadry II White 32F280008 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол));

или

действующие вещества: амлодипин, валсартан, гидрохлортиазид;

1 таблетка 10 мг/160 мг/12,5 мг содержит: амлодипина бесилата 13,87 мг, что соответствует 10 мг амлодипина; валсартана 160 мг; гидрохлортиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытияOpadry II Orange 32F230000 (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза); лактоза, моногидрат; титана диоксид (Е 171); полиэтиленгликоль (макрогол); железа оксид желтый (Е 172); железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета;

таблетки по10 мг/160 мг/12,5 мг: таблетки овальной формы с плоской поверхностью со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой светлого красновато-коричневого цвета.

Антагонисты ангиотензина II, другие комбинации.

Код АТХ C09D X01.

Фармакодинамика

В состав Комбисарт Н входят три антигипертензивных средства с дополняющими друг друга механизмами контроля артериального давления у пациентов с эссенциальной гипертензией: амлодипин относится к классу антагонистов кальция, валсартан - к классу антагонистов ангиотензина II, а гидрохлортиазид - к классу тиазидных диуретиков.

Комбинация этих трех компонентов характеризуется взаимодополняющим антигипертензивным действием.

Амлодипин

Амлодипин, входящий в состав Комбисарт Н, ингибирует трансмембранный вход ионов кальция в мышцы сердца и гладкие мышцы сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина происходит путем прямого релаксирующего действия на гладкие мышцы сосудов, вызывая снижение резистентности периферических сосудов и артериального давления.

Амлодипин в терапевтических дозах у пациентов с артериальной гипертензией вызывает вазодилатацию, что приводит к снижению артериального давления в положении лежа и стоя. Такое снижение артериального давления не сопровождается выраженными изменениями частоты сердечных сокращений или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении.

Концентрации в плазме крови соотносятся с эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к снижению резистентности почечных сосудов и повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Валсартан

Валсартан является активным при пероральном применении, мощным и специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II. Валсартан действует селективно на подтип АТ1 рецепторов, отвечающих за известные эффекты ангиотензина II.

Прием валсартана пациентами с артериальной гипертензией способствует снижению артериального давления без влияния на скорость пульса.

У большинства пациентов после перорального применения однократной дозы начало гипотензивного эффекта наступает в течение 2 часов, а максимальное снижение артериального давления достигается в течение 4-6 часов. Антигипертензивный эффект продолжается в течение 24 часов после применения препарата. При повторном применении максимальное снижение артериального давления (при всех режимах дозирования) достигается, как правило, в течение 2-4 недель.

Гидрохлортиазид

Местом действия тиазидных диуретиков являются преимущественно дистальные извилистые канальцы почек. Подтверждено, что в корковом слое почек существуют высокородственные рецепторы, которые являются основным центром связывания для тиазидных диуретиков и ингибиции транспортировки NaCl в дистальные извилистые канальцы. Механизм действия тиазидов заключается в ингибиции переносчиков Na+Cl-, возможно, путем конкуренции за центры Cl-, что, в свою очередь, действует на механизмы реабсорбции электролитов: непосредственно усиливает экскрецию натрия и хлора до примерно эквивалентной степени и опосредованно, благодаря мочегонному эффекту, снижает объем плазмы с последующим повышением активности ренина в плазме крови, секреции альдостерона и выведением калия с мочой, а также снижением калия в сыворотке крови.

Немеланомный рак кожи

Имеющиеся данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о кумулятивной дозозависимой связи между экспозицией гидрохлортиазида и развитием НМРШ. Одно исследование включало 71 533 случая базальноклеточной карциномы (из них 1 430 833 человек из контрольной группы) и 8 629 случаев плоскоклеточной карциномы (из них 172 462 человека из контрольной группы). Высокая дозировка гидрохлортиазида (≥50000 мг кумулятивно) была связана со скорректированным соотношением рисков (OR) 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) для плоскоклеточной карциномы. Кумулятивная зависимость доза-ответ наблюдалась как при базальноклеточной карциноме, так и при плоскоклеточной карциноме. Другое исследование показало возможную связь между раком губ и применением гидрохлортиазида: 633 случая рака губ были сопоставлены с 63 067 контрольными группами населения с использованием стратегии выбора риска. Кумулятивная зависимость «доза-ответ» была продемонстрирована со скорректированным OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) с увеличением до OR 3,9 (3,0-4,9) для высокой дозы (~ 25000 мг) и OR 7,7 (5,7-10,5) для самой высокой дозы (~ 100000 мг).

