Коплавикс таблетки покрытые оболочкой 75 мг + 75 мг блистер №28

действующие вещества: клопидогрель, кислота ацетилсалициловая;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в виде основы 75 мг и кислоты ацетилсалициловой 75 мг;

вспомогательные вещества:

слой клопидогреля: маннит (Е 421), макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное;

слой кислоты ацетилсалициловой: крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота стеариновая, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды, 90 мкм), кремния диоксид коллоидный безводный;

оболочка: опадры желтый 32К22174: лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172);

полировка: воск карнаубский.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: слегка выпуклые овальные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой, с гравировкой «С75» с одной стороны и «А75» - с другой.

Антитромботические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Код АТХ В01А СЗ0.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который ингибирует агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/ІІІа под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7-10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, которую вызывают другие, кроме АДФ, агонисты, также ингибируется путем блокирования амплификации активации тромбоцитов с помощью высвобождаемого АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов происходит соответствующее угнетение тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в значительной степени подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и выходил на постоянный уровень с достижением равновесного состояния на 3-7-й день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения тромбоцитов, наблюдавшийся на фоне дозы 75 мг в сутки, составлял от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в целом в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путем необратимого угнетения простагландинов циклооксигеназы и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект продолжается в течение всей жизни тромбоцитов.

Клиническая эффективность и безопасность.

Безопасность и эффективность комбинации клопидогреля с АСК оценивались в трех вдвойне слепых исследованиях с участием более 61 900 пациентов: в исследованиях CURE, CLARITY и COMMIT сравнивалось применение комбинации клопидогреля с АСК и монотерапии АСК, обе схемы лечения применялись в сочетании с другой стандартной терапией.

В исследовании CURE участвовали 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), у которых в течение последних 24 часов наблюдался последний эпизод боли в груди или симптомов, соответствующих ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение уровня сердечных ферментов или тропонина I, или T по меньшей мере в два раза выше верхней границы нормы. Пациенты были рандомизированы в группы применения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, N = 6259) с АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) или монотерапии АСК (75-325 мг 1 раз в сутки, N = 6303), обе схемы лечения применялись с другой стандартной терапией. Пациенты получали лечение в течение периода до одного года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента одновременно принимали антагонист рецепторов GPIIb/IIIa. Гепарины применяли более чем 90 % пациентов, и сопутствующая терапия гепарином не имела значительного влияния на относительную частоту кровотечений в группах клопидогреля с АСК и монотерапии АСК.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт), составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля с АСК и 719 (11,4 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска (ОВР) составило 20 % (95 % ДИ 10- 28 %; p = 0,00009) в группе клопидогреля с АСК (снижение относительного риска составило 17 % при консервативном лечении пациентов, 29 % - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) со стентом или без него и 10 % - у пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ)). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило со снижением относительного риска, которое составляло 22 % (ДИ: 8,6-33,4), 32 % (ДИ: 12,8-46,4), 4 % (ДИ: -26,9-26,7), 6 % (ДИ: -33,5-34,3) и 14 % (ДИ: -31,6-44,2) в течение периодов 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. Итак, после более чем 3 месяцев лечения благоприятный эффект, который наблюдался в группе применения клопидогреля с АСК, дополнительно не увеличивался, тогда как сохранялся риск возникновения кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля в исследовании CURE сопровождалось уменьшением потребности в тромболитической терапии (ЗВР = 43,3 %; ДИ: 24,3-57,5 %) и применении ингибиторов рецепторов GPIIb/IIIa (ЗВР = 18,2 %; ДИ: 6,5-28,3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5  %) в группе клопидогреля с АСК и 1187 (18,8 %) в группе монотерапии АСК; снижение относительного риска составило 14 % (95 % ДИ 6-21 %, р = 0,0005) в группе клопидогреля с АСК. Такой эффект в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ (287 (4,6 %) в группе клопидогреля с АСК и 363 (5,8 %) в группе монотерапии АСК). Влияния на частоту повторной госпитализации по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, сахарный диабет, потребность в реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), соответствовали результатам первичного анализа. В частности, во время ретроспективного анализа 2172 пациентов (17 % от общей популяции, принимавшей участие в исследовании CURE), которым было проведено стентирование (Stent-CURE), установлено, что клопидогрель по сравнению с плацебо продемонстрировал значительное ЗВР, которое составило 26,2  %, в пользу клопидогреля для комбинированной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ЗВР, которое составило 23,9 %, для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывал особого беспокойства. Следовательно, результаты этой подгруппы соответствуют общим результатам исследования.

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST безопасность и эффективность клопидогреля оценивались в 2 рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях - CLARITY и COMMIT.

В исследовании CLARITY принимал участие 3491 пациент. У этих пациентов в течение последних 12 часов произошел ИМ с подъемом сегмента ST, и им было запланировано проведение тромболитической терапии. Пациенты получали клопидогрель (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут, n = 1752) плюс АСК или АСК отдельно (нагрузочная доза 150-325 мг, затем 75-162 мг/сут, n = 1739), фибринолитическое средство и при необходимости - гепарин. За пациентами наблюдали в течение 30 дней. Первичной конечной точкой было появление окклюзии инфаркт-зависимой артерии на ангиограмме перед выпиской из стационара или смерть, или рецидив ИМ до проведения коронарной ангиографии. У пациентов, которые не прошли ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив ИМ до 8 дня или до выписки из больницы. Популяция пациентов включала 19,7 % женщин и 29,2 % пациентов были в возрасте ≥ 65 лет. Всего 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические - 68,7 %, фибринонеспецифические - 31,1 %), 89,5 % - гепарин, 78,7 % - бета-блокаторы, 54,7 % - ингибиторы АПФ и 63 % - статины.

Пятнадцать процентов (15 %) пациентов в группе применения клопидогреля с АСК и 21,7 % в группе, получавшей только АСК, достигли первичной конечной точки, представляющей собой абсолютное снижение на 6,7 % и уменьшение шансов на 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24-47 %; p < 0,001), что связано главным образом с уменьшением случаев развития окклюзии в инфаркт-зависимых артериях. Такой эффект наблюдался во всех заранее определенных подгруппах, в частности определенных по возрасту и полу, локализации инфаркта и типу применяемого фибринолитика или гепарина.

В исследовании COMMIT с использованием факториального дизайна 2 × 2 приняли участие 45 852 пациента, у которых в течение 24 часов от появления симптомов подозреваемого ИМ были его признаки на ЭКГ (то есть повышение сегмента ST, депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) с АСК (162 мг/сут) или только АСК (162 мг/сут, n = 22 891) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были смерть по любой причине и первый рецидив ИМ, инсульт или смерть. Популяция включала 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов в возрасте ≥ 60 лет (26 % в возрасте ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики.

Клопидогрель с АСК значительно снизил относительный риск смерти по любой причине на 7 % (р = 0,029), а относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти - на 9 % (р = 0,002), что представляет собой абсолютное снижение на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов уже в течение первых 24 часов независимо от возраста, пола, применения или неприменения фибринолитиков.

Замена терапии ингибиторами P2Y12 при остром коронарном синдроме (ОКС).

Переход с более мощного ингибитора рецептора P2Y12 на клопидогрель одновременно с аспирином после острой фазы ОКС оценивался с помощью двух рандомизированных исследований, спонсированных исследователем (ISS) - TOPIC и TROPICAL-ACS, по данным клинических результатов.

Клинические преимущества, обеспеченные более мощными ингибиторами рецептора P2Y12 - тикагрелором и прасугрелем, в опорных исследованиях, связаны со значимым снижением рецидивирующих ишемических событий (в частности острого и подострого тромбоза стента (ТС), инфаркта миокарда (ИМ) и неотложной реваскуляризации). Несмотря на стабильное преимущество в отношении ишемических событий в течение первого года, более значительное снижение повторных ишемических событий после ОКС наблюдалось в первые дни после начала лечения. В то же время ретроспективный анализ выявил статистически значимое увеличение риска кровоизлияний при применении более мощных ингибиторов рецептора P2Y12, которые возникали в основном в фазе поддерживающей терапии через месяц после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были разработаны для изучения возможности минимизации кровоизлияний при условии сохранения эффективности лечения.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome - время подавления агрегации тромбоцитов после острого коронарного синдрома)

В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали пациенты с ОКС, которые нуждались в ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство). Пациентам, которые принимали аспирин и более мощный ингибитор рецептора P2Y12 и не имели нежелательных явлений в течение одного месяца, был назначен переход на лечение аспирином в фиксированной дозировке одновременно с клопидогрелем (деэскалационная двойная антитромбоцитарная терапия (ДПАТ)) или дальнейшее применение схемы лечения их лекарственными средствами (неизменная ДПАТ);

В целом анализ охватывал 645 из 646 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST или нестабильной стенокардией (деэскалационная ДПАТ ((n = 322); неизменная ДПАТ (n = 323)). Через один год проводилось дальнейшее наблюдение 316 пациентов (98,1 %) из группы деэскалационной ДПАТ и 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменной ДПАТ. Средняя продолжительность последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемых когорт были одинаковыми для двух групп.

Первичный результат - сочетание смерти от осложнений ССЗ, инсульта, неотложной реваскуляризации и кровоизлияния ≥ 2 по шкале BARC (Академический исследовательский консорциум по  кровотечений) через 1 год после ОКС - наблюдался у 43 пациентов (13,4 %) из группы деэскалационной ДПАТ и 85 пациентов (26,3 %) из группы неизменной ДПАТ (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была преимущественно результатом меньшего количества эпизодов кровоизлияний, при этом не сообщалось о разнице в конечных показателях ишемической болезни (p  = 0,36), тогда как кровоизлияние ≥2 по шкале BARC возникало менее часто в группе деэскалационной ДПАТ (4,0 %) по сравнению с таковым в группе неизменной ДПАТ (14,9 %, p < 0,01). Эпизоды кровоизлияния, которые признаются как все кровоизлияния по шкале BARC, возникали у 30 пациентов (9,3 %) в группе деэскалационной ДПАТ и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменной ДПАТ (p <  0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes - испытание чувствительности к подавлению тромбоцитов при хронической антитромбоцитарной терапии острых коронарных синдромов)

В этом рандомизированном открытом исследовании участвовали 2 610 пациентов с биомаркер-положительным ОКС после успешного проведения ЧКВ.

Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 14-й день) (n = 1306), либо прасугрель 5 или 10 мг/сут (с 0-го по 7-й день) с последующим переходом на прием клопидогреля 75 мг/сут (с 8-го по 14-й день) (n = 1304) в комбинации с АСК (100 мг/сут). На 14-й день проводился анализ функции тромбоцитов (АФТ). Пациенты, получавшие монотерапию прасугрелем, продолжали его прием в течение 11,5 месяца;

Пациентам, которые переходили на применение клопидогреля, проводили анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов вновь переводили на применение прасугрела в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяца; если ВТР составляла < 46 единиц, пациенты продолжали применять клопидогрель в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяца. Таким образом, группа лечения с деэскалацией под контролем включала пациентов, которые применяли либо прасугрель 5 (40 %), либо клопидогрель (60 %). Все пациенты продолжали принимать аспирин и проходили дальнейшее наблюдение в течение одного года.

Основной конечный показатель (сочетание смерти от осложнений ССЗ, ИМ, инсульта и кровоизлияния ≥ 2 по шкале BARC через 12 месяцев) был достигнут, что свидетельствует о не меньшей эффективности. Девяносто пять пациентов (7%) в группе с деэскалацией под контролем и 118 пациентов (9%) в контрольной группе (p-значение не меньшей эффективности = 0,0004) имели событие. Деэскалация под контролем не привела ни к повышению комбинированного риска & nbsp; ишемических событий (2,5% в группе деэскалации по сравнению с 3,2% в контрольной группе; p-значение не меньшей эффективности = 0,0115), ни к ключевой вторичной конечной точки - кровоизлияния & nbsp;≥ 2 по шкале BARC (5% в группе деэскалации по сравнению с 6% в контрольной группе (p & nbsp;= & nbsp;0,23)). Кумулятивная частота всех событий кровоизлияний (классы 1-5 по шкале BARC) составила 9% (114 событий) в группе деэскалации под контролем по сравнению с 11% (137 событий) в контрольной группе (p = 0,14).

Дети. Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательства представлять результаты исследований препарата Коплавикс® во всех подгруппах педиатрической популяции при лечении коронарного атеросклероза (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Клопидогрель.

Всасывание. После однократного и повторного перорального приема в дозе 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизмененной форме в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема перорально дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50% согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяемых с мочой.

Распределение. In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с протеинами плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связь является ненасыщаемой in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическим путями: один - с помощью эстеразы с последующим гидролизом в неактивный метаболит, который является производным карбоксильной кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), другой - с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит, тиольная производная клопидогреля. In vitro этот метаболический путь прохождения опосредован изоферментами СУРЗА4, СУР2С19, СУР1А2 и СУР2В6. Активный тиольный метаболит, который был выделен in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приема клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита вдвое выше, чем после приема препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30-60 минут после приема препарата.

Выведение. В течение 120 часов после перорального приема человеком 14С-меченого клопидогреля примерно 50% выделялось с мочой и примерно 46% - с калом. После однократного приема дозы 75 мг перорально период полувыведения составлял примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приема.

Фармакогенетика. СУР2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и антитромботическое действие активного метаболита клопидогреля отличаются в соответствии с генотипом CYP2С19.

CYP2С19*1 аллель соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют пониженному метаболизму. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 составляют 85 % аллелей пониженной функции у жителей Кавказа и 99 % - у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным с пониженным метаболизмом, относятся СУР2С19*4, *5, *6, *7 и *8, но в общей популяции они встречаются менее часто.

Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллеля, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2C19 встречаются примерно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % - негроидной расы и 14 % китайцев. Сейчас существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

В перекрестном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп метаболизаторов CYP2C19 (сверхбыстрых, интенсивных, промежуточных и медленных), оценивали фармакокинетические и антитромбоцитарные реакции после приема дозы 300 мг с последующим приемом по 75 мг/сут и 600 мг с последующим приемом по 150 мг/сут в течение 5 дней (равновесное состояние). Между сверхбыстрыми, интенсивными и промежуточными метаболизаторами никаких существенных различий в концентрациях активного метаболита и средних показателях угнетения агрегации тромбоцитов (ПАТ) не наблюдалось. У медленных метаболизаторов концентрация активного метаболита уменьшилась на 63-71 % по сравнению с соответствующим показателем у интенсивных метаболизаторов. После применения режима дозирования 300 мг/75 мг антитромбоцитарные реакции снизились у медленных метаболизаторов - среднее ПАО (5 мкМ АДФ) составило 24 % (через 24 часа) и 37 % (на 5-й день) по сравнению с ПАО 39 % (через 24 часа) и 58 % (на 5-й день) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (через 24 часа) и 60 % (на 5-й день) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда медленные метаболизаторы придерживались режима 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита была больше, чем при схеме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАО составляло 32 % (через 24 часа) и 61 % (на 5-й день), что превышало этот показатель у медленных метаболизаторов, которые придерживались режима 300 мг/75 мг, и было аналогичным соответствующему показателю в других группах метаболизаторов CYP2C19, которые придерживались режима 300мг/75 мг в сутки. По результатам клинических исследований надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Согласно вышеупомянутым результатам, в метаанализе 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 участников, получавших лечение клопидогрелем, было показано, что концентрация активного метаболита снижалась на 28% у промежуточных метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, а ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) было снижено на 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с таковым у интенсивных метаболизаторов.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, не оценивалось в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако был проведен ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель и у которых есть результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601), а также ряд опубликованных когортных исследований.

В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) объединенная группа пациентов с промежуточным или медленным метаболизмом имела более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследовании CHARISMA и одном когортном исследовании (Simon) повышенная частота осложнений наблюдалась только у медленных метаболизаторов по сравнению с интенсивными метаболизаторами.

В исследованиях CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном когортном исследовании (Trenk) не отмечалось увеличения частоты осложнений в зависимости от статуса метаболизатора.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для выявления различий в клинических результатах у медленных метаболизаторов.

Особые группы пациентов. Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжелым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным с временем кровотечения, что наблюдался у здоровых добровольцев, которые принимали 75 мг клопидогреля в сутки. К тому же клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность. Преобладание аллелей СУР2С19, которые приводят к умеренному или выраженному снижению СУР2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В публикациях есть ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, которые дают возможность оценить значение генотипа СУР2С19 для клинических последствий лечения

Ацетилсалициловая кислота (АСК).

Абсорбция. АСК, входящая в состав препарата Коплавикс®, после абсорбции путем гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковый уровень салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приема. Таким образом, уровень АСК в плазме крови находится вне пределов определения через 1,5-3 часа после приема препарата.

Распределение. АСК плохо связывается с белками плазмы, она имеет низкий уровень распределения (10 л). Ее метаболит, салициловая кислота, быстро связывается с белками плазмы, но связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) примерно 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, в том числе центральную нервную систему, грудное молоко, ткани плода.

Метаболизм и выведение. АСК, входящий в состав препарата Коплавикс®, быстро превращается путем гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой в случае доз АСК 75-100 мг составляет 0,3-0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгирует в печени, где образуется салицилуриновая кислота, феноловый глюкуронид, ациловый глюкуронид, ряд вторичных метаболитов. Период плазменного полувыведения салициловой кислоты в препарате Коплавикс® составляет примерно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщенным, общий клиренс организма снижается в случае высоких сывороточных концентраций из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуриновую кислоту, так и феноловый глюкуронид. В случае применения токсичных доз (10-20 г) период полувыведения из плазмы может превышать 20 часов. В случае применения высоких доз АСК выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения является постоянной относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз примерно 10% наблюдается в моче в форме салициловой кислоты, 75% - в форме салицилуриновой кислоты, 10% - в форме фенолового и 5% - в форме ацилового глюкуронида салициловой кислоты.

Учитывая фармакокинетические и метаболические характеристики обоих соединений возникновение клинически значимого ФК взаимодействия маловероятно.

Доклинические данные по безопасности.

Клопидогрель.

Во время доклинических исследований на крысах и павианах наибольшие изменения наблюдались со стороны печени. Они появлялись при дозах, которые превышали по меньшей мере в 25 раз концентрацию, которая наблюдалась у людей во время приема дозы 75 мг/сут, и возникали вследствие влияния на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме. У людей, получавших клопидогрель в терапевтической дозе, никакого влияния на печеночные метаболизирующие ферменты не наблюдалось.

При очень высоких дозах клопидогреля у крыс и павианов также наблюдалась плохая желудочная переносимость (гастрит, желудочные эрозии и/или рвота).

Не было никаких доказательств канцерогенного эффекта при введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что по меньшей мере в 25 раз превышает концентрацию, которая наблюдается у людей, принимающих препарат в клинической дозе 75 мг/сут).

Клопидогрель был испытан в ряде исследований генотоксичности in vitro и in vivo  и не выявил генотоксической активности.

Было выявлено, что клопидогрель не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок крыс, а также не оказывает тератогенного влияния ни у крыс, ни у кроликов. При применении самкам крыс в период лактации клопидогрель вызвал небольшую задержку развития потомства. По результатам специальных фармакокинетических исследований с радиоактивно меченым клопидогрелем установили, что исходное соединение или его метаболиты проникают в грудное молоко. Следовательно, нельзя исключать прямое (незначительная токсичность) или косвенное влияние (низкая вкусовая привлекательность) препарата.

Ацетилсалициловая кислота.

Исследования однократного приема показали, что АСК имеет низкую токсичность при пероральном применении. Исследования токсичности многократных доз показали, что уровни до 200 мг/кг/сут хорошо переносятся крысами; собаки оказываются более чувствительными, вероятно, из-за высокой чувствительности собак к ульцерогенному влиянию нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Никаких проблем с генотоксичностью или кластогенностью у АСК выявлено не было. Хотя никаких формальных исследований канцерогенности АСК не проводилось, было показано, что она не является фактором, провоцирующим рост опухолей.

Данные по репродуктивной токсичности показывают, что АСК проявляет тератогенные свойства у различных лабораторных животных.

На животных показано, что применение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению гибели плодов до и после имплантации, а также к эмбриофетальной летальности. Кроме того, сообщалось о повышенной частоте различных пороков развития, в частности сердечно-сосудистых, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в течение периода органогенеза.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту (АСК). Коплавикс® - комбинированное лекарственное средство фиксированных доз для продолжения терапии в случае:

острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у больных, которым было проведено стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;

острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у больных, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому вспомогательному веществу.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Острое патологическое кровотечение, такое как кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.

Повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, когда применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту).

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Острые пептические язвы.

Геморрагический диатез.

Сердечная недостаточность тяжелой степени.

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата - происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с протеинами плазмы).

Третий триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лекарственные средства, применение которых связано с риском кровотечений. Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Не рекомендуется одновременное применение препарата Коплавикс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших долгосрочную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечений из-за независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/ІІІа. Препарат Коплавикс® следует применять с осторожностью больным, которые одновременно принимают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIа (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин. В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетающее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что может повышать риск развития кровотечений. Следовательно, совместное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики. Безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась в случае одновременного применения тромболитических средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные действия»). Безопасность одновременного применения препарата Коплавикс® и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные действия»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Во время клинического исследования, проводившегося с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Следовательно, одновременное применение с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении высоких доз салицилатов с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) (через взаимоусиливающий эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз аспирина на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после приема дозы аспирина с быстрым высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния АСК на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограничения этих данных, а также статистическая недостоверность по экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; в случае ситуативного применения ибупрофена возникновения клинически значимого эффекта маловероятно (см. раздел «Фармакодинамика»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелем следует с осторожностью.

Метамизол. При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим низкие дозы АСК с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с клопидогрелем.

Индукторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью СУР2С19, применение лекарственных средств, усиливающих активность этого фермента, вероятно, приводит к увеличению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена.

Рифампицин - мощный индуктор CYP2C19, что приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к угнетению тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью СУР2С19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, сильно или умеренно подавляющих активность СУР2С19 (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам СУР2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, который назначался или в то же время, что и клопидогрель, или с интервалом в 12 часов между приемом этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в подобное взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этого фармакокинетического (ФК) / фармакодинамического (ФД) взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг один раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

Пока отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, которые снижают кислотность желудочного сока, например блокаторы гистаминовых рецепторов Н2 (кроме циметидина, что является ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получавших АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных является неопределенной, получено спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших АРТ, усиленную ритонавиром, и которые перенесли повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может быть снижено среднее ингибирование тромбоцитов.

Таким образом, следует отказываться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Другие лекарственные средства. Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия во время совместного применения клопидогреля и атенолола, нифедипина или атенолола и нифедипина. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не имеет существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись в случае их одновременного применения с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может подавлять активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРRIE свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8. Во время исследования с участием здоровых добровольцев назначение клопидогреля привело к повышенному высвобождению репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет угнетения CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля Из-за риска увеличения концентраций в плазме следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин. Было показано, что после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг экспозиция розувастатина у пациентов увеличивается в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с АСК.

Урикозурические средства (бензопромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку АСК может снижать эффективность урикозурических средств путем конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат. Из-за наличия в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах более 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью угнетения почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности.

Тенофовир. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота. Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками и ингибированию метаболизма последней, результатом чего является повышение уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой АСК вытесняет ее из связи с протеинами плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы. Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рейе возникали после назначения салицилатов во время заболевания ветряной оспой.

Ацетазоламид. Рекомендовано с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и противодиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с протеинами плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении АСК с дигоксином концентрация последнего в плазме повышается вследствие снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикоиды (включая гидрокортизон, который применяют для заместительной терапии при болезни Адисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.

Ангиотензинпревращающие ферменты (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации вследствие ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Никорандил. У пациентов, которые одновременно принимают никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и лизина ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как желудочно-кишечные язвы, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Другие виды взаимодействий с АСК.

Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, применяемыми одновременно с АСК в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), ацетазоламідом, противосудорожными средствами (фенитоином и вальпроевой кислотой), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства.

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и пролонгирует время кровотечения вследствие синергизма АСК и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки желудочно-кишечного тракта и кровотечения при одновременном приеме препарата с алкоголем, особенно если прием алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

Другие виды взаимодействия с клопидогрелом и АСК.

Более 30 000 пациентов принимали участие в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с АСК в поддерживающих дозах, которые не превышали 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, в том числе диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты ГП IIb/ІІІа, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Кроме информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, которая приведена выше, данных о взаимодействии препарата Коплавикс® с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботической болезнью, нет, поскольку исследования не проводились.

Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антитромботического средства пациентам с острым коронарным синдромом, которые требуют одновременного введения морфина или других агонистов опиоидов.

Кровотечения и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, ассоциирующихся с возникновением кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови и/или провести контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку препарат Коплавикс® является антитромботическим препаратом, в состав которого входят два действующих вещества, его следует применять с осторожностью больным, которые имеют повышенный риск развития кровотечения, связанного с травмами, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями, а также в случае применения в комбинированной терапии с другими нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), в том числе с ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/ІІІа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, которые повышают риск развития кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется проводить тройную антиагрегантную терапию (клопидогрель + аспирин + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта пациентам с острым некардіоемболічним ишемическим инсультом или ТИА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления любых признаков кровотечения, в том числе скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется совместное применение препарата Коплавикс® с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом приема любого нового лекарственного средства пациенты должны сообщать врачам, в том числе стоматологам, о приеме препарата Коплавикс®. Когда предполагается плановая операция, нужно пересмотреть необходимость применения двойной антитромбоцитарной терапии в пользу применения одного антитромботического средства. Если необходимо временно прекратить антитромбоцитарную терапию, препарат Коплавикс® следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Препарат Коплавикс® увеличивает время кровотечения; его следует применять с осторожностью больным, имеющим поражения, повышающие склонность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, в случае приема препарата Коплавикс®, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любого необычного кровотечения (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне приема клопидогреля, иногда даже после непродолжительного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может представлять угрозу для жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случае подтвержденного изолированного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), сопровождающегося или не сопровождающегося кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должен быть рассмотрен. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогреля таким пациентам нужно прекратить.

Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсультБуло засвидетельствовано, что применение клопидогреля в комбинации с АСК у больных, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность в случае дополнительного применения такой комбинации, кроме случаев, для которых доказано наличие благоприятного эффекта ее применения.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)Фармакогенетика. У пациентов с медленным метаболизмом CYP2C19 при применении клопидогреля в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью СУР2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (перечень ингибиторов CYP2С19 см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», также см. «Фармакокинетика»).

Вероятно, что использование лекарственных средств, которые индуцируют активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Побочные реакции»).

Субстраты CYP2C8. Необходимо с осторожностью назначать клопидогрель одновременно с лекарственными средствами, субстратом которых является CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридиновПациентов следует проверить относительно наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таких как тиклопидин, прасугрель 5), потому что поступали сообщения о перекрестной реактивности между тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

АСК следует применить с осторожностью:

пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку у таких пациентов увеличивается риск реакций повышенной чувствительности;

больным подагрой, поскольку АСК даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;

детям (в возрасте до 18 лет), поскольку возможна взаимозависимость между применением АСК и развитием синдрома Рейе. Синдром Рейе - это очень редкое заболевание, которое может представлять угрозу для жизни;

пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях это лекарственное средство следует применять под тщательным медицинским наблюдением;

пациентам, которые злоупотребляют алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения желудочно-кишечного тракта при употреблении с АСК. Пациентов следует проконсультировать относительно риска поражения желудочно-кишечного тракта и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне приема клопидогреля и АСК, особенно если употребление алкоголя является хроническим или тяжелым (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»).

Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) С осторожностью следует применять препарат Коплавикс® пациентам, имеющим в анамнезе пептическую язву или гастродуоденальное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможно возникновение нежелательных эффектов со стороны ЖКТ, в том числе боли в желудке, изжоги, тошноты, рвоты и желудочно-кишечного кровотечения. Хотя другие симптомы расстройства верхнего отдела ЖКТ, такие как диспепсия, являются распространенными и могут возникать в любое время в течение лечения, врачи должны быть внимательными относительно признаков развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предыдущих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует сообщить о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и меры, которые необходимо принять в случае их появления.

У пациентов, которые одновременно принимают никорандил и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в частности АСК и ЛАС, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества 1 таблетка препарата Коплавикс® содержит 7 мг лактозы. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, общий дефицит лактозы или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.

Это лекарственное средство также содержит 3,3 мг гидрогенизированного касторового масла, что может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности при утилизации. Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Беременность. Данные по клиническому применению препарата Коплавикс® во время беременности отсутствуют. Препарат Коплавикс® не следует применять в течение I и II триместров беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелем/АСК.

Из-за наличия в составе препарата Коплавикс® ацетилсалициловой кислоты его применение в течение III триместра беременности противопоказано.

Клопидогрель. Поскольку клинические данные по применению клопидогреля во время беременности пока отсутствуют, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрель во время беременности.

Во время исследований на животных не было выявлено никакого прямого или косвенного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

АСК.

Низкие дозы (до 100 мг/сут). Данные клинических исследований подтверждают, что дозы до 100 мг/сут для ограниченного применения в акушерстве, которое требует специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100-500 мг/сут. Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сут и достигают 500 мг/сут, является недостаточным. Следовательно, рекомендации относительно доз, равных и превышающих 500 мг/сут, также касаются и этого диапазона доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сут. Угнетение синтеза простагландинов может иметь неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии повышенного риска выкидыша, возникновения порока сердца и врожденной щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск возникновения порока сердца увеличивался с менее чем 1% до примерно 1,5%. Считается, что риск возрастал вместе с дозой и продолжительностью применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать вплоть до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота принимается женщиной, которая пытается забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу в течение как можно более короткого периода.

Начиная с шестого месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

легочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериальных протоков и легочной гипертензией);

нарушение функции почек, что может прогрессировать в почечную недостаточность с олигогидрамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

возможно увеличение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;

угнетение сокращений матки, что приводит к поздним или длительным родам.

Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли клопидогрель в грудное молоко. Установлено, что АСК проникает в грудное молоко в ограниченном количестве. Во время применения препарата Коплавикс® следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Коплавикс® на фертильность отсутствуют. Исследования на животных показали, что клопидогрель не изменяет фертильности. Неизвестно, изменяет ли фертильность АСК.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения.

Для перорального применения. Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Дозировка.

Взрослые и пациенты пожилого возраста.

Препарат Коплавикс®, комбинированное лекарственное средство фиксированных доз, применяют после того, как начато лечение клопидогрелем и АСК как отдельными препаратами. Препарат Коплавикс® назначают 1 раз в сутки.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q). Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации клопидогреля с АСК в течение более 4 недель при наличии такого состояния не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). В случае прекращения применения препарата Коплавикс® пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антитромботического лекарственного средства.

В случае пропуска дозы:

если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время;

если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика. Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогреля. Оптимального режима дозирования для пациентов с пониженным метаболизмом не определено (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Препарат Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения») ограничен. Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность. Коплавикс® нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени умеренной тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам препарат Коплавикс® следует назначать с осторожностью.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Коплавикс® детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать препарат Коплавикс® этой группе пациентов.

Клопидогрель. Передозировка вследствие применения клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечений. В случае кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогреля не обнаружен. Если необходима быстрая коррекция увеличившегося времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

АСК. Об умеренной интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, звон в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в области желудка).

В случае тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первичная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетающего действия на дыхательный центр возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая то, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться следующие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты - 25-30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами АСК/клопидогреля может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями из-за фармакологической активности клопидогреля и АСК.

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае приема внутрь токсической дозы необходима госпитализация. В случае умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. В случае тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Краткое описание профиля безопасности. Оценка профиля безопасности клопидогреля была проведена у более чем 42 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, в том числе у более 30 000 пациентов, получавших лечение клопидогрелем и АСК одновременно, и у более 9 000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в четырех обширных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивали монотерапию клопидогрелем с АСК и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых сравнивали комбинированную терапию клопидогрелем и АСК с монотерапией АСК), приведены ниже. В целом в исследовании CAPRIE эффект клопидогреля в дозе 75 мг/сут был подобен эффекту АСК в дозе 325 мг/сут независимо от возраста, пола и расы пациента. В дополнение к опыту, который был накоплен в клинических исследованиях, поступали спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, в основном в течение первого месяца лечения.

Во время исследования CAPRIE у пациентов, получавших либо клопидогрель, либо АСК, общая частота кровотечений составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой в случае применения как клопидогреля, так и АСК.

В исследовании CURE не было выявлено чрезмерного количества больших кровотечений при назначении комбинации клопидогрель и АСК в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили терапию более чем за пять дней до операции. У пациентов, которые продолжили терапию в течение пяти дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией клопидогрель и АСК и 6,3 % в случае применения комбинации плацебо и АСК.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогреля и АСК по сравнению с группой, принимавшей АСК в качестве монотерапии. Частота больших кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп больных, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Список побочных реакций в виде таблицы.

Ниже в таблице приведены данные о побочных реакциях, возникавших во время монотерапии клопидогрелем, монотерапии АСК или при применении клопидогреля в комбинации с АСК во время клинических исследований или сообщения о которых поступали спонтанно. По частоте возникновения побочные реакции распределены на следующие категории: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В рамках каждого класса систем органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

* «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК.

** информация относительно клопидогреля с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

2 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре ниже 25 °С.

№ 28 (7 × 4): по 7 таблеток в блистере, по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

САНОФИ ВИНТРОП ИНДАСТРИА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1 ру де ля Вирж Амбаре эт Лаграв 33565 КАРБОН БЛАН СЕДЕКС, Франция.