Инструкция Лафаксин XR таблетки 150 мг №28

действующее вещество: гидрохлорид венлафаксина;

1 таблетка содержит гидрохлорида венлафаксина 169,70 мг, что эквивалентно венлафаксину основе 150 мг;

другие составляющие: кальция гидрофосфат, дигидрат; гипромеллоза К-100; полиакрилатная дисперсия 30%; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат;

оболочка: поливинилацетатная дисперсия 30%, триэтилцитрат, привитый сополимер макрогола поливинилового спирта, тальк, карнаубский воск.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые оболочкой, крапчатые, от белого до почти белого цвета.

Антидепрессанты. Код ATX N06A X16.

Фармакодинамика

Механизм деяния.

Считается, что антидепрессивный механизм действия венлафаксина на человека связан с повышением активности нейромедиаторов в центральной нервной системе. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит О-десметилвенлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного нейронного захвата серотонина и норадреналина. Кроме того, венлафаксин слабо угнетает обратный захват дофамина. Венлафаксин и его активный метаболит снижают β-адренергические реакции при однократном введении (однократная доза) и длительном применении. Венлафаксин и ОДВ очень похожи на их общее влияние на обратный захват нейромедиаторов и связывание с рецепторами.

В мозге грызунов венлафаксин практически не обнаруживает сродства к мускариновым, холинергическим, Н1-гистаминергическим или α1-адренергическим рецепторам in vitro. Фармакологическая активность этих рецепторов может препятствовать различным побочным эффектам, которые наблюдаются при применении других антидепрессантов, например антихолинергические, седативные и сердечно-сосудистые побочные эффекты.

Венлафаксин не ингибирует моноаминооксидазу (МАО).

Исследования in vitro показали, что венлафаксин практически не имеет родства с рецепторами, чувствительными к опиатам или бензодиазепинам.

Клиническая эффективность и безопасность.

Большие депрессивные эпизоды. Эффективность венлафаксина быстрого высвобождения во время лечения больших депрессивных эпизодов была подтверждена в пяти рандомизированных, двойно слепых, плацебоконтролированных кратковременных исследованиях применения дозы 375 мг/сут, длившихся от 4 до 6 недель. Эффективность венлафаксина пролонгированного действия для лечения больших депрессивных эпизодов была подтверждена в двух кратковременных плацебоконтролированных исследованиях продолжительностью 8 и 12 недель с применением доз в диапазоне от 75 до 225 мг/сут.

В долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, применявшие в 8-недельном открытом исследовании венлафаксин пролонгированного действия (75, 150 или 225 мг), получали случайным образом ту же дозу венлафаксина пролонгированного действия или плацебо6 и наблюдали.

Во втором долгосрочном исследовании была подтверждена эффективность венлафаксина в профилактике рецидива депрессивных эпизодов в течение 12 месяцев бу, разделенных на 2 приема в сутки).

Генерализованные тревожные расстройства. Эффективность венлафаксина пролонгированного действия для лечения генерализованного тревожного расстройства была подтверждена в двух 8-недельных плацебоконтролируемых исследованиях с фиксированной дозой (от 75 до 225 мг/сут), 6-месячном плацебоконтролируемом исследовании с 2/5 дозой. -месячном плацебоконтролируемом исследовании с гибкой дозировкой (37,5 мг, 75 мг и 150 мг/сут) у взрослых амбулаторных пациентов.

В то время как существовали доказательства преимущества над плацебо даже для дозы 37,5 мг/сут, эта доза не была такой стабильно эффективной, как большие дозы.

Социальные тревожные расстройства. Эффективность венлафаксина пролонгированного действия для лечения социального тревожного расстройства была доказана в четырех двойно слепых, 12-недельных, многоцентровых плацебоконтролированных исследованиях с сравнением в параллельных группах с гибкой дозировкой и двойно слепом, 6-месячном, плацебоконтроль. дозировкой у взрослых амбулаторных пациентов. Пациенты получали дозы в диапазоне от 75 до 225 мг/сут. В 6-месячном исследовании доказательств большей эффективности в группе с дозировкой 150–225 мг/сут по сравнению с группой 75 мг/сут не было.

Панические расстройства. Эффективность венлафаксина пролонгированного действия в лечении панических расстройств была подтверждена у двух двойно слепых, 12-недельных, многоцентровых, плацебоконтролированных исследований у взрослых амбулаторных пациентов с паническим расстройством с агорафобией или без нее. Начальная доза в исследованиях при панических расстройствах составила 37,5 мг/сут в течение 7 дней. Затем пациенты получали фиксированные дозы 75 или 150 мг/сут в одном исследовании и 75 или 225 мг/сут в другом исследовании.

Кроме того, эффективность была подтверждена в двойном слепом, плацебоконтролируемом длительном исследовании долгосрочной безопасности, эффективности и профилактики рецидивов с сравнением в параллельных группах среди взрослых амбулаторных пациентов, проходивших открытое лечение. Пациенты продолжали получать ту же дозу венлафаксина пролонгированного действия, которую применяли в конце открытой фазы (75, 150 или 225 мг).

Электрофизиология сердца. В масштабном исследовании QT у здоровых добровольцев с применением дозы 450 мг/сут выше лечебной (по 225 мг дважды в сутки) венлафаксин не удлинял интервала QT до клинически значимой величины. Однако после выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлинения интервала QT / возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» и вентрикулярные аритмии, особенно при передозировке или при наличии у пациента других факторов риска (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка» и « Побочные реакции»).

Фармакокинетика

Венлафаксин экстенсивно метаболизируется в основном к активному метаболиту О-десметилвенлафаксина (ОДВ). Средние значения ±СВ (стандартное отклонение) для периода полувыведения венлафаксина и ОДВ из плазмы крови составляют 5±2 часа и 11±2 часа соответственно. Равновесная концентрация венлафаксина и ОДВ достигается в течение 3 дней перорального многократного применения препарата. Венлафаксин и ОДВ демонстрируют линейную кинетику в диапазоне доз от 75 до 450 мг/сут.

Всасывание. После приема внутрь однократной дозы венлафаксина быстрого высвобождения абсорбируется почти 92% венлафаксина. Абсолютная биодоступность составляет 40-45%, что связано с пресистемным метаболизмом. После применения венлафаксина быстрого высвобождения максимальная концентрация венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигается в течение 2 и 3 ч соответственно. После приема дозы венлафаксина пролонгированного высвобождения максимальные концентрации венлафаксина и ОДВ в плазме крови достигаются в течение 5,5 и 9 часов соответственно. Если одинаковые дозы венлафаксина применяются либо в качестве таблетки с быстрым высвобождением, либо в качестве таблетки пролонгированного действия, венлафаксин пролонгированного действия обеспечивает меньшую скорость, но такой же объем всасывания, как и таблетка с быстрым высвобождением. Прием пищи на биодоступность венлафаксина и ОДВ не влияет.

Деление. Венлафаксин и ОДВ при использовании препарата в терапевтических концентрациях минимально связываются с белками плазмы крови человека (27% и 30% соответственно). Объем распределения венлафаксина в равновесном состоянии составляет 4,4±1,6 л/кг после введения препарата.

Биотрансформация. Венлафаксин экстенсивно метаболизируется в печени. Исследования in vitro и in vivo показывают, что биотрансформируется венлафаксин с участием фермента CYP2D6 с образованием своего основного активного метаболита ОДВ. Исследования in vitro и in vivo показывают, что венлафаксин метаболизируется с участием фермента CYP3A4 с образованием своего второстепенного, менее активного метаболита N-десметилвенлафаксина. Исследования in vitro и in vivo показали, что сам венлафаксин является слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибировал CYP1A2, CYP2C9 и CYP3A4.

Вывод. Венлафаксин и их метаболиты выводятся главным образом почками. Приблизительно 87% дозы венлафаксина выводится с мочой в течение 48 часов в виде или венлафаксина в неизмененном виде (5%), неконъюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других второстепенных неактивных метаболитов (27%). . Средние значения ±СВ клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме крови составляют 1,3±0,6 л/ч/кг и 0,4±0,2 л/ч/кг соответственно.

Отдельные группы пациентов

Возраст и пол. Возраст и пол пациента не оказывают существенного влияния на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ.

Быстрые/медленные метаболизаторы изофермента CYP2D6. Концентрации венлафаксина в плазме крови у медленных метаболизаторов CYP2D6 выше, чем у быстрых метаболизаторов. Поскольку общая экспозиция (AUC) венлафаксина и ОДВ аналогична медленным и быстрым метаболизаторам, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для этих двух групп пациентов.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлда - Пью (нарушение функции печени легкой степени) и класса В по классификации Чайлда - Пью (нарушение функции печени умеренной степени) период полувыведения венлафаксина и ОДВ был продлен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Клиренс венлафаксина и ОДВ при пероральном применении препарата был снижен. Отмечалась большая степень вариабельности этих показателей у пациентов. Данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени ограничены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. У пациентов, находящихся на диализе, период полувыведения венлафаксина был удлинен примерно на 180%, а клиренс сократился примерно на 57% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, тогда как период полувыведения ОДВ был удлинен примерно на 142%, а клиренс сократился примерно на 140%. 56%. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени и пациентам, нуждающимся в гемодиализе, необходима коррекция дозы препарата (см. Способ применения и дозы).

- лечение больших депрессивных эпизодов.

- профилактика рецидивов больших депрессивных эпизодов.

- лечение генерализованных тревожных расстройств.

- лечение социального тревожного расстройства (социальной фобии).

- лечение панического расстройства с или без агорафобии.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Одновременное лечение необратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) противопоказано из-за риска развития серотонинового синдрома с такими симптомами, как возбуждение, тремор и гипертермия. Венлафаксин нельзя начинать применять по крайней мере в течение 14 дней после прекращения лечения необратимыми ингибиторами МАО. Прием венлафаксина необходимо прекратить не менее 7 дней до начала лечения необратимым ИМАО (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО)

Необратимые неселективные ингибиторы МАО

Венлафаксин не следует применять в сочетании с необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Применение венлафаксина может начинаться не ранее чем через 14 суток после окончания терапии необратимыми неселективными ингибиторами МАО. Применение венлафаксина следует прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимым неселективным ингибитором МАО (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Оборотные селективные ингибиторы МАО-А (моклобемид)

Из-за риска развития серотонинового синдрома комбинация венлафаксина с обратимыми селективными ингибиторами МАО, такими как моклобемид, противопоказана. Применение венлафаксина можно начинать не ранее чем через 14 суток после окончания терапии обратимыми ингибиторами МАО. После отмены венлафаксина следует подождать не менее 7 суток перед началом терапии обратимыми ингибиторами МАО (см. «Особенности применения»).

Оборотные неселективные ингибиторы МАО (линезолид)

Одновременное применение антибиотика линезолид (слабый обратимый неселективный ингибитор МАО) с венлафаксином противопоказан (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о тяжелых побочных реакциях у пациентов, недавно прекративших лечение ингибиторами МАО и начавших терапию венлафаксином или прекративших лечение венлафаксином незадолго до начала приема ингибиторов МАО. Эти реакции включали тремор, миоклонус, усиленное потоотделение, тошноту, рвоту, приливы жара, головокружение и гипертермию с признаками, подобными злокачественному нейролептическому синдрому, судороги и летальное последствие.

Серотониновый синдром

Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином может развиться серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние; в частности при одновременном применении с лекарственными средствами, влияющими на серотонинергическую нейромедиаторную систему (включая триптан, СИЗЗС [селективные ингибиторы обратного захвата серотонина], СИЗЗСН [селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина], perforatum] , фентанил и его аналоги, трамадол, петидин, метадон, пентазоцин и бупренорфин), с лекарственными средствами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ингибиторы МАО, такие как метиленовый синий), или с предшественниками серотонина (например, с добавками триптофана), с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Если с клинической точки зрения одновременное лечение венлафаксином и СИЗОС, СИЗОС или антагонистом рецепторов серотонина (триптаном) необходимо, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и в случае увеличения дозы. Одновременное применение венлафаксина и предшественников серотонина (например, добавки триптофана) не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Средства, влияющие на ЦНС

Риск применения венлафаксина в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС, не был систематически исследован. Поэтому следует соблюдать осторожность, применяя венлафаксин в комбинации с другими лекарственными средствами, влияющими на ЦНС.

Этанол

Снижение умственной и двигательной активности под влиянием этанола не усугубляется после применения венлафаксина. Однако, как и в случае всех активных веществ, действующих на ЦНС, пациенты должны воздерживаться от употребления алкогольных напитков.

Средства, удлиняющие интервал QT

Риск удлинения интервала QT и/или желудочковой аритмии (например, тахикардия типа «пируэт») возрастает при одновременном применении с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT. Поэтому следует избегать одновременного применения таких лекарственных средств (см. раздел «Особенности применения»).

К ним относятся следующие классы лекарственных средств:

- антиаритмические средства класса Ia и III (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);

- некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин);

- некоторые макролиды (например, эритромицин);

- некоторые антигистаминные средства;

- некоторые хинолоновые антибиотики (например, моксифлоксацин).

Этот список неполный. Следует избегать комбинации с другими отдельными препаратами, способными значительно удлинять QT-интервал.

Воздействие других лекарственных средств на венлафаксин

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4)

Исследование фармакокинетики кетоконазола у быстрых метаболизаторов (ШМ) и медленных метаболизаторов (ПМ) CYP2D6 продемонстрировало увеличение AUC венлафаксина (70% и 21% в ПМ и ШМ CYP2D соответственно) и OДВ (33% и 23% в ПМ) кетоконазола. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, внеконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) может повысить уровень венлафаксина и венлафаксина. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибитора CYP3A4 и венлафаксина.

Воздействие венлафаксина на другие лекарственные средства

Литий

При одновременном применении венлафаксина и лития может возникнуть серотониновый синдром (см. Серотониновый синдром ниже).

Диазепам

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Неизвестно, существует ли фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие с другими бензодиазепинами.

Имипромин

Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Наблюдалось дозозависимое увеличение AUC 2-гидроксидезипрамина в 2,5–4,5 раза при применении венлафаксина в дозе 75–150 мг/сут. Имипрамин не влиял на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. При сопутствующем применении венлафаксина и имипрамина следует соблюдать осторожность.

Галоперидол

Результаты фармакокинетического исследования применения венлафаксина с галоперидолом показали 42% уменьшения общего клиренса при пероральном приеме, 70% увеличения показателя AUC, 88% увеличения показателя Cmax, но период полувыведения галоперидола остался без изменений. Это следует учитывать, если пациент получает сопутствующее лечение препаратами галоперидол и венлафаксин. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Рисперидон

Венлафаксин увеличивал показатель AUC рисперидона на 50%, но существенно не изменял фармакокинетический профиль общего активного компонента (рисперидон + 9-гидроксирисперидон). Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Метопролол

Одновременное применение венлафаксина и метопролола здоровым добровольцам в исследовании фармакокинетических взаимодействий привело к повышению концентраций метопролола в плазме крови примерно на 30-40% без изменения концентраций в плазме крови его активного метаболита альфа-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данных для пациентов с повышенной чувствительностью неизвестна. Метопролол не изменял фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита О ‑десметилвенлафаксина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении венлафаксина и метопролола.

Индинавир

Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира показали 28% уменьшение показателя AUC и 36% уменьшение показателя Cmax индинавира. Индинавир не влиял на фармакокинетику венлафаксина и О-десметилвенлафаксина. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Лекарственные средства метаболизируются под действием изоферментов цитохрома Р450

Исследования in vivo показывают, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Венлафаксин не ингибирует in vivo CYP3A4 (алпразолам и карбамазепин), CYP1A2 (кофеин) и CYP2C9 (толбутамид) или CYP2C19 (диазепам).

Пероральные контрацептивы

В постмаркетинговый период сообщалось о нежелательной беременности у женщин, применявших пероральные контрацептивы при лечении венлафаксином. Нет четких доказательств того, что случаи беременности были вызваны взаимодействием с венлафаксином. Исследования взаимодействия с гормональными контрацептивами не проводились.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния

Депрессия связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, причинения себе вреда и попыток самоубийства (суицидальных действий). Этот риск существует до достижения существенной ремиссии. Поскольку возможно улучшение состояния в первые несколько недель или в течение продолжительного времени после начала лечения, пациенты нуждаются в пристальном наблюдении для улучшения их состояния. Общий опыт лечения антидепрессантами показывает, что риск суицида повышается на ранних этапах выздоровления.

Другие психические нарушения, при которых назначают венлафаксин, также характеризуются повышенным риском суицидальных состояний. Кроме того, эти состояния могут возникать одновременно с депрессивными заболеваниями (большие депрессивные эпизоды). Поэтому при лечении пациентов с другими психическими расстройствами следует принимать такие же меры предосторожности, как при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством.

Пациенты с суицидальными действиями в анамнезе, а также пациенты с выраженной степенью суицидального мышления, еще до начала лечения имеют более высокий риск возникновения мыслей о самоубийстве или попыток самоубийства. Поэтому такие пациенты должны находиться под наблюдением во время лечения. Метаанализ плацебоконтролированных клинических исследований применения антидепрессантов у взрослых с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно за пациентами с высоким риском, должно сопровождаться медикаментозной терапией, особенно в начале лечения и после изменения дозы. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует предупредить о необходимости мониторинга состояния появления клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей и необычных изменений в поведении. При возникновении подобных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Дети и подростки

Лафаксин ® XR Асино не следует применять детям и подросткам младше 18 лет. Суицидальные формы поведения (проба самоубийства и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, оппозиционно-протестное поведение и злоба) чаще наблюдались в клинических исследованиях у детей и подростков, которые лечились антидепрессантами, чем у детей и подростков, получавших плацебо. Если с клинической точки зрения лечение необходимо, состояние пациента следует тщательно контролировать по поводу суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные по безопасности для детей и подростков, учитывая рост, половое созревание, а также когнитивное и поведенческое развитие.

Серотониновый синдром

Как и при применении других серотонергических средств, при лечении венлафаксином может возникнуть серотониновый синдром, потенциально опасное для жизни состояние, особенно при одновременном применении с другими средствами, которые могут влиять на серотонинергические нейромедиаторы (в том числе триптаны, СИЗОС, СИЗОС, амфетамин, сибутрамин, зверобой [Hypericum perforatum], фентанил и его аналоги, трамадол, декстрометорфан, тапентадол, петидин, метадон, пентазоцин и бупренорфин), с лекарственными средствами, нарушающими метаболизм серотонина (например, ИМАО, такие как метиленовый син (например, добавки триптофана) или с нейролептиками или другими антагонистами дофамина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное артериальное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Серотониновый синдром в тяжелой форме может напоминать злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), включающий гипертермию, ригидность мышц, вегетативную нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненных показателей и изменением психического состояния.

Если сопутствующее лечение венлафаксином и другими средствами, которые могут влиять на серотонинергические и/или дофаминергические нейромедиаторные системы, клинически оправдано, рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Одновременное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (например, добавками триптофана) не рекомендовано.

Закрытоугольная глаукома

При применении венлафаксина может возникать мидриаз. Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать состояние пациентов с повышенным внутриглазным давлением или с риском развития острой закрытоугольной глаукомы.

Артериальное давление

При применении венлафаксина часто сообщалось о дозозависимом повышении АД. В нескольких случаях в течение постмаркетингового периода сообщалось о сильном повышении АД, что требует немедленного лечения. Необходимо тщательно наблюдать за параметрами АД у всех пациентов и до начала лечения венлафаксином нормализовать артериальное давление. Артериальное давление рекомендуется измерять периодически – в начале лечения и после повышения дозы. Рекомендуется с осторожностью применять лекарство пациентам, у которых основное заболевание могло быть вызвано повышением артериального давления, например пациентам с нарушениями функции сердца.

Частота сердечных сокращений

Может повышаться частота сердечных сокращений, особенно при применении высоких доз препарата. Пациентам, общее состояние которых может зависеть от частоты сердечных сокращений, следует соблюдать осторожность.

Заболевание сердца и риск аритмии

Венлафаксин не оценивался у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной болезнью сердца. Поэтому этим пациентам следует применять препарат с осторожностью.

При постмаркетинговом применении венлафаксина сообщалось о случаях удлинения интервала QTс, желудочковой тахикардии типа «пируэт», желудочковой тахикардии и летальных нарушений сердечного ритма, особенно при передозировке или при наличии у пациента других факторов риска. Прежде чем назначать венлафаксин пациентам с высоким риском возникновения серьезной аритмии сердца или продление интервала QT, следует учесть соотношение риска и пользы (см. раздел Фармакодинамика).

Судороги

При терапии венлафаксином могут возникнуть судороги. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует назначать с осторожностью пациентам с судорогами в анамнезе, а также следует тщательно наблюдать за состоянием таких пациентов. При развитии судорог у пациента применение препарата следует прекратить.

Гипонатриемия

При применении венлафаксина может развиваться гипонатриемия и синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона (СНАДГ). Эти явления чаще всего наблюдались у пациентов с гиповолемией или обезвоживанием. Пациенты пожилого возраста, а также пациенты, принимающие диуретики или пациенты с обезвоживанием по другим причинам, имеют повышенный риск развития гипонатриемии.

Аномальные кровотечения

Лекарственные средства, подавляющие захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. Кровотечения, связанные с применением СИЗОС и СИЗОС, варьировали от экхимозов, гематом, носовых кровотечений и петехий до желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений. СИЗОС/СИЗОС, включая венлафаксин, повышают риск возникновения послеродового кровотечения (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью», «Побочные реакции»).

У пациентов, применяющих венлафаксин, риск кровотечений повышен. Поэтому пациентам, склонным к кровотечениям, включая пациентов, принимающих антикоагулянты или ингибиторы функции тромбоцитов, венлафаксин следует применять с осторожностью, как и другие ингибиторы обратного захвата серотонина.

Холестерин сыворотки крови

Клинически значимое повышение уровня холестерина в сыворотке крови было зарегистрировано у 5,3% пациентов, получавших венлафаксин, и у 0,0% пациентов, получавших плацебо в плацебоконтролированных исследованиях в течение не менее 3 месяцев. При продолжительном лечении необходимо измерять уровень холестерина в сыворотке крови.

Одновременное применение с лекарственными средствами для снижения массы тела

Безопасность и эффективность применения венлафаксина в комбинации с лекарственными средствами для снижения массы тела, включая фентермин, не установлены. Не рекомендуется сопутствующее применение венлафаксина и лекарственных средств для понижения массы тела. Венлафаксин не показан для понижения массы, в том числе при применении его в комбинации с другими лекарственными средствами.

Мания/гипомания

У пациентов с расстройствами настроения, получаемыми антидепрессантами, включая венлафаксин, может развиться мания или гипомания. Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с биполярными расстройствами в семейном анамнезе.

Агрессия

У некоторых пациентов, получающих антидепрессанты, включая венлафаксин, может развиться агрессия. Об этом сообщалось в начале лечения, после изменения дозы и при прекращении лечения.

Как и другие антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с агрессией в анамнезе.

Симптомы отмены после прекращения лечения

Известно, что при применении антидепрессантов возникают симптомы отмены; иногда такие симптомы могут быть длительными и тяжелыми. В случае изменения режима дозирования венлафаксина или прекращения его приема у пациентов наблюдались суицид/суицидальные мысли и агрессия. Таким образом, пациенты должны находиться под наблюдением при снижении дозы или при прекращении лечения (см. выше в этом разделе «Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинического состояния» и «Агрессия»). Симптомы отмены часто возникают после окончания лечения, особенно если лечение прекращается внезапно (см. «Побочные реакции»). В клинических исследованиях побочные эффекты после прекращения лечения (во время и после уменьшения дозы) наблюдались приблизительно у 31% пациентов, получавших венлафаксин, и у 17% пациентов, получавших плацебо.

Риск появления симптомов отмены может зависеть от нескольких факторов, включая продолжительность лечения, дозу и скорость уменьшения дозы. Головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезии), нарушения сна (в том числе бессонницу и глубокий сон), возбуждение или беспокойство, тошнота и/или рвота, тремор и головная боль, ухудшение зрения и повышение АД являются наиболее распространенными реакциями отмены. . В основном указанные симптомы легкие или умеренные, однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми. Обычно они возникают в течение первых дней после прекращения лечения, но в очень редких случаях такие симптомы наблюдались у пациентов, случайно пропустивших прием дозы. Как правило, эти симптомы проходят самостоятельно и обычно исчезают в течение 2 нед. У некоторых людей они могут длиться дольше (2-3 месяца и больше). Поэтому при прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу венлафаксина в течение нескольких недель или месяцев в зависимости от потребностей пациента (см. «Способ применения и дозы»). У некоторых пациентов прекращение лечения может длиться не менее нескольких месяцев.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОС) могут вызвать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Были сообщения о длительной сексуальной дисфункции, когда симптомы не исчезали, несмотря на прекращение приема СИЗОСН.

Акатизия / психомоторная обеспокоенность

Применение венлафаксина сопровождается развитием акатизии, которая субъективно характеризуется неприятным или тревожным беспокойством, потребностью частого передвижения, неспособностью спокойно сидеть или стоять. Чаще это явление возникает в первые несколько недель лечения. Для пациентов, у которых развиваются такие симптомы, повышение дозы может оказаться губительным.

Сухость во рту

Сухость во рту возникала у 10% пациентов, получавших лечение венлафаксином. Сухость увеличивает риск кариеса, поэтому пациентам следует напомнить о важности гигиены зубов.

Сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом лечение СИОС или венлафаксином может влиять на гликемический контроль. Дозы инсулина и/или противодиабетических препаратов для перорального применения, возможно, придется корректировать.

Воздействие на лабораторные исследования

Сообщалось о ложноположительных результатах тестов на фенциклидин (PCP) и амфетамин в иммунологических исследованиях мочи пациентов, применявших венлафаксин. Причиной этого является недостаточная специфичность иммунологических тестов. Такие ложноположительные результаты теста можно ожидать через несколько дней после прекращения терапии венлафаксином. Подтверждающие исследования, например, газовая хроматография/масс-спектрометрия, позволяют отличить венлафаксин от PCP и амфетамина.

Натрий

Одно из вспомогательных веществ – поливинилацетатная дисперсия 30% – содержит натрий. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Данных по применению венлафаксина беременным женщинам недостаточно.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Венлафаксин следует применять беременным, только если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Как и в случае с другими СИЗОС/СИЗОС, абстинентный синдром может возникать у новорожденных, если венлафаксин применялся до родов или незадолго до них. У некоторых новорожденных, подвергшихся венлафаксину в конце третьего триместра, возникли осложнения, требующие кормления через зонд, поддержания самостоятельного дыхания или длительного пребывания в больнице. Такие осложнения могут возникнуть непосредственно после родов.

Данные наблюдений указывают на повышенный риск (почти в 2 раза) послеродового кровотечения в результате воздействия СИЗЗС/СИЗОС в течение месяца до рождения ребенка (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что применение СИОС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, увеличивает риск возникновения первичной легочной гипертензии у новорожденного (ПЛГН, которую также называют персистирующей легочной гипертензией новорожденных). Хотя исследования по изучению связи ПЛОН с применением ИЗОС не проводились, этот риск при применении венлафаксина исключать нельзя ввиду соответствующего механизма действия (ингибирование обратного захвата серотонина).

Если женщина применяла СИЗЗС/СИЗЗНС на поздних сроках беременности, у новорожденного могут наблюдаться следующие симптомы: раздражительность, тремор, мышечная гипотония, неуемный плач и трудности при сосании груди матери или засыпания. Эти симптомы могут возникнуть на фоне серотонинергических эффектов или симптомов воздействия препарата. В большинстве своем эти осложнения наблюдаются непосредственно после рождения или в течение суток.

Лактация. Венлафаксин и его активный метаболит О-десметилвенлафаксин выделяются в грудное молоко. В постмаркетинговый период применения препарата у грудных детей, находившихся на грудном вскармливании, наблюдались плач, раздражительность и нарушение сна. Симптомы, согласующиеся с прекращением применения венлафаксина, также были зарегистрированы после прекращения кормления грудью. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключать нельзя. Следовательно, решение прекратить/продолжить грудное вскармливание ребенка или продолжить/прекратить лечение препаратом Лафаксин XR Асино нужно принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения препаратом Лафаксин XR Асино для матери.

фертильность. Снижение фертильности наблюдалось в исследовании, в котором как самцы, так и самки крыс испытывали влияние О-десметилвенлафаксина. Значимость этих данных для человека неизвестна.

Любой психоактивный препарат может нарушать способность принимать решения, мыслить или выполнять двигательные функции. Поэтому пациентов, получающих венлафаксин, следует предупредить о снижении их способности управлять автотранспортом или работать с опасными механизмами.

Дозировка

Большие депрессивные эпизоды

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг один раз в сутки. Для пациентов, у которых начальная доза 75 мг/сут неэффективна, может быть полезным повышение дозы до максимальной — 375 мг/сут. Повышение дозы следует производить с интервалом 2 недели и более. Если есть клинические показания, в более тяжелых случаях дозу можно повышать с более короткими интервалами, но не менее 4 дней.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо применять низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует довольно продолжительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая. Длительное лечение может также быть целесообразным и для профилактики рецидивов больших депрессивных эпизодов (ВИЭ). В большинстве случаев рекомендованная доза, применяемая для профилактики рецидивов ВИЭ, равна дозе, применяемой для лечения обычного эпизода депрессии.

После ремиссии лечение антидепрессивными лекарственными средствами необходимо продолжать не менее 6 месяцев.

Генерализованные тревожные расстройства

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг один раз в сутки. Для пациентов, у которых начальная доза 75 мг/сут неэффективна, может быть полезным повышение дозы до максимальной — 225 мг/сут. Повышение дозы следует производить с интервалом 2 недели и более.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо применять низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует довольно продолжительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая.

Социальные тревожные расстройства

Рекомендуемая начальная доза пролонгированного действия венлафаксина составляет 75 мг один раз в сутки. Никаких подтверждений того, что более высокие дозы приносят дополнительную пользу, нет.

Для пациентов, у которых начальная доза 75 мг/сут неэффективна, может быть полезным повышение дозы до максимальной — 225 мг/сут. Повышение дозы следует производить с интервалом 2 недели и более.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо применять низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует довольно продолжительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая.

Панические расстройства

Рекомендуется применять суточную дозу 37,5 мг венлафаксина пролонгированного действия в течение 7 дней. После этого необходимо увеличить дозу до 75 мг/сут. Для пациентов, у которых начальная доза 75 мг/сут неэффективна, может быть полезным повышение дозы до максимальной — 225 мг/сут. Повышение дозы следует производить с интервалом 2 недели и более.

Из-за риска развития дозозависимых побочных реакций повышение дозы следует проводить только после оценки клинической картины (см. раздел «Особенности применения»). Необходимо применять низкую эффективную дозу.

Лечение пациентов требует довольно продолжительного времени, обычно нескольких месяцев и более. Эффективность лечения следует регулярно переоценивать в зависимости от конкретного случая.

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы венлафаксина в зависимости от возраста не требуется. Однако лечение пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью (например, в связи с возможными нарушениями функции почек, вероятностью изменения чувствительности и аффинности нейромедиаторов, что происходит с возрастом). Нужно применять низкую эффективную дозу, а при повышении дозы пациенты должны находиться под контролем.

Пациенты с нарушением функций печени

Для пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести обычно следует рассмотреть целесообразность уменьшения дозы на 50%. Однако, учитывая межсубъектную вариабельность клиренса, к подбору дозы желательно подходить индивидуально.

Данные по применению венлафаксина пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности ограничены. Поэтому при лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность и уменьшать суточную дозу более чем на 50%. Перед назначением препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует учесть ожидаемую пользу и возможный риск.

Пациенты с нарушением функций почек

Хотя пациентам со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 30–70 мл/мин корректировка дозы не требуется, в любом случае следует соблюдать осторожность. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ

Синдром отмены после прекращения применения венлафаксина

Следует избегать внезапного прекращения лечения венлафаксином. После прекращения лечения рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Однако время, необходимое для снижения дозы, и величина, на которую следует снизить дозу, могут зависеть от дозы, продолжительности терапии и отдельного пациента. Для некоторых пациентов может потребоваться крайне постепенное отменение препарата, которое продлится по меньшей мере несколько месяцев. Если после снижения дозы или приостановки лечения возникают симптомы непереносимости, следует рассмотреть возможность возврата к ранее назначенной дозе. В последствии врач может продолжать снижать дозу, но медленнее.

Рекомендуется принимать таблетки пролонгированного действия примерно в одно и то же время каждый день во время еды. Таблетки пролонгированного действия следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Таблетки нельзя делить, измельчать, жевать или растворять.

Пациенты, получающие венлафаксин в таблетках с немедленным высвобождением, могут быть переведены в таблетки венлафаксина с пролонгированным высвобождением в ближайшей эквивалентной суточной дозе. Например, таблетки с быстрым высвобождением венлафаксина 37,5 мг дважды в сутки можно заменить таблетками пролонгированного действия 75 мг один раз в сутки. Может потребоваться корректировка дозы на индивидуальной основе.

Дети и подростки

Венлафаксин не рекомендуется использовать детям и подросткам.

Контролируемые клинические исследования у детей и подростков с большим депрессивным расстройством не продемонстрировали эффективность и не подтвердили целесообразность применения венлафаксина этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Безопасность и эффективность применения венлафаксина по другим показаниям у детей и подростков младше 18 лет не установлены.

В постмаркетинговый период сообщалось о передозировке венлафаксина главным образом в связи с приемом алкоголя или других препаратов. Наиболее распространенные явления при передозировке включают тахикардию, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвоту. Другие явления, о которых сообщалось, включают изменения показателей на электрокардиограмме (например, удлинение интервала QT, QRS, блокада ножек пучка Гиса [см. раздел Фармакологические свойства]), желудочковую тахикардию, брадикардию, артериальную гипотензию, головокружение, а также летальные случаи. .

В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщается, что в случае передозировки венлафаксина существует более высокий риск летального исхода по сравнению с СИОС и меньший риск по сравнению с трициклическими антидепрессантами. Эпидемиологические исследования показали, что пациенты, лечившиеся венлафаксином, более подвержены самоубийству, чем пациенты, получавшие СИОС. Непонятно, в какой степени повышенный риск летального исхода может быть связан с токсичностью венлафаксина при передозировке или с особенностями состояния пациентов, получавших венлафаксин.

Чтобы уменьшить риск передозировки, венлафаксин следует назначать в упаковках с минимальным количеством препарата, согласованным с надлежащим ведением пациента.

Рекомендуемое лечение

Рекомендуются обычные поддерживающие и симптоматические меры. Необходимо контролировать сердечный ритм и показатели жизненно важных функций. Если есть риск аспирации, вызывать рвоту не рекомендуется. Промывание желудка может быть показано на ранних стадиях или пациентам с симптомами интоксикации. Всасывание действующего вещества можно ограничить применением активированного угля. Маловероятно, что форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови принесут пользу пациенту. Специфические антидоты для венлафаксина не известны.

Побочными реакциями, о которых в клинических исследованиях сообщали очень часто (>1/10), были тошнота, сухость во рту, головная боль и потливость (в том числе ночная потливость).

Далее приведены побочные реакции, упорядоченные по системам органов, частоте возникновения и уменьшению степени тяжести в пределах группы частоты.

Частота определяется как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, 1/1000, 1/10 000,

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, нейтропения; очень редко – тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко – анафилактическая реакция.

Со стороны эндокринной системы: редко – синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (АДГ)*; очень редко – повышение уровня пролактина в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: часто снижение аппетита; редко – гипонатриемия*.

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – спутанность сознания*, деперсонализация*, необычные сновидения, нервозность, снижение либидо, возбуждение*, аноргазмия; нечасто – мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, нарушение оргазма, бруксизм*, апатия; редко – делирий*; неизвестно – суицидальные мысли и суицидальное поведение a , агрессия b .

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль c *, головокружение, седация; часто — акатизия*, тремор, парестезия, дисгевзия; нечасто – синкопе, миоклония, нарушение равновесия*, нарушение координации*, дискинезия*; редко — злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), серотониновый синдром*, судороги, дистония*; очень редко – поздняя дискинезия*.

Со стороны органов зрения: часто – нарушение зрения, нарушение аккомодации, в том числе нечеткость зрения, мидриаз; редко – закрытоугольная глаукома*;

Со стороны органов слуха и лабиринта: часто – шум в ушах*; неизвестно – головокружение.

Со стороны сердца: часто тахикардия, пальпитация*; редко – желудочковая тахикардия типа «пируэт»*, желудочковая тахикардия*, фибрилляция желудочков, удлиненный QT-интервал*; неизвестно — стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такоцубо)*.

Со стороны сосудов: часто повышение артериального давления, приливы; нечасто – ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия*.

Со стороны дыхательных путей, органов грудной клетки и средостения: часто – диспное*, зевота; редко — интерстициальное заболевание легких*, легочная эозинофилия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, сухость во рту, запор; часто — диарея*, рвота; нечасто - желудочно-кишечное кровотечение; редко – панкреатит*.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто отклонение от нормы показателей функции печени*; редко – гