Инструкция Ксигдуо Пролонг таблетки пролонгированные покрытые пленочной оболочкой 10 мг/ 1000 мг блистер №28

действующие вещества: дапаглифлозина пропандиол; метформина гидрохлорид;

5/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 6,15 мг, что эквивалентно 5 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/1000 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 1005,04 мг;

10/500 мг: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, пролонгированного действия содержит дапаглифлозина пропандиола 12,30 мг, что эквивалентно 10 мг дапаглифлозина и метформина гидрохлорида 502,61 мг;

вспомогательные вещества: натрия карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2910 (для 10/500 мг), целлюлоза микрокристаллическая РН102 (для 10/500 мг), кремния диоксид, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая РН302, лактоза, кросповидон, краситель Opadry®
II Yellow 85F12372 (для 10/1000 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94333 (для 10/500 мг), краситель Opadry® II Pink 85F94592 (для 5/1000 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства:

5/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от розового до темно-розового цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой "1071" и "5/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/500 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, розового цвета, двояковыпуклая, капсулоподобная, с гравировкой "1072" и "10/500" с одной стороны и плоская с другой стороны.

10/1000 мг: таблетка, покрытая пленочной оболочкой, от желтого до темно-желтого цвета, двояковыпуклая, овальная, с гравировкой "1073" и "10/1000" с одной стороны и плоская с другой стороны.

Средства для лечения сахарного диабета. Метформин в комбинации с дапаглифлозином. Код ATX A10B D15.

КСИГДУО Пролонг сочетает в себе два гипогликемических средства с механизмами действия, дополняющими друг друга, для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа: дапаглифлозин, селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ-2), и метформина гидрохлорид, бигуанид.

Дапаглифлозин

Натрийглюкозный котранспортер 2-го типа (SGLT2), который экспрессируется в проксимальных почечных канальцах, отвечает за реабсорбцию большей части отфильтрованной глюкозы из просвета канальцев. Дапаглифлозин является селективным и обратным ингибитором SGLT2. Путем ингибирования SGLT2 дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы, тем самым увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.

Метформина гидрохлорид

Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, снижая базальный и постпрандиальный уровни глюкозы в плазме крови. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, снижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. Метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом 2-го типа, ни у здоровых добровольцев, за исключением необычных обстоятельств, и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут в действительности снизиться.

Фармакодинамика.

Дапаглифлозин

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Примерно 70 г глюкозы выводилось с мочой в сутки при применении дапаглифлозина в дозе 5 или 10 мг в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в течение 12 недель. Подобное максимальное выведение глюкозы наблюдалось в случае применения дапаглифлозина в суточной дозе 20 мг. Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к увеличению объема мочи.

Кардиоэлектрофизиология

Применение дапаглифлозина не было связано с клинически значимым удлинением интервала QTc в случае применения препарата в суточных дозах до 150 мг (доза, которая 15 раз превышала рекомендуемую дозу) в исследовании с участием здоровых добровольцев. Кроме того, клинически значимого влияния на интервал QTc не наблюдалось после применения здоровыми добровольцами дапаглифлозина в разовых дозах до 500 мг (доза, которая в 50 раз превышала рекомендуемую дозу).

Фармакокинетика.

Применение КСИГДУО Пролонг считается биоэквивалентным совместному применению соответствующих доз дапаглифлозина ("Форксига") и оригинального метформина гидрохлорида пролонгированного действия, которые применяются вместе в виде отдельных таблеток.

Применение препарата КСИГДУО Пролонг здоровыми добровольцами после стандартного приема пищи и натощак обеспечивает одинаковую экспозицию для дапаглифлозина и метформина замедленного высвобождения. По сравнению с применением препарата натощак, в случае применения препарата во время стандартного приема пищи наблюдаются уменьшение на 35% и задержка на 1-2 часа в достижении максимальных концентраций дапаглифлозина в плазме крови. Такое влияние приема пищи не считается клинически значимым. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику метформина в случае его применения в составе препарата КСИГДУО Пролонг.

Всасывание

Дапаглифлозин

После перорального применения дапаглифлозина максимальные концентрации препарата в плазме крови (Cmax), как правило, достигаются в течение 2 часов после применения препарата натощак. Значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в случае повышения дозы препарата в диапазоне терапевтических доз. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78%. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижает Cmax дапаглифлозина на 50 % и удлиняет показатель Tmax примерно на 1 час, но не изменяет показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми и дапаглифлозин может применяться независимо от приема пищи.

Метформина гидрохлорид

После однократного перорального приема метформина замедленного высвобождения медиана достижения Cmax равна 7 часам и имеет диапазон от 4 до 8 часов. Степень всасывания метформина (по определению по AUC) из метформина замедленного высвобождения в виде таблеток повышается примерно на 50 % при приеме с пищей.

Влияния пищи на Cmax и Tmax метформина не наблюдалось.

Распределение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. У пациентов с нарушениями функции почек или печени связывание препарата с белками не изменяется.

Метформина гидрохлорид

Исследования распределения метформина замедленного высвобождения не проводились; однако мнимый объем распределения (V/F) метформина после однократного перорального применения метформина с немедленным высвобождением в дозе 850 мг составлял в среднем 654 ± 358 л. Метформин незначительно связывается с белками плазмы крови, в отличие от сульфонилмочевины, степень связывания с белками которой равна более 90 %. Метформин проникает в эритроциты.

Метаболизм

Дапаглифлозин

Метаболизм дапаглифлозина опосредуется, главным образом, UGT1A9; метаболизм, опосредованный CYP, у людей незначителен. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, что является неактивным метаболитом. Дапаглифлозина 3-О-глюкуронид составляет 61% от дозы [14С]-дапаглифлозина 50 мг и является преобладающим в плазме крови человека компонентом, связанным с препаратом.

Метформина гидрохлорид

Исследования с внутривенным введением однократной дозы здоровым добровольцам показали, что метформин экскретируется в неизмененном виде с мочой и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было обнаружено никаких метаболитов) или экскреции с желчью.

Исследования метаболизма метформина с замедленным высвобождением в случае применения препарата в таблетках не проводились.

Выведение

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся с помощью экскреции с мочой. После применения [14С]-дапаглифлозина в разовой дозе 50 мг 75% и 21% общей радиоактивности выводится соответственно с мочой и калом. С мочой менее 2% дозы препарата выводится в неизмененном виде. С калом в неизмененном виде выводится примерно 15% дозы препарата.

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина составляет примерно 12,9 часа после однократного приема дапаглифлозина в дозе 10 мг.

Метформина гидрохлорид

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина примерно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь элиминации метформина. После перорального применения метформина примерно 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 часов. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 6,2 часа. Период полувыведения составляет примерно 17,6 часа, что указывает на возможное участие эритроцитов в роли депо распределения препарата.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

Дапаглифлозин

При равновесной концентрации препарата (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ)) имели геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза, соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек не приводил соответственно к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации препарата у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42 %, 80 % и 90 % ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Метформина гидрохлорид

У пациентов со сниженной функцией почек (по рШКФ) период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению рШКФ.

Дапаглифлозин

У пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 12 % и 36 % выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе после разового применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Эти различия не рассматривались как клинически значимые. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда-Пью) средние показатели Cmax и AUC дапаглифлозина были соответственно на 40 % и 67 % выше по сравнению с показателями подобранных по определенным параметрам здоровых участников исследования в контрольной группе.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические исследования метформина с участием пациентов с нарушениями функции печени не проводились.

Пациенты пожилого возраста

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Некоторые данные, полученные в ходе проведения контролируемых фармакокинетических исследований метформина с участием здоровых лиц пожилого возраста, свидетельствуют о том, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения препарата удлиняется и Cmax увеличивается по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц младшего возраста.

Таким образом, изменение фармакокинетики метформина с возрастом, прежде всего, объясняется изменением функции почек.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика препарата КСИГДУО Пролонг в педиатрической популяции не изучалась.

Пол

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Фармакокинетические параметры метформина у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом 2-го типа существенно не отличались во время проведения анализа данных по признаку пола (мужчины = 19, женщины = 16). Кроме того, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект метформина был сопоставимым у мужчин и женщин.

Расовая принадлежность

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, расовая принадлежность (представители европеоидной, негроидной или монголоидной расы) не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Метформина гидрохлорид

Исследования фармакокинетических параметров метформина в зависимости от расовой принадлежности не проводились. В ходе проведения контролируемых клинических исследований применения метформина пациентам с сахарным диабетом 2-го типа гипогликемический эффект был сопоставимым у представителей европеоидной (n = 249), негроидной (n = 51) расы и выходцев из Латинской Америки (n = 24).

Масса тела

Дапаглифлозин

По данным популяционного фармакокинетического анализа, масса тела не имеет клинически значимого влияния на системную экспозицию дапаглифлозина; таким образом, коррекция дозы препарата не требуется.

Лекарственные взаимодействия

Отдельные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с препаратом КСИГДУО Пролонг не проводились, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами препарата дапаглифлозином и метформином.

Оценка лекарственных взаимодействий в условиях in vitro

Дапаглифлозин

В ходе проведения исследований в условиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозина 3-О-глюкуронид не подавляли активность CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 и не индуцировали активность CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом для активного переносчика Р-гликопротеина (Р-gp), а дапаглифлозина 3-O-глюкуронид является субстратом для активного переносчика OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозина 3-О-глюкуронид существенно не подавляли активность активных переносчиков P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли влияет на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных препаратов, которые являются субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.

Влияние других препаратов на метформин

В таблице ниже представлены эффекты других одновременно применяемых препаратов на метформин.

Влияние одновременно применяемых препаратов на плазменную системную экспозицию метформина

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

‡ Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности).

§ Соотношение арифметических средних значений.

Влияние метформина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты метформина на другие одновременно применяемые препараты.

Влияние метформина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

*Метформин и все одновременно применяемые препараты применялись в виде разовых доз.

‡ Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности), если не указано иное.

§ Соотношение арифметических средних значений, p-значение разницы < 0,05.

¶ Значения AUC (0−24 ч) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до 24 ч), о которых сообщалось.

# Соотношение арифметических средних значений.

# Соотношение арифметических средних значений.

Влияние других препаратов на дапаглифлозин

В таблице ниже представлены эффекты одновременно применяемых препаратов на дапаглифлозин. Коррекция дозы дапаглифлозина не требуется.

Влияние одновременно применяемых препаратов на системную экспозицию дапаглифлозина

*Одноразовая доза, если не указано иное.

†Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

Влияние дапаглифлозина на другие препараты

В таблице ниже представлены эффекты дапаглифлозина на другие одновременно применяемые препараты. Дапаглифлозин существенно не влиял на фармакокинетику одновременно применяемых препаратов.

Влияние дапаглифлозина на системную экспозицию одновременно применяемых препаратов

* Одноразовая доза, если не указано иное.

† Процентное изменение (с/без одновременного применения препарата и без изменения = 0 %); ↑ и ↓ указывают соответственно на увеличение и уменьшение экспозиции.

‡ AUC = AUC(INF) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени от нуля до бесконечности) для препаратов, которые применялись в виде разовых доз, и AUC = AUC(TAU) (площадь зоны под кривой зависимости концентрации от времени с минимальной концентрацией в конце первого интервала доз) для препаратов, которые применялись в виде многократных доз.

КСИГДУО Пролонг показан как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа, для которых лечение дапаглифлозином и метформином считается целесообразным.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с:

- гиперчувствительностью к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

- любым видом острого метаболического ацидоза (таким как молочнокислый ацидоз, диабетический кетоацидоз);

- диабетической прекомой;

- тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин) (смотри раздел «Особенности применения»;

- острыми состояниями, которые могут влиять на функцию почек, такими как:

- дегидратация,

- тяжелая инфекция,

- шок;

- острым или хроническим заболеванием, которое может вызвать гипоксию тканей, таким как:

- сердечная или дыхательная недостаточность,

- недавно перенесенный инфаркт миокарда,

- недавно перенесенный инфаркт миокарда

- шок;

- нарушением функции печени

- острой алкогольной интоксикацией, алкоголизмом.

Положительный тест на наличие глюкозы в моче

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением тестов на наличие глюкозы в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы SGLT2, поскольку ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой, и это приведет к получению положительных результатов при определении содержания глюкозы в моче. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Интерференция с 1,5-ангидроглюцитом (1,5-АГ)

Дапаглифлозин

Мониторинг гликемического контроля с проведением анализа на определение 1,5-АГ не рекомендуется, поскольку измерение уровней 1,5-АГ является ненадежным методом исследования в оценке гликемического состояния у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. При проведении мониторинга гликемического состояния следует использовать альтернативные методы исследования.

Ингибиторы карбоангидразы

Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и приводят к гиперхлоремическому метаболическому ацидозу без изменений анионного интервала, гиперхлоремического метаболического ацидоза. Совместное применение этих лекарственных средств с препаратом КСИГДУО Пролонг повышает риск развития молочнокислого ацидоза. Может быть целесообразным более частый контроль состояния таких пациентов.

Препараты, снижающие клиренс метформина

Препараты, выводимые почками путем канальцевой секреции (например, катионные препараты, такие как циметидин), способные к взаимодействию с метформином из-за конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек, могут увеличивать кумуляцию метформина и повышать риск развития лактоацидоза. Может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Алкоголь

Алкоголь способен потенцировать действие метформина на метаболизм лактата. Нужно предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Применение с другими препаратами

Метформина гидрохлорид

Некоторые лекарственные средства способны вызывать развитие гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазиды и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. Когда такие препараты назначают пациенту, который принимает препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля. Когда применение таких препаратов отменяют для пациента, принимающего препарат КСИГДУО Пролонг, необходимо установить тщательное наблюдение за пациентом на предмет развития гипогликемии.

Во время проведения исследований взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена не изменилась.

Молочнокислый ацидоз

В послерегистрационный период сообщалось о случаях молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, включая летальные случаи. В этих случаях молочнокислый ацидоз начинался почти незаметно и сопровождался неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, абдоминальная боль, респираторный дистресс или усиление сонливости; однако при тяжелом ацидозе наблюдались гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, характеризовался повышением концентрации лактата в крови (> 5 ммоль/л), ацидозом с анионным интервалом (без признаков кетонурии или кетонемии), и увеличением соотношения лактат:пируват; уровни метформина в плазме крови обычно составляли > 5 мкг/мл. Метформин снижает захват лактата печенью, повышая уровни лактата в крови, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, особенно у пациентов группы риска.

В случае подозрения на молочнокислый ацидоз, связанный с применением метформина, нужно немедленно прибегнуть к поддерживающим мероприятиям в условиях стационара, а также немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг. Если у пациентов, которых лечат препаратом КСИГДУО Пролонг, диагностирован молочнокислый ацидоз или есть сильное подозрение на его наличие, рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина (метформина гидрохлорид выводится путем диализа с клиренсом до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики). Гемодиализ часто способствовал исчезновению симптомов и выздоровлению пациента.

Необходимо сообщить пациентам и их семьям о симптомах молочнокислого ацидоза и проинструктировать их, чтобы в случае появления этих симптомов они прекратили применение препарата КСИГДУО Пролонг и сообщили о появлении этих симптомов своему врачу.

Рекомендации по снижению риска и коррекции молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в случае наличия факторов риска, приведены ниже.

Нарушение функции почек: случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период преимущественно случались у пациентов со значительными нарушениями функции почек. Риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением тяжести нарушения функции почек, поскольку мтеофрмин в значительной степени выводится почками.

Перед началом терапии препаратом КСИГДУО Пролонг необходимо рассчитать скорость клубочковой фильтрации (рШКФ). КСИГДУО Пролонг не рекомендуется пациентам с умеренной почечной недостаточностью (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), поскольку эффективность дапаглифлозина зависит от функции почек и снижается у пациентов с умеренным нарушением функции почек и отсутствует у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рШКФ <30 мл/мин/1,73 м2). противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. рШКФ следует определять как минимум ежегодно всем пациентам, получающим КСИГДУО Пролонг. Пациентам, которые имеют повышенный риск нарушения функции почек (например, пожилые люди), функцию почек следует оценивать чаще.

Взаимодействие с лекарственными средствами: одновременное применение препарата КСИГДУО Пролонг с определенными препаратами повышает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина; к таким препаратам относятся лекарственные средства, которые повреждают функцию почек, приводят к значительным изменениям гемодинамики, влияют на кислотно-щелочной баланс или усиливают кумуляцию метформина (например, катионные препараты). Поэтому может быть целесообразен более частый контроль состояния таких пациентов.

Возраст 65 или более лет: риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, возрастает с увеличением возраста, поскольку у пациентов пожилого возраста чаще случается нарушение функции печени, почек или сердца, чем у пациентов более молодого возраста. Пациентам пожилого возраста следует чаще оценивать функцию почек.

Рентгенологические исследования с применением контрастных веществ: внутрисосудистое введение йодированных контрастных веществ пациентам, получавшим метформин, приводило к острому ухудшению функции почек и развитию молочнокислого ацидоза. Пациентам, имеющим в анамнезе нарушения функции печени, алкоголизм или сердечную недостаточность и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодированных контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ, и если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно возобновить.

Хирургическое вмешательство и другие процедуры: прекращение потребления пищи и жидкостей на время хирургических или других процедур увеличивает риск гиповолемии, развития артериальной гипотензии и нарушения функции почек. Применение препарата КСИГДУО Пролонг следует временно прекратить, пока потребление пациентами пищи и жидкости ограничено.

Гипоксические состояния:несколько случаев молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина, в послерегистрационный период произошли у пациентов с острой застойной сердечной недостаточностью (в частности такой, которая сопровождалась гипоперфузией и гипоксемией. Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, сопровождающиеся гипоксемией, вызывали появление молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если возникнут подобные явления применение препарата КСИГДУО Пролонг следует прекратить.

Чрезмерное потребление алкоголя: алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата, что увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Следует предостеречь пациентов от чрезмерного потребления алкоголя во время применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Нарушение функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени были случаи молочнокислого ацидоза, связанного с применением метформина. Это может быть обусловлено нарушением клиренса лактата, что приводит к более высоким уровням лактата в крови. Поэтому пациентам с клиническими или лабораторными признаками болезни печени следует избегать применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Артериальная гипотензия

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема. Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения дапаглифлозином, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек (рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), у пациентов пожилого возраста или пациентов, получающих петлевые диуретики. Перед началом лечения препаратом КСИГДУО Пролонг у таких пациентов необходимо оценить и откорректировать степень обезвоживания. После начала терапии рекомендуется проводить мониторинг симптомов развития артериальной гипотензии.

Кетоацидоз

Случаи кетоацидоза, серьезного, угрожающего жизни состояния, требующего немедленной госпитализации, были зарегистрированы в период послерегистрационного наблюдения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа, которые применяли ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (НЗКТГ2), в том числе дапаглифлозин. У пациентов, которые применяли дапаглифлозин, зарегистрированы случаи кетоацидоза с летальным исходом. Лекарственное средство КСИГДУО Пролонг не предназначено для применения пациентам с сахарным диабетом 1-го типа.

Пациентов, у которых на фоне применения препарата КСИГДУО Пролонг возникают симптомы тяжелого метаболического ацидоза, нужно обследовать на наличие кетоацидоза, независимо от концентрации глюкозы в крови, поскольку на фоне применения КСИГДУО Пролонг кетоацидоз может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови ниже 250 мг/дл. В случае подозрения на кетоацидоз следует прекратить применение препарата, обследовать пациента и безотлагательно начать лечение. Для коррекции кетоацидоза может потребоваться применение инсулина, введение жидкостей и восполнение недостатка углеводов.

По данным послерегистрационных сообщений, во многих случаях, особенно у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, наличие кетоацидоза было распознано не сразу, и лечение начато с задержкой из-за того, что концентрация глюкозы в крови была ниже уровней, которые обычно ожидаются в случае диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг/дл). Симптомы на момент обследования свидетельствовали о дегидратации и тяжелый метаболический ацидоз и включали в себя тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых случаях были выявлены факторы склонности к кетоацидозу, такие как уменьшение дозы инсулина, острое заболевание с лихорадкой, уменьшение потребления калорий из-за болезни или хирургического вмешательства, расстройства со стороны поджелудочной железы, дающие основания предположить недостаточность инсулина (например, сахарный диабет 1-го типа, наличие в анамнезе панкреатита или хирургического вмешательства на поджелудочной железе), и злоупотребление алкоголем.

Перед началом применения препарата КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие в анамнезе пациента факторов, которые могут способствовать развитию кетоацидоза, в том числе обусловленную любыми причинами панкреатическую недостаточность инсулина, ограниченное потребление калорий и злоупотребление алкоголем. За пациентами, которые применяют КСИГДУО Пролонг, нужно наблюдать на случай развития кетоацидоза и временно прекратить применение препарата в клинических ситуациях, которые могут спровоцировать развитие кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острой болезни или хирургическое вмешательство).

Острое поражение почек и нарушение функции почек

Дапаглифлозин вызывает уменьшение внутрисосудистого объема и может вызвать нарушение функции почек. Поступали послерегистрационные сообщения о случаях острого поражения почек у пациентов, получавших дапаглифлозин, некоторые из этих пациентов нуждались в госпитализации и проведении диализа; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом применения препарата КСИГДУО Пролонг следует учесть наличие факторов, которые могут провоцировать развитие острого поражения почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующее применение лекарственных средств (диуретиков, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина-II, НПВС). Может быть целесообразной временная отмена КСИГДУО Пролонг в случае уменьшения перорального потребления пищи (например, из-за острой болезни или голодания) или потери жидкости (из-за желудочно-кишечного заболевания или чрезмерного воздействия высоких температур); следует наблюдать за пациентами на случай появления симптомов острого поражения почек. В случае острого поражения почек необходимо немедленно прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг и начать лечение.

Дапаглифлозин повышает уровни креатинина в сыворотке крови и снижает рШКФ. Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек могут быть более склонными к этим изменениям. Нежелательные реакции, связанные с почечной функцией, могут возникнуть после начала лечения препаратом КСИГДУО Пролонг. Перед началом лечения препаратом КСИГДУО Пролонг, а также периодически после того следует проводить оценку функции почек. Препарат противопоказан пациентам с рШКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2.

Уросепсис и пиелонефрит

В послерегистрационный период у пациентов, которые применяли ингибиторы НЗКТГ2, в том числе дапаглифлозин, зарегистрированы случаи серьезных инфекций мочевыводящих путей, в том числе уросепсиса и пиелонефрита, которые требовали госпитализации. Применение ингибиторов НЗКТГ2 повышает риск возникновения инфекций мочевыводящих путей. Пациентов необходимо обследовать на наличие симптомов инфекций мочевыводящих путей и при наличии показаний немедленно

Применение с лекарственными средствами, которые вызывают развитие гипогликемии

Дапаглифлозин

Инсулин или стимуляторы секреции инсулина, как известно, вызывают развитие гипогликемии. Дапаглифлозин увеличивает риск развития гипогликемии в сочетании с инсулином или стимулятором секреции инсулина.

Поэтому, чтобы свести к минимуму риск развития гипогликемии, можно снизить дозы инсулина или стимулятора секреции инсулина при их применении в комбинации с препаратом КСИГДУО Пролонг.

Метформина гидрохлорид

Гипогликемия не развивается у пациентов, получающих монотерапию метформином при обычных условиях применения, но может иметь место при потреблении недостаточно калорийной пищи, когда интенсивные физические нагрузки не компенсируются калорийными добавками, или на фоне сопутствующего применения других препаратов, снижающих уровень глюкозы (таких как сульфонилмочевина и инсулин), или этилового спирта. Особенно чувствительными к гипогликемическому воздействию являются пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты и пациенты, которые плохо питаются, а также пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или с алкогольной интоксикацией. У пациентов пожилого возраста и у пациентов, которые применяют бета-адренергические блокаторы, гипогликемию может быть сложно распознать.

Концентрации витамина B12

Во время контролируемых клинических исследований применения метформина, которые продолжались в течение 29 недель, примерно у 7% пациентов наблюдалось уменьшение уровней витамина В12 в сыворотке крови ниже нормы, что не сопровождалось никакими клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса "витамин В12-внутренний фактор Кастла" на абсорбцию витамина В12, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема метформина или при назначении витамина В12 достаточно быстро исчезает. Пациентам, принимающим препарат КСИГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при выявлении любых очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) наблюдается склонность к снижению уровней витамина В12 ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2-3 года, определение уровней витамина В12 в сыворотке крови.

Грибковые инфекции половых органов

Применение дапаглифлозина увеличивает риск развития грибковых инфекций половых органов. Пациенты с наличием в анамнезе грибковых инфекций половых органов были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов.

Рекомендован мониторинг и проведение надлежащего лечения.

Увеличение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (X-ЛПНП)

В случае применения дапаглифлозина наблюдается повышение уровней X-ЛПНП. После начала лечения препаратом КСИГДУО Пролонг рекомендован мониторинг уровней Х-ЛПНП и проведение лечения в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Рак мочевого пузыря

В ходе проведения 22 клинических исследований сообщалось о впервые диагностированных случаях рака мочевого пузыря у 10 из 6045 пациентов (0,17%), получавших дапаглифлозин, и у 1 из 3512 пациентов (0,03%), получавших плацебо/препарат сравнения. После исключения пациентов, у которых влияние исследуемым препаратом на момент установления диагноза рака мочевого пузыря составлял менее одного года, было зарегистрировано 4 случая рака мочевого пузыря в случае применения дапаглифлозина и не наблюдалось ни одного случая в случае применения плацебо / препарата сравнения. Факторы риска развития рака мочевого пузыря и наличие гематурии (потенциального показателя уже имеющихся опухолей) были сбалансированы между группами лечения на исходном уровне. Было зарегистрировано слишком мало случаев, чтобы определить, связано ли развитие этих явлений с применением дапаглифлозина.

Данных, чтобы определить, влияет ли дапаглифлозин на уже имеющиеся опухоли мочевого пузыря, недостаточно. Следовательно, препарат КСИГДУО Пролонг не рекомендуется применять для лечения пациентов с активным раком мочевого пузыря. Для пациентов с раком мочевого пузыря в анамнезе необходимо рассмотреть преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака в случае применения препарата КСИГДУО Пролонг.

Макрососудистые явления

Клинические исследования, которые бы предоставили убедительные доказательства снижения риска развития макрососудистых заболеваний при применении препарата КСИГДУО Пролонг или любых других противодиабетических средств, не проводились.

Беременность

Данные по применению препарата КСИГДУО Пролонг или дапаглифлозина беременным женщинам отсутствуют. Исследования на крысах, получавших дапаглифлозин, продемонстрировали токсическое действие препарата на развитие почек в периоды, которые соответствуют второму и третьему триместрам беременности у человека.

Поэтому применение этого лекарственного средства не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности. Ограниченные данные по применению метформина беременным женщинам не указывают на повышенный риск врожденных пороков развития. В исследованиях на животных с применением метформина не отмечалось негативного влияния на беременность, эмбриональное или фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Когда пациентка планирует забеременеть, а также во время беременности, для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не это лекарственное средство, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, с целью снижения риска возникновения пороков развития плода, связанных с ненадлежащим уровнем глюкозы в крови.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли это лекарственное средство или дапаглифлозин (и/или его метаболиты) в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакодинамике/токсикологии у животных обнаружили экскрецию дапаглифлозина/метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Метформин выделяется в грудное молоко человека в небольших количествах. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Не следует применять это лекарственное средство во время кормления грудью.

Репродуктивная функция

Влияние этого лекарственного средства или дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок крыс дапаглифлозин в любой исследуемой дозе не влиял на репродуктивную функцию. Исследования на животных не выявили репродуктивной токсичности метформина.

Дапаглифлозин и метформин не влияют или оказывают незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Если дапаглифлозин применяют в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином, следует предупредить пациентов из-за риска развития гипогликемии.

Врачу необходимо индивидуализировать начальную дозу препарата КСИГДУО Пролонг, учитывая текущее лечение пациента.

Препарат КСИГДУО Пролонг следует принимать один раз в сутки, утром, с приемом пищи, постепенно увеличивая дозу, чтобы уменьшить частоту побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), развивающихся из-за действия метформина. Таблетки препарата КСИГДУО Пролонг следует глотать целиком, не измельчать, не разламывать и не жевать. Иногда неактивные компоненты препарата КСИГДУО Пролонг будут выводиться с калом в виде мягкой гидратированной массы, что может напоминать оригинальную таблетку.

Дозу препарата можно корректировать в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата, не превышая при этом максимальную рекомендованную суточную дозу 10 мг для дапаглифлозина и 2000 мг для метформина гидрохлорида.

Перед началом лечения препаратом КСИГДУО Пролонг пациенты, принимающие вечернюю дозу метформина удлиненного действия, должны пропустить прием последней дозы.

У пациентов с гиповолемией рекомендуется откорректировать это состояние до начала лечения препаратом КСИГДУО Пролонг.

Пациенты с нарушением функции почек

Необходимо проводить оценку функции почек до начала терапии препаратом КСИГДУО Пролонг и периодически после этого.

КСИГДУО Пролонг противопоказан пациентам с рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации (рШКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2.

Нет необходимости корректировать дозу препарата КСИГДУО Пролонг для пациентов с легкими нарушениями функции почек (рШКФ = 60 мл/мин/1,73 м2 или более).

Прекращение применения препарата из-за проведения обследований с применением йодированных контрастных веществ

Пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, алкоголизм или сердечную недостаточность, и пациентам, которым будут вводить йодированные контрастные вещества внутриартериально, необходимо прекратить применение препарата КСИГДУО Пролонг на время проведения процедуры обследования, предусматривающей введение йодированных контрастных веществ, или до нее. Через 48 часов после процедуры следует повторно оценить рШКФ; если функция почек окажется стабильной, применение препарата КСИГДУО Пролонг можно возобновить.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в изменении режима дозирования препарата КСИГДУО Пролонг для пациентов в зависимости от возраста. Рекомендуется более часто проводить оценку функции почек у пациентов пожилого возраста.

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов (в составе 21 двойного слепого, контролируемого клинического исследования безопасности и эффективности применения дапаглифлозина) в целом 1424 (24%) из 5936 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, были в возрасте от 65 лет, а 207 (3,5%) пациентов имели возраст от 75 лет. После проведения мониторинга по уровню почечной функции (рШКФ) был сделан вывод, что эффективность применения препарата пациентами в возрасте до 65 лет и пациентами старше 65 лет была похожей. Среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет больший процент тех, кого лечили дапаглифлозином, испытали нежелательных реакций, связанных с гиповолемией и нарушением функции почек или почечной недостаточностью, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Метформина гидрохлорид

Контролируемые клинические исследования применения метформина не предусматривали достаточного количества пациентов пожилого возраста, чтобы определить, ответ на применение препарата у пациентов пожилого возраста отличается от ответа у пациентов младшего возраста, хотя по другим зарегистрированным данным о клиническом опыте применения препарата не выявлено разницы в ответе между пациентами пожилого возраста и пациентами младшего возраста.

Метформин в основном выводится из организма почками, и риск развития молочнокислого ацидоза в случае применения метформина больше у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек.

В общем, дозу для пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью, начиная с нижнего значения диапазона доз, учитывая большую частоту ухудшения функции печени, почек или сердца, а также наличие сопутствующих заболеваний, или применение других лекарственных средств и более высокий риск развития молочнокислого ацидоза.

Пациентам пожилого возраста рекомендована более частая оценка функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек легкой степени тяжести (рШКФ от ≥ 60 до <90 мл/мин/1,73 м2)

Дапаглифлозин

В объединенную группу пациентов (в составе 21 двойного слепого, с использованием активного препарата и плацебо в качестве контроля, клинического исследования безопасности и эффективности применения препарата (дапаглифлозин в качестве монотерапии или в комбинации с другими противодиабетическими средствами) были включены 53% (4906/9339) пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести. Профиль безопасности у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени тяжести схож с профилем безопасности, наблюдаемым в общей популяции.

Нарушение функции печени

Применение метформина пациентам с нарушениями функции печени было связано с некоторыми случаями молочнокислого ацидоза. КСИГДУО Пролонг не рекомендован пациентам с нарушениями функции печени.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата КСИГДУО Пролонг педиатрическим пациентам (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Дапаглифлозин

Во время клинических исследований не было зарегистрировано ни одного дапаглифлозина. В случае передозировки целесообразным будет проведение поддерживающих мероприятий в зависимости от клинического состояния пациента. Выведение дапаглифлозина из организма с помощью гемодиализа не изучалось.

Метформина гидрохлорид

Во время применения метформина гидрохлорида были зарегистрированы случаи передозировки препарата, включая прием препарата в дозах > 50 г. Гипогликемия сообщалось примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с применением метформина гидрохлорида установлена не была.

О развитии молочнокислого ацидоза сообщалось примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин поддается диализу с клиренсом до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики. Таким образом, для пациентов, у которых подозревается передозировка метформина, гемодиализ может быть полезным для удаления накопленного препарата.

Дапаглифлозин и метформина гидрохлорид

Для оценки безопасности были использованы данные, полученные с участием предварительно определенной группы пациентов в составе 8 краткосрочных плацебо-контролируемых исследований сопутствующего применения дапаглифлозина и метформина немедленного или замедленного высвобождения. В эту объединенную группу исследований были включены несколько дополнительных исследований: исследования монотерапии метформином и исследования комбинированного применения ингибитора дипептидилпептидазы-4 (ДПП4) и метформина или инсулина и метформина, 2 исследования ранней комбинированной терапии метформином, а также 2 исследования с участием пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием (ССЗ) и сахарным диабетом 2-го типа, которые получали свое обычное лечение (метформин как базовая терапия). Для участия в исследованиях, в ходе которых обеспечивалось проведение базовой терапии с применением или без применения метформина, в объединенную группу 8 плацебо-контролируемых исследований были включены только те пациенты, которые получали лечение метформином. В ходе проведения этих 8 исследований 983 пациента один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином и 1185 пациентов получали плацебо и метформин. В этих 8 исследованиях средняя продолжительность экспозиции составляла 23 недели. Средний возраст популяции составлял 57 лет, 2% лиц были старше 75 лет. 54 % популяции составляли мужчины; 88 % лиц были европеоидной расы, 6 % - азиатского происхождения и 3 % - негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 8 лет; средний уровень гемоглобина A1c (HbA1c) составлял 8,4%; у 90% пациентов функция почек была нормальной или с незначительными изменениями, у 10% пациентов отмечалось умеренное нарушение функции почек.

Общая частота нежелательных явлений в объединенной группе пациентов (в 8 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях), получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 60,3% по сравнению с 58,2% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Частота случаев прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, составила 4% по сравнению с 3,3% в группе применения плацебо и группе лечения метформином. Наиболее частыми явлениями, которые привели к прекращению лечения и были зарегистрированы по крайней мере у 3 пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг и метформином, были нарушения почечной функции (0,7%), повышение уровня креатинина в крови (0,2%), снижение почечного клиренса креатинина (0,2%) и инфекции мочевыводящих путей (0,2%).

В таблице ниже приводятся наиболее частые побочные реакции, связанные с применением дапаглифлозина и метформина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином и метформином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2% пациентов, получавших лечение или дапаглифлозином в дозе 5 мг, или дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином и метформином

* Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты, которые наблюдаются у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, инфекция половых органов, вульвовагинит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный вульвовагинит, абсцесс вульвы, генитальный кандидоз и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо и метформин = 534, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 223, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 430).

‡ Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, пиелонефрит, уретрит и простатит.

Dagger; Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты, которые наблюдаются у мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти, баланопостит.

(Количество (N) мужчин: плацебо и метформин = 651, дапаглифлозин в дозе 5 мг и метформин = 187, дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин = 553).

Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

Метформина гидрохлорид

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии метформином замедленного высвобождения случаи диареи и тошноты/рвоты сообщалось в > 5 % пациентов, получавших лечение метформином, и чаще, чем у пациентов из группы применения плацебо (диарея: 9,6 % по сравнению с 2,6 %; тошнота/рвота: 6,5 % по сравнению с 1,5 %). Появление диареи привело к прекращению применения исследуемого лекарственного средства в 0,6 % пациентов, получавших лечение метформином замедленного высвобождения.

Анализ объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 5 и 10 мг

Данные, представленные в таблице 2, получены в ходе проведения 12 плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 12 до 24 недель. В 4 исследованиях дапаглифлозин применялся как монотерапия, в 8 исследованиях дапаглифлозин применялся как дополнение к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами или в составе комбинированной терапии с метформином.

Эти данные отражают действие дапаглифлозина у 2338 пациентов со средней продолжительностью экспозиции 21 неделя. Пациенты получали плацебо (N = 1393), дапаглифлозин в дозе 5 мг (N = 1145) или дапаглифлозин в дозе 10 мг (N = 1193) один раз в сутки.

Пациенты получали плацебо (N = 1393) один раз в сутки.

Средний возраст популяции составлял 55 лет и 2 % лиц были старше 75 лет. 50 % популяции составляли мужчины; 81 % лиц были европеоидной расы, 14 % – азиатского происхождения и 3 % – негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 6 лет; средний уровень HbA1c составлял 8,3 %; 21 % участников исследования имели подтвержденные микрососудистые осложнения сахарного диабета. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 92 % пациентов, умеренно нарушенной - у 8 % пациентов (средняя рШКФ - 86 мл/мин/1,73 м2).

В таблице ниже приводятся наиболее частые нежелательные реакции, связанные с применением дапаглифлозина. Эти нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином, чем в группе применения плацебо, и наблюдались по крайней мере у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Нежелательные реакции отсутствовали на исходном уровне, регистрировались чаще в группе лечения дапаглифлозином в дозе 5 мг или 10 мг.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в плацебо-контролируемых исследованиях у 2 % пациентов, получавших лечение дапаглифлозином

*Грибковые инфекции половых органов включают в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты, которая наблюдается у женщин): вульвовагинальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция, кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, инфекция половых органов, генитальный кандидоз, грибковая инфекция половых органов, вульвит, инфекция мочеполового тракта, абсцесс вульвы и бактериальный вагинит. (Количество (N) женщин: плацебо = 677, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 581, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 598).

†Инфекции мочевыводящих путей включают в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты): инфекция мочевыводящих путей, цистит, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia, инфекция мочеполового тракта, пиелонефрит, тригонит, уретрит, почечная инфекция и простатит.

‡Увеличение частоты мочеиспускания включает в себя следующие нежелательные реакции (перечислены в порядке уменьшения частоты): поллакиурия, полиурия и повышенный диурез.

§Грибковые инфекции половых органов включают в себя такие нежелательные реакции (перечисленные в порядке уменьшения частоты, сообщенной для мужчин): баланит, грибковая инфекция половых органов, кандидозный баланит, генитальный кандидоз, инфекция половых органов у мужчин, инфекция полового члена, баланопостит, инфекционный баланопостит, инфекция половых органов, воспаление крайней плоти. (Количество (N) мужчин: плацебо = 716, дапаглифлозин в дозе 5 мг = 564, дапаглифлозин в дозе 10 мг = 595).

Анализ объединенных данных 13 плацебо-контролируемых исследований лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг

Безопасность и переносимость дапаглифлозина в дозе 10 мг также были оценены по данным плацебо-контролируемых исследований. Данные включали в себя данные/результаты 13 плацебо-контролируемых исследований, в частности, 3 исследования монотерапии, 9 исследований дополнения дапаглифлозина к основной терапии противодиабетическими лекарственными средствами, а также исследования ранней комбинированной терапии метформином. В ходе проведения этих 13 исследований 2360 пациентов один раз в сутки получали лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг со средней продолжительностью экспозиции 22 недели. Средний возраст популяции составлял 59 лет, и 4 % лиц в возрасте от 75 лет. 58 % популяции составляли мужчины; 84 % лиц были европеоидной расы, 9 % – азиатского происхождения и 3 % – негроидной расы или афроамериканцы. На исходном уровне участники исследования имели сахарный диабет со средней продолжительностью 9 лет; средний уровень HbA1c составлял 8,2 %; 30 % участников исследования имели подтвержденное микрососудистое заболевание. Функция почек на исходном уровне была нормальной или слегка нарушенной у 88 % пациентов, умеренно нарушенной - у 11 % пациентов (средняя рШКФ - 82 мл/мин/1,73 м2).

Уменьшение внутрисосудистого объема

Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. Для групп исследований, объединявших 12 и 13 краткосрочных, плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции, связанные с истощением объема (включая сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии), приведены в таблице ниже.

Нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема1, в клинических исследованиях применения дапаглифлозина

1 Уменьшение внутрисосудистого объема включает сообщения об обезвоживании, гиповолемии, ортостатической гипотензии или артериальной гипотензии.

Нарушение функции почек

Применение дапаглифлозина было связано с увеличением в сыворотке крови уровней креатинина и уменьшением рШКФ (см. таблицу ниже). У пациентов с нормальной или слегка нарушенной функцией почек на начальном уровне показатели сывороточного креатинина и рШКФ вернулись к исходным значениям на неделе 24. Нежелательные реакции, связанные с нарушениями почечной функции, включая почечную недостаточность и увеличение уровней креатинина в крови, с большей частотой встречались у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином (см. таблицу ниже). Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушениями функции почек были более склонны к этим нежелательным реакциям (см. таблицу ниже). Стойкие снижения рШКФ были замечены у пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рШКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2).

Изменения уровней сывороточного креатинина и рШКФ, связанные с применением дапаглифлозина, при анализе объединенных данных 12 плацебо-контролируемых исследований и исследования умеренного нарушения функции почек.

Процент пациентов с по крайней мере одной нежелательной реакцией, связанной с нарушениями функции почек

1 Подгруппа пациентов в составе 12 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

2 Подгруппа пациентов в составе 13 объединенных плацебо-контролируемых с долгосрочной расширенной фазой исследований

Безопасность применения дапаглифлозина оценивалась в исследовании с участием пациентов с умеренными нарушениями почечной функции (рШКФ от 30 до менее 60 мл/мин/1,73 м2). В этом исследовании во время лечения продолжительностью до 104 недель у 13 пациентов наблюдались переломы костей. Ни одного случая переломов не было зарегистрировано в группе применения плацебо, 5 случаев переломов было зарегистрировано в группе применения дапаглифлозина в дозе 5 мг и 8 случаев переломов - в группе применения дапаглифлозина в дозе 10 мг. Восемь из этих 13 переломов были зарегистрированы у пациентов, которые на исходном уровне имели рШКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2. Об одиннадцати из 13 переломов было сообщено в течение первых 52 недель. Очевидного типичного варианта относительно анатомической локализации перелома нет.

Гипогликемия

Частота эпизодов гипогликемии, которые были зарегистрированы во время проведения исследования, показана в таблице ниже. Эпизоды гипогликемии наблюдались чаще, когда дапаглифлозин добавляли к сульфонилмочевине или инсулину.

Частота эпизодов тяжелой степени* и небольших† эпизодов гипогликемии в плацебо-контролируемых исследованиях

*Эпизоды гипогликемии тяжелой степени были определены как симптомные эпизоды, требующие оказания внешней (посторонней) помощи из-за серьезных нарушений сознания или поведения, с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 54 мг/дл и быстрым восстановлением состояния после введения глюкозы или глюкагона.

† Небольшие эпизоды гипогликемии были определены либо как симптомный эпизод с показателями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 63 мг/дл, независимо от необходимости в оказании внешней помощи, либо как бессимптомный эпизод со значениями глюкозы в капиллярной крови или плазме крови на уровне < 63 мг/дл, который не может квалифицироваться как эпизод тяжелой степени.

‡ ППД = лечение пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

Грибковые инфекции половых органов

Грибковые инфекции половых органов чаще регистрировались в случае лечения дапаглифлозином. Грибковые инфекции половых органов (12 плацебо-контролируемых исследований) наблюдались у 0,9% пациентов, получавших плацебо, у 5,7% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 5 мг, и у 4,8% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Из-за развития инфекции половых органов досрочно прекратили участие в исследовании 0% пациентов, получавших плацебо, и 0,2% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг. Инфекции чаще наблюдались у женщин. Наиболее частыми сообщаемыми грибковыми инфекциями половых органов были вульвовагинальные грибковые инфекции у женщин и баланит у мужчин. У пациентов с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе чаще регистрировались грибковые инфекции половых органов во время исследования, чем у пациентов, у которых в анамнезе такие инфекции отсутствовали (10,0%, 23,1% и 25,0% по сравнению с 0,8%, 5,9% и 5,0% в группе применения плацебо, дапаглифлозина в дозе 5 мг и дапаглифлозина в дозе 10 мг соответственно).

Реакции повышенной чувствительности

Во время лечения дапаглифлозином сообщалось о реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, крапивница, повышенная чувствительность к препарату). Во время клинических исследований серьезные анафилактические реакции и тяжелые побочные реакции со стороны кожи и случаи ангионевротического отека наблюдались у 0,2% пациентов, получавших лечение препаратом сравнения, и в 0,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином. Если возникают реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить применение дапаглифлозина; лечение проводят в соответствии со стандартом оказания медицинской помощи.

Лабораторные тесты

Увеличение гематокрита

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей гематокрита наблюдалось у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, начиная с недели 1, и продолжалось до недели 16, когда разница между средними показателями гематокрита по сравнению со средними показателями гематокрита на исходном уровне достигла максимальных значений. На неделе 24 средние значения показателей гематокрита по сравнению с исходным уровнем изменились на - 0,33% в группе применения плацебо и на 2,30% - в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг. На неделе 24 показатели гематокрита на уровне > 55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и в 1,3% пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг.

Увеличение сывороточных уровней неорганического фосфора

Дапаглифлозин

В объединенной группе пациентов увеличение по сравнению с исходным уровнем средних показателей сывороточных уровней фосфора было зарегистрировано на Неделе 24 у пациентов, получавших лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (увеличение средних показателей соответственно на 0,13 мг/дл по сравнению с - 0,04 мг/дл). Более высокий процент пациентов с выраженными отклонениями лабораторных показателей до уровня гиперфосфатемии (> 5,6 мг/дл для пациентов в возрасте 17-65 лет или > 5,1 мг/дл у пациентов в возрасте > 66 лет) был зарегистрирован на неделе 24 в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг по сравнению с группой применения плацебо (соответственно 1,7% против 0,9%).

Увеличение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности (Х-ЛПНП) при применении дапаглифлозина

В объединенной группе пациентов изменение по сравнению с исходным уровнем средних значений показателей липидного обмена наблюдалась в группе пациентов, получавших лечение дапаглифлозином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Средний процент по сравнению с исходным уровнем на Неделе 24 изменился на 0,0% по сравнению с 2,5% для общего холестерина и на - 1,0% по сравнению с 2,9% для холестерина ЛПНП в группе применения плацебо и группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг соответственно.

Концентрации витамина B12

Метформина гидрохлорид

Метформин может снижать сывороточные концентрации витамина В12. Пациентам, принимающим препарат КСИГДУО Пролонг, рекомендуется ежегодно проводить оценку гематологических параметров, а при выявлении любых очевидных нарушений проводить необходимое обследование и лечение.

Послерегистрационный опыт

Дополнительные побочные реакции были идентифицированы после регистрации дапаглифлозина. Поскольку сообщения об этих реакциях добровольные и поступают из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата, а именно:

кетоацидоз

острое поражение почек и нарушение функции почек;

уросепсис и пиелонефрит.

3 года.

Хранить при температуре ниже 30 ºС.

Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

АстраЗенека Фармасьютикалс ЛП.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

4601 Хайуэй 62 Ист, Маунт Вернон, IN, 47620, США.