Другое: двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Было проведено два крупных рандомизированные контролируемые исследования ONTARGET (исследование, которое продолжается до достижения конечного результата, по изучению действия телмисартана отдельно и в комбинации с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (исследование диабетической нефропатии, проводимое Министерством по делам ветеранов), в которых изучалось сопутствующее применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II.

Исследование ONTARGET проводилось с участием пациентов, имевших в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет 2 типа с признаками повреждения органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D проводилось с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не выявили существенного благоприятного действия на функции почек и/или сердечно-сосудистой системы и уровень смертности; в то же время был отмечен повышенный риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии по сравнению с монотерапией. Учитывая аналогичные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II.

В связи с этим не рекомендуется сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, было проведено исследование ALTITUDE (изучение действия алискирена у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, где в качестве конечных точек принимались изменения функции сердечно-сосудистой системы и почек), в котором проверялись преимущества добавления алискирена к стандартной терапии (ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина  II) у пациентов с диабетом 2 типа и хроническими заболеваниями почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или заболеваниями обоих видов. Исследование было преждевременно завершено вследствие повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальный исход по причине сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт гораздо чаще отмечались в группе терапии с добавлением алискирена, чем в группе плацебо; кроме того, нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, гипотензия и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика

Линейность

Амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид демонстрируют линейную фармакокинетику.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

После перорального применения препарата Комбисарт Н здоровыми взрослыми добровольцами максимальные концентрации амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида в плазме крови достигались в течение 6-8 часов, 3 часов и 2 часов соответственно. Скорость и объем абсорбции амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида при применении препарата Комбисарт Н аналогичны показателям, которые наблюдались при применении его компонентов как отдельных препаратов.

Амлодипин

Абсорбция. После перорального применения в терапевтических дозах отдельно амлодипина максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность составляла от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro амлодипина показали, что примерно 97,5 % препарата, находящегося в циркулирующей крови, связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. Амлодипин активно (примерно 90 90 %) метаболизируется в печени до неактивных метаболитов.

Выведение. Амлодипин выводится из плазмы крови в два этапа, конечный период полувыведения составляет примерно 30-50 часов. Равновесное состояние в плазме достигается после постоянного применения в течение 7-8 дней. 10 % исходного амлодипина и 60 % метаболитов амлодипина выводятся с мочой.

Валсартан

Абсорбция. После перорального применения отдельно валсартана его максимальные концентрации достигаются через 2-4 часа. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. Прием пищи снижает экспозицию (как определено по AUC) валсартана примерно на 40 %, а максимальную концентрацию в плазме крови (Смах) - примерно на 50 %, хотя примерно через 8 часов после применения концентрация валсартана является подобной в группах приема препарата натощак и после еды. Однако такое уменьшение показателя AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, поэтому валсартан можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Объем распределения валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения составляет примерно 17 литров, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения валсартана. Валсартан активно связывается с белками сыворотки крови (94-97 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови.

Биотрансформация. Валсартан не трансформируется в значительной степени, поскольку лишь примерно 20% дозы выводится в виде метаболитов. Гидроксиметаболит был идентифицирован в плазме крови в низких концентрациях (менее 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.

Выведение. Валсартан выводится преимущественно с калом (примерно 83 % дозы) и мочой (примерно 13 % дозы), главным образом в виде неизмененного препарата. После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, а почечный клиренс - 0,62 л/час (примерно 30 % от общего клиренса). Период полувыведения валсартана - 6 часов.

Гидрохлортиазид

Абсорбция. Абсорбция гидрохлортиазида после перорального применения происходит быстро (Тmax примерно 2 часа). Повышение среднего AUC является линейным и пропорциональным дозе при применении в терапевтическом диапазоне доз. Не наблюдается изменений кинетики гидрохлортиазида при повторном применении, а кумуляция была минимальной при приеме 1 раз в сутки. При одновременном приеме с пищей отмечалось как повышение, так и снижение системной доступности гидрохлортиазида по сравнению с приемом натощак. Выраженность этих эффектов незначительна и имеет небольшую клиническую значимость. Абсолютная биодоступность гидрохлортиазида составляет 60-80% после перорального применения.

Распределение. Видимый объем распределения составляет 4-8 л/кг. Гидрохлортиазид в циркулирующей крови связывается с белками плазмы крови (40-70 %), главным образом с альбуминами сыворотки крови. Гидрохлортиазид также накапливается в эритроцитах в уровнях, в 1,8 раза превышающих уровни в плазме крови.

Биотрансформация. Гидрохлортиазид выводится в неизмененном виде.

Выведение. Более 95% абсорбированной дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Почечный клиренс состоит из пассивной фильтрации и активной секреции в почечных канальцах. Период полувыведения - 6-15 часов.

Отдельные группы пациентов

Дети (в возрасте до 18 лет)

Нет данных по фармакокинетике у детей.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Время до достижения Сmax амлодипина сходно у молодых пациентов и пожилых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что вызывает повышение показателя площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Средний системный показатель AUC валсартана выше на 70% у пациентов пожилого возраста, чем у младших пациентов, поэтому с осторожностью повышают дозу таким пациентам.

Системная экспозиция валсартана несколько выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с младшими пациентами, но это не имеет клинической значимости.

Ограниченные данные указывают на то, что системный клиренс гидрохлортиазида снижен как у здоровых добровольцев пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией по сравнению с младшими здоровыми добровольцами.

Поскольку три компонента препарата одинаково хорошо переносятся молодыми пациентами и пациентами пожилого возраста, рекомендуется обычный режим дозирования.

Нарушение функции почек

Нарушение функции почек существенно не влияет на фармакокинетику амлодипина. Как и ожидалось, для препарата, почечный клиренс которого составляет лишь 30% общего плазменного клиренса, не наблюдалось взаимосвязи между функцией почек и системной экспозицией валсартана. Поэтому пациенты с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести могут применять препарат в обычной начальной дозе.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению показателя AUC примерно на 40-60 %. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями легкой и умеренной степени тяжести экспозиция (определено по показателю AUC) валсартана в 2 раза выше, чем у взрослых добровольцев (сгруппировано по возрасту, полу и массе тела). С осторожностью следует назначать препарат пациентам с заболеваниями печени.

Комбинация амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид не тестировалась по генотоксичности и канцерогенности, поскольку не наблюдалось признаков взаимодействия между этими препаратами, представленных на рынке в течение длительного времени. Однако амлодипин, валсартан и гидрохлортиазид протестированы индивидуально относительно генотоксичности и канцерогенности; были получены отрицательные результаты.

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов с артериальным давлением, адекватно контролируемым комбинацией амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида, которые применяют как три отдельных препарата или как два препарата, один из которых является комбинированным.

Гиперчувствительность к действующим веществам, другим сульфонамидам, производным дигидропиридина или к любому вспомогательному веществу.

Беременность или планирование беременности (см. «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Нарушение функции печени, билиарный цирроз или холестаз.

Тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2), анурия, а также пребывание на диализе.

Сопутствующее применение препарата Комбисарт Н со средствами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2).

Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия.

Тяжелая гипотензия.

Шок (включая кардиогенный шок).

Обструкция выводного тракта левого желудочка (например гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и стеноз аорты тяжелой степени).

Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.

Исследования взаимодействия Комбисарт Н с другими лекарственными препаратами не проводились. В таблице 1 представлена только информация о взаимодействии с другими лекарственными препаратами, известные для каждого отдельного действующего вещества.

Однако важно учитывать, что препарат Комбисарт Н может усиливать гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Таблица 1

Двойная блокада РААС с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном

Клинические данные продемонстрировали, что двойная блокада РААС с помощью сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с повышенным риском развития побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с монотерапией веществом, влияющим на РААС.

Безопасность и эффективность амлодипина при гипертоническом кризе не исследовались.

Пациенты с дефицитом натрия и дегидратацией

У пациентов с дефицитом солей и/или дегидратацией, которые получают диуретики в высоких дозах, может возникать симптоматическая артериальная гипотензия после начала применения препарата. Рекомендуется корректировать такое состояние перед применением препарата Комбисарт Н или внимательно наблюдать за пациентом в начале лечения.

Если при применении препарата Комбисарт Н возникает выраженная артериальная гипотензия, пациенту следует придать горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и, если необходимо, внутривенно инфузионно ввести физиологический раствор. Лечение можно продолжать после стабилизации артериального давления.

Изменения уровней электролитов сыворотки крови

Амлодипин / валсартан / гидрохлортиазид

Необходимо периодически проверять уровни электролитов сыворотки крови, чтобы определить возможный электролитный дисбаланс.

Периодическое определение уровней электролитов и калия в сыворотке крови следует проводить через соответствующие промежутки времени для предупреждения возможного электролитного дисбаланса, особенно у пациентов с такими факторами риска как нарушение функции почек, лечение другими препаратами и электролитный дисбаланс в анамнезе.

Валсартан

Одновременное применение с калийсодержащими добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровни калия (например гепарином), не рекомендовано. При необходимости следует контролировать уровни калия.

Гидрохлортиазид

Сообщалось о развитии гипокалиемии при лечении тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлортиазидом.

Лечение препаратом Комбисарт Н следует начинать только после коррекции гипокалиемии и любой сосуществующей гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут привести к появлению гипокалиемии или обострять имеющуюся гипокалиемию. Тиазидные диуретики следует применять с осторожностью пациентам с состояниями, включающими потерю калия, например, солевтратная нефропатия и преренальное (кардиогенное) нарушение функции почек. Если гипокалиемия развивается во время терапии гидрохлортиазидом, применение препарата следует прекратить до стабильной коррекции калиевого баланса.

Лечение тиазидными диуретиками, включая гидрохлортиазид, связано с развитием гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза или с обострением существующей гипонатриемии. Наблюдается гипонатриемия, сопровождающаяся неврологическими симптомами (тошнота, прогрессирующая дезориентация, апатия). Лечение гидрохлортиазидом следует начинать только после коррекции существующей гипонатриемии. В случае тяжелой или быстрой гипонатриемии во время лечения Комбисартом Н применение препарата следует прекратить до нормализации натриемии. Тиазиды, в том числе гидрохлортиазид, усиливают выведение магния с мочой, что может приводить к гипомагниемии. При применении тиазидных диуретиков снижается экскреция кальция, что может приводить к гиперкальциемии.

Всем пациентам, получающим тиазидные диуретики, необходимо проводить периодический мониторинг уровня электролитов, особенно калия, натрия и магния.

Нарушение функции почек

Тиазидные диуретики могут ускорить азотемию у пациентов с хроническим заболеванием почек.

При применении препарата Комбисарт Н рекомендуется периодически контролировать уровень калия, креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови пациентов с нарушением функции почек.

Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, анурией или пациентам, находящимся на диализе.

Нет необходимости в коррекции дозы препарата Комбисарт Н пациентам с нарушением функции почек от легкой до умеренной степени тяжести (СКФ ≥ 30 мл/мин/1,73 м2).

Стеноз почечной артерии

Комбисарт H нужно применять с осторожностью для лечения гипертензии у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом одиночной почки, поскольку уровни мочевины и креатинина в сыворотке крови могут увеличиваться.

Трансплантация почки

На сегодня нет информации о безопасности применения препарата Комбисарт Н пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Нарушение функции печени

Валсартан главным образом выводится в неизмененном виде с желчью. Период полувыведения амлодипина удлиняется и показатель AUC (концентрация в плазме - время) выше у пациентов с нарушениями функции печени; рекомендации по дозировкам отсутствуют. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени тяжести, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг. По этой причине препарат Комбисарт Н не показан для такой группы пациентов.

Ангионевротический отек.

Отек Квинке, в том числе отек гортани и голосовой щели, которые могут привести к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка, наблюдались у пациентов, которые применяли валсартан. Некоторые из этих пациентов имели в анамнезе отек Квинке при приеме других препаратов, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Применение препарата Комбисарт H следует немедленно прекратить при возникновении отека Квинке; повторное применение не рекомендовано.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий/состояние после перенесенного инфаркта миокарда

Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с повышенной чувствительностью могут ожидаться нарушения функции почек. У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, у которых функция почек может зависеть от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистами ангиотензиновых рецепторов приводит к олигурии и/или прогрессирующей азотемии (редко) с острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. О подобных результатах сообщалось относительно валсартана. Оценка больных с сердечной недостаточностью или после перенесенного инфаркта миокарда должна всегда включать оценку функции почек.

В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с сердечной недостаточностью неишемического происхождения класса III и IV по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше, несмотря на незначительную разницу в появлении или ухудшении сердечной недостаточности по сравнению с таковой при применении плацебо.

Пациентам с застойной сердечной недостаточностью блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью, поскольку они могут повышать риск сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно в максимальной дозе препарата Комбисарт Н - 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата этой группе пациентов ограничены.

Стеноз аортального и митрального клапанов

Как и при применении других вазодилататоров, с особой осторожностью назначают препарат пациентам со стенозом аортального и митрального клапанов невысокой степени.

Беременность

Лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРАИИ) не следует начинать во время беременности. Если продолжение терапии АРАІІ необходимо, пациентам, планирующим беременность, необходимо перейти на лечение альтернативными антигипертензивными средствами, которые имеют установленный профиль безопасности для применения беременным. В случае наступления беременности лечение AРАII нужно немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не следует лечить антагонистом ангиотензина II валсартаном, поскольку у них не активирована система ренин-ангиотензин. Поэтому препарат Комбисарт Н не рекомендован для этой группы пациентов.

Системная красная волчанка

Сообщалось, что тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, обостряют или активируют течение системной красной волчанки.

Другие нарушения метаболизма

Тиазидные диуретики, включая гидрохлортиазид, могут изменять толерантность к глюкозе и повышать уровни холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в сыворотке крови. Может возникнуть необходимость в корректировке дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств пациентам с сахарным диабетом.

Поскольку Комбисарт Н содержит гидрохлортиазид, он противопоказан при системной гиперурикемии. Гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и может вызывать обострение гиперурикемии, а также внезапную подагру у чувствительных пациентов.

Тиазиды могут ослаблять экскрецию кальция с мочой и вызывать периодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Применение препарата Комбисарт Н следует прекратить, если во время лечения развивается гиперкальциемия. Во время лечения тиазидами периодически следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Следует прекратить применение тиазидов перед проведением тестов по функции паращитовидной железы.

Фоточувствительность

О случаях реакций фоточувствительности сообщали при применении тиазидных диуретиков. Если реакции фоточувствительности возникают в течение приема препарата Комбисарт Н, рекомендуется прекратить лечение. Если возобновление применения диуретика считается необходимым, рекомендуется защищать открытые участки тела от солнечных лучей или искусственного УФО.

Хориоидальный выпот, острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома

Применение Гидрохлоротиазида, сульфонамида было ассоциировано с аллергической реакцией, что привело к хориоидального выпота с дефектом зрительного поля, острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включали острое начало снижения остроты зрения или боль в глазах и обычно появлялись в первые часы или первую неделю после начала лечения. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения.

В первую очередь, необходимо как можно скорее прекратить применение гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, следует рассмотреть необходимость немедленного медикаментозного или хирургического лечения. Факторами риска развития закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Общие

С осторожностью назначают препарат пациентам, у которых наблюдалась гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Возникновение реакций гиперчувствительности к гидрохлортиазиду более вероятно у пациентов с аллергией и астмой.

Лекарственное средство содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными болезнями как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует его применять.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальные дозы Комбисарта Н - 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата пациентам этой группы ограничены.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Существуют доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск гипотензии, может приводить к повышению случаев гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность).

В связи с этим двойная блокада РААС путем сопутствующего применения ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если двойная блокада нужна, то ее следует проводить под тщательным наблюдением специалиста и при постоянном контроле функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется пациентам с диабетической нефропатией.

Немеланомный рак кожи

Повышенный риск немеланомного рака кожи (НМРШ) (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома) с увеличением кумулятивной дозы гидрохлоротиазида наблюдался в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на датском национальном реестре рака. Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать потенциальным механизмом развития НМРШ.

Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид, должны быть проинформированы о риске НМРШ. Таким пациентам рекомендовано регулярно проверять кожу на наличие новых поражений и немедленно сообщать о любых подозрительных изменениях кожи. Возможны профилактические меры с целью минимизации риска развития рака кожи, такие как ограничение воздействия солнечных лучей и ультрафиолетовых лучей, а при воздействии солнечного света - использование адекватной защиты. Подозрительные поражения кожи следует немедленно изучить, включая гистологические исследования биопсий. Применение гидрохлоротиазида также должно быть пересмотрено для пациентов с НМРШ в анамнезе.

Беременность

Амлодипин

Исследования по безопасности применения амлодипина во время беременности не проводились. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность наблюдалась при применении высоких доз. Применение во время беременности рекомендуется, только если отсутствует более безопасное альтернативное лекарственное средство и если заболевание несет больший риск для беременной и плода.

Валсартан

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и, если необходимо, - заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Гидрохлортиазид

Опыт применения гидрохлортиазида в период беременности, особенно в I триместре, ограничен. Данных, полученных во время исследований на животных, недостаточно.

Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Фармакологический механизм действия гидрохлортиазида дает возможность утверждать, что применение этого препарата в период II и III триместров беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и вызывать возникновение фетальных и неонатальных реакций, таких как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения, а также может ассоциироваться с другими побочными реакциями, которые наблюдаются у взрослых.

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Нет опыта применения препарата Комбисарт Н беременным женщинам. Имеющиеся данные относительно компонентов препарата дают возможность утверждать, что применение Комбисарт Н противопоказано.

Период кормления грудью

Амлодипин выводится в грудное молоко. Доля материнской дозы, полученной младенцем, оценивалась с межквартильным диапазоном 3-7 %, максимально 15 %. Влияние амлодипина на младенца неизвестно. Информация о применении валсартана во время кормления грудью отсутствует. Гидрохлортиазид обнаруживается в грудном молоке в небольших количествах. Тиазиды в высоких дозах, вызывающих сильный диурез, могут препятствовать выработке грудного молока.

Применение Комбисарт Н противопоказано в течение периода кормления грудью.

Фертильность

Клинических исследований, связанных с применением Комбисарт Н, относительно фертильности нет.

Валсартан

Валсартан не имел никакого вредного влияния на репродуктивную функцию самцов или самок крыс при пероральных дозах до 200 мг/кг/сутки. Эта доза в 6 раз превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека, рассчитанную в мг/м2 (расчеты предусматривают пероральную дозу 320 мг/сут для пациента с массой тела 60 кг).

Амлодипин

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были зарегистрированы обратимые биохимические изменения головок сперматозоидов. Клинические данные недостаточны относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В одном исследовании на крысах было выявлено неблагоприятные воздействия на мужскую фертильность.

У пациентов, применяющих Комбисарт Н, может возникать головокружение или ощущение слабости после приема препарата, поэтому они должны учитывать это при управлении автотранспортом и работе с потенциально опасными механизмами.

Амлодипин может слабо или умеренно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если пациенты во время применения амлодипина испытывают головокружение, головную боль, усталость или тошноту, их реакция может нарушаться.

Способ применения

Комбисарт Н можно применять независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой, в одно и то же время суток, желательно утром.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Комбисарт Н - 1 таблетка в сутки, желательно утром.

Перед переходом на применение препарата Комбисарт Н состояние пациента должно быть контролируемым неизменными дозами монопрепаратов, которые принимают одновременно. Доза Комбисарта Н должна зависеть от доз отдельных компонентов комбинации, применяемых на момент смены препарата.

Максимальная рекомендуемая доза препарата Комбисарт Н - 10 мг/320 мг/25 мг.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Поскольку в состав препарата входит гидрохлортиазид, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с анурией и тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 30 мл/мин/1,73 м2).

Нет необходимости в коррекции дозы пациентам с нарушениями функции почек от легкой до умеренной степени тяжести.

Нарушение функции печени

Поскольку в состав препарата входит валсартан, препарат Комбисарт Н противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести, не сопровождающихся холестазом, максимальная рекомендуемая доза валсартана составляет 80 мг, и поэтому Комбисарт Н не показан для этой группы пациентов. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести рекомендации по дозировке амлодипина не установлены. При переводе пациентов с гипертонической болезнью с нарушением функции печени на Комбисарт Н нужно использовать самую низкую доступную дозу амлодипина.

Сердечная недостаточность и заболевания коронарных артерий

Опыт применения препарата Комбисарт Н, особенно в максимальных дозах, пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий ограничен. Рекомендовано с осторожностью применять препарат пациентам с сердечной недостаточностью и заболеваниями коронарных артерий, особенно максимальную дозу Комбисарта Н 10 мг/320 мг/25 мг.

Пациенты пожилого возраста (в возрасте от 65 лет)

Рекомендуется с осторожностью, в частности часто контролируя артериальное давление, назначать препарат пациентам пожилого возраста, особенно максимальную дозу Комбисарта Н 10 мг/320 мг/25 мг, поскольку данные по применению препарата этой группе пациентов ограничены. При переводе пациентов пожилого возраста на Комбисарт Н нужно использовать самую низкую доступную дозу амлодипина.

Педиатрическая популяция

Нет соответствующих данных о применении Комбисарта Н пациентам педиатрической популяции (пациентов в возрасте до 18 лет) по показаниям артериальная гипертензия.

Дети

Безопасность и эффективность применения детям не установлена, поэтому препарат не применяют пациентам этой возрастной группы.

Симптомы

Нет данных о передозировке препарата Комбисарт Н. Основной симптом передозировки - возможна выраженная артериальная гипотензия с головокружением. Передозировка амлодипина может приводить к выраженной вазодилатации периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной и потенциальной пролонгированной системной гипотензии, включая шок с летальным исходом.

Лечение

Амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид

Клинически выраженная артериальная гипотензия при передозировке препарата Комбисарт Н требует активной поддержки сердечно-сосудистой системы, включая частый мониторинг функции сердца и дыхательной системы, удержание нижних конечностей в приподнятом положении, контроль объема циркулирующей крови и диуреза. Сосудосуживающие препараты могут быть уместными для восстановления тонуса сосудов и артериального давления при условии, что нет противопоказаний для их применения. Внутривенное введение кальция глюконата может быть эффективным для реверсии эффектов блокады кальциевых каналов.

Амлодипин

Если после приема препарата прошло немного времени, следует рассмотреть вопрос об индукции рвоты или промывания желудка. При назначении активированного угля здоровым добровольцам сразу или через 2 часа после приема амлодипина абсорбция амлодипина выражено снижалась.

Маловероятно, что амлодипин выводится при гемодиализе.

Валсартан

Маловероятно, что валсартан выводится при гемодиализе.

Гидрохлортиазид

Передозировка гидрохлортиазидом сопровождается дефицитом электролитов (гипокалиемией, гипохлоремией) и гиповолемией вследствие чрезмерного диуреза. Самыми частыми симптомами передозировки являются тошнота и сонливость. Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или обострению аритмии, связанной с одновременным применением гликозидов наперстянки или некоторых антиаритмических лекарственных препаратов.

Уровень, до которого гидрохлортиазид выводится при проведении гемодиализа, не установлен.

Профиль безопасности применения Комбисарта Н, представленный ниже, базируется на клинических исследованиях препарата и известном профиле безопасности отдельных его компонентов: амлодипина, валсартана и гидрохлортиазида.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения Комбисарта Н оценивалась по максимальной дозе 10 мг/ 320 мг / 25 мг в контролируемом краткосрочном (8 недель) клиническом исследовании с участием 2271 пациента, 582 из которых получили валсартан в сочетании с амлодипином и гидрохлортиазидом. Побочные реакции, как правило, были легкими и преходящими и лишь редко требовали прекращения терапии. В этом активном контролируемом клиническом исследовании наиболее распространенными причинами прекращения терапии с применением Комбисарта Н были головокружение и гипотензия (0,7%).

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании не наблюдали никаких существенных новых или неожиданных побочных эффектов при применении тройной терапии по сравнению с известными эффектами монотерапии или двойной терапии компонентами препарата.

В 8-недельном контролируемом клиническом исследовании изменения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении Комбисарта Н, были незначительными и соответствовали фармакологическому механизму действия монотерапевтических средств. Наличие валсартана в тройной комбинации ослабляет гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида.

Побочные реакции, представленные в таблице 2 по классам систем органов (MedDRA) и частоте, представлены в отношении Комбисарта Н (амлодипин/валсартан/гидрохлортиазид) и отдельно в отношении амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Очень часто: ≥1/10; часто: от ≥1/100 до <1/10; нечасто: от ≥1/1 000 до <1/100; редко: от ≥1/10 000 до <1/1 000; очень редко: <1/10 000; неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Таблица 2

*Больше связано с холестазом.

Немеланомный рак кожи: на основе имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная зависимость «доза-ответ» между применением гидрохлоротиазида и развитием НМРШ.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АТ «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

04073, Украина, г. Киев, ул. Копыловская, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua