Инструкция Ковифор лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий 100 мг флакон №6

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КОВИФОР

(COVIFOR)

Состав:

действующее вещество: ремдесивир;

1 флакон содержит ремдесивир 100 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит ремдесивир 5 мг;

другие составляющие: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, хлористоводородная кислота, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти желтого или белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения, противовирусные препараты прямого действия, другие противовирусные препараты.

Код АТХ J05A.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ремдесивир – это пролекарственная форма аденозинового нуклеотида, который распределяется в клетках, где метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита нуклеозида трифосфата. Превращение ремдесивира в ремдесивир трифосфат было продемонстрировано у нескольких типов клеток. Ремдесивир трифосфат действует как аналог аденозина трифосфата (АТФ) и конкурирует с природным субстратом АТФ за введение в растущие цепи РНК с помощью SARS-CoV-2-зависимой РНК-полимеразы, которая приводит к замедленному прекращению цепного роста при репликации вирусной РНК. Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором ДНК- и РНК-полимеразы млекопитающих с низкой вероятностью митохондриальной токсичности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ремдесивира оценивалась у взрослых в нескольких исследованиях в фазе 1. После однократного введения в течение 2 часов раствора препарата ремдесивир в дозах от 3 до 225 мг ремдесивир демонстрировал линейный фармакокинетический профиль. После однократного введения в течение 2 ч ремдесивира в дозах 75 и 150 мг как лиофилизированная, так и растворимая формы препарата обеспечивали аналогичные фармакокинетические параметры (AUCinf, AUClast и Cmax), что указывает на подобную эффективность рецептуры. Ремдесивир 75 мг - лиофилизированный препарат, вводимый внутривенно в течение 30 минут, обеспечивал подобное влияние активных веществ метаболита трифосфата GS-443902 на мононуклеарную клетку периферической крови (PBMC), как и ремдесивир 150 мг - лиофилизированный препарат. После однократного введения 150 мг [14C]-ремдесивира средний общий процент растворения дозы составлял более 92%, что составляло примерно 74% и 18%, растворенных в моче и фекалиях соответственно. Большинство дозы ремдесивира, выделенной с мочой, составлял метаболит GS-441524 (49%), тогда как 10% было выделено в виде ремдесивира.

Клинические свойства.

Показания

Лечение коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых, имеющих пневмонию и нуждающихся в дополнительной оксигенотерапии (кислород с низким или высоким потоком или другая неинвазивная вентиляция в начале лечения).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий ремдесивира и других сопутствующих лекарственных средств не проводились. Общий потенциал взаимодействий до сих пор неизвестен. В течение дня после приема ремдесивира пациенты должны оставаться под пристальным наблюдением. Из-за антагонизма, наблюдаемого in vitro, одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохинсульфатом не рекомендуется.

Влияние других сопутствующих лекарственных средств на ремдесивир

In vitro ремдесивир является субстратом для ферментов, метаболизирующих лекарственные средства CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также субстратом для полипептидов, транспортирующих органические анионы, 1B1 (OATP1B1) и переносчиков P-гликопротеина (P-gp). Потенциал взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами эстеразы или CYP2C8, 2D6 или 3А4 не изучался. Риск клинически значимого взаимодействия не известен. Мощные ингибиторы могут вызвать снижение экспозиции ремдесивира. Применение мощных индукторов, например рифампицина, не рекомендуется, поскольку возможно снижение концентрации ремдесивира в плазме крови.

Отмечено, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A и P-gp. Индукция зависит от дозы и возникает после многократного приема. Неизвестно, будет ли дексаметазон оказывать клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно высокий коэффициент экстракции в печени и применяется кратковременно при лечении COVID-19. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, 0ATP1B1, 0ATP1B3, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих исследований in vitro не установлена.

Воздействие ремдесивира на другие лекарственные средства

In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость взаимодействия этих препаратов in vitro не установлена. Ремдесивир может временно повышать плазменные концентрации лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A или OATP 1B1/1B3. Можно предположить, что лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP3A4 или субстратами OATP 1B1/1B3, следует вводить по крайней мере через 2 ч после ремдесивира. Ремдесивир индуцировал CYP1A2 и потенцировал CYP3A in vitro. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса ремдесивир после внутривенного введения вряд ли ремдесивир будет оказывать значительное влияние на действие дексаметазона.

Особенности применения.

Существуют ограниченные клинические данные по применению ремдесивира. При применении ремдесивира могут возникнуть серьезные и неожиданные нежелательные явления, о которых ранее не сообщалось.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

Во время инфузионного введения ремдесивира наблюдались и/или были временно связанные с ним реакции: гипотония, гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, лихорадка, одышка, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошнота, рвота, сильное потоотделение и сильное потоотделение. Считается, что более низкая скорость инфузии (до 120 минут) позволяет избежать данных признаков и симптомов. Если появляются признаки и симптомы клинически значимой реакции, связанной с введением препарата инфузионно, следует немедленно прекратить прием ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной повышенной чувствительностью к ремдесивиру.

Увеличенный риск повышения уровня трансаминаз

В клинических исследованиях ремдесивира (у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19) наблюдалось повышение уровня трансаминаз. У большинства здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе до 150 мг/сут в течение 14 дней, наблюдали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), в том числе 10-кратное повышение начальных значений у одного субъекта без признаков клинического гепатита; нежелательные явления ≥3 степени тяжести не наблюдались. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир, в том числе у одного пациента с повышением АЛТ до уровня, в 20 раз превышающего верхний предел нормы (ВМН). Поскольку повышение уровня трансаминаз у некоторых пациентов сообщалось как симптом COVID-19, влияние ремдесивир на повышение уровня трансаминаз в этой популяции пациентов вызывает сомнения.

У всех пациентов до начала приема ремдесивира и ежедневно во время приема ремдесивира следует проводить лабораторное исследование функции печени. Ремдесивир не следует назначать пациентам, у которых уровень АЛТ в начале исследования в ≥5 раз превышал ВМН.

Прием ремдесивира следует прекратить пациентам, у которых:

· Во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ в ≥5 раз превышает ВМН. Прием ремдесивир можно возобновить, если уровень АЛТ будет превышать ВМН в <5 раз.

· повышение уровня АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или повышением уровня конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы или международного нормализованного отношения (МНО).

Нарушение функции почек

В исследованиях на животных наблюдалась почечная токсичность препарата. Механизм развития почечной токсичности до конца не изучен. Нельзя исключить значимость этих исследований для человека. Всем пациентам перед назначением ремдесивира следует определить коэффициент скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Применение препарата пациентам с СКФ <30 мл/мин противопоказано.

Вспомогательные вещества

Ремдесивир содержит натриевую соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, которая очищается почками и накапливается у пациентов с пониженной почечной функцией, что может потенциально негативно влиять на их функцию. Поэтому ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Риск снижения противовирусной активности препарата при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином

Не рекомендуется одновременное применение ремдесивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинсульфата на основе in vitro исследований, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусное действие ремдесивира.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Не проводилось никаких соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения ремдесивира беременным женщинам. Исследований на животных недостаточно для анализа репродуктивной токсичности. Ремдесивир не следует применять в период беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения ремдесивиром. При использовании препарата женщины должны использовать эффективные средства контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли ремдесивир в грудное молоко, также неизвестно его влияние на грудное вскармливание и влияние на выделение молока. В исследованиях на животных аналог метаболита нуклеозида GS-441524 был обнаружен в крови кормящих крыс, которым применяли ремдесивир. Следовательно, возможна экскреция ремдесивира и его метаболитов в грудное молоко. Из-за побочных реакций вследствие применения ремдесивира и возможности передачи вируса младенцам с отрицательным поражением SARS-CoV-2 необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от терапии ремдесивиром с учетом пользы от терапии и вскармливания.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата ремдесивир на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Прогнозируется, что ремдесивир не будет иметь или незначительно влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Ремдесивир должен применяться в медицинских учреждениях, где пациенты находятся под тщательным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты

День 1: разовая погрузочная доза ремдесивира составляет 200 мг, вводят путем внутривенной инфузии.

2 день и далее: 100 мг 1 раз в сутки, вводят путем внутривенной инфузии.

Длительность лечения должна составлять не менее 5 дней, но не более 10 дней.

Люди пожилого возраста

Для применения ремдесивира пациентам в возрасте от 65 лет корректировка дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты с СКФ ≥30 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы ремдесивира для лечения COVID-19. Ремдесивир не следует применять пациентам с СКФ <30 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, нужна ли коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому пациентам с нарушениями функции печени ремдесивир следует применять только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом лечения ремдесивиром и ежедневно во время приема ремдесивира у всех пациентов следует проводить лабораторное исследование печени.

Способ ввода

Ремдесивир назначают для внутривенной инфузии после восстановления и последующего разведения. Лекарственное средство нельзя использовать в виде внутримышечной инъекции.

Готовить инфузионный раствор следует в асептических условиях непосредственно перед процедурой введения. Перед введением следует визуально проверить раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета, в случае их наличия раствор следует утилизировать и приготовить новый.

Ремдесивир следует растворить в 19 мл стерильной воды для инъекций и развести в растворе хлорида натрия для инъекций 9 мг/мл (0,9%) в течение 30-120 минут перед введением внутривенной инфузии.

Инструкции по восстановлению

Достают необходимое количество одноразовых флаконов с места хранения. Для каждого флакона:

§ Восстанавливают лиофилизированный порошок ремдесивира, добавив в асептических условиях 19 мл стерильной воды для инъекций, и используют для каждого флакона шприц и иглу соответствующего размера.

§ Выбрасывают флакон, если вакуум препятствует вводу стерильной воды для инъекций во флакон.

§ Немедленно встряхивают флакон в течение 30 секунд.

§ Оставляют содержимое флакона на 2-3 минуты. В результате должен образоваться прозрачный раствор.

§ Если содержимое флакона растворилось не полностью, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и отстаивают содержимое в течение 2-3 минут. При необходимости эту процедуру повторяют, пока содержимое флакона полностью не растворится.

§ После растворения один флакон содержит 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира.

§ Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие механических включений и цветовых изменений, если это позволяют сделать раствор и контейнер.

§ Развести раствор сразу после восстановления.

Инструкции по разведению

Во время смешивания следует быть осторожными, чтобы предотвратить непреднамеренное загрязнение микроорганизмами. Поскольку препарат не содержит консервантов или бактериостатических средств для приготовления готового раствора для парентерального применения, необходимо придерживаться асептического метода приготовления лекарственных средств.

По возможности рекомендуется всегда вводить лекарственные средства для внутривенного применения сразу после приготовления.

§ С помощью таблицы 1 определяют объем 0,9% физиологического раствора, который необходимо отобрать из инфузионного мешка.

Таблица 1

Рекомендуемые инструкции по разведению ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, для взрослых

ПРИМЕЧАНИЕ: 100 мл следует зарезервировать для пациентов со строгим ограничением жидкости, например, при остром респираторном дистресс-синдроме (ГРДС) или почечной недостаточности.

§ Отбирают необходимый объем физиологического раствора из инфузионного мешка с помощью шприца и иглы соответствующего размера. Отбрасывают физраствор, который отобрали из мешка.

§ Отбирают из флакона с ремдесивиром необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций, используя шприц соответствующего размера (см. таблицу 1). Любой неиспользованный объем, оставшийся во флаконе с ремдесивиром, отвергают.

§ Вводят необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный мешок.

§ Осторожно вращают мешок 20 раз, чтобы перемешать раствор в мешке. Не стряхивать.

§ Приготовленный разбавленный раствор остается стабильным в течение 4 часов при комнатной температуре (20 – 25 °C) или 24 часа в холодильнике (2 – 8 °C).

Таблица 2

Рекомендованная скорость инфузии разведенного ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, взрослым

Дети. Не применяют в педиатрическом популяции.

Передозировка.

Опыт острой передозировки ремдесивира у человека отсутствует. Лечение передозировки ремдесивиром должно состоять из общих вспомогательных мер, включая контроль жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота для лечения передозировки ремдесивиром нет.

Побочные реакции.

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

редко – гиперчувствительные реакции.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто – повышение трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – сыпь.

Процедурные осложнения:

редко – инфузионная реакция.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить непрерывное наблюдение соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны подавать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности.

Хранить разбавленный раствор для инфузий до 4 ч при температуре ниже 25 °C или 24 ч в холодильнике (2 °C - 8 °C).

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке, по 6 картонных коробок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аспиро Фарма Лимитед/Aspiro Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.

Си.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддипет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия/Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist 502281, Telangana State, Индия.

Заявитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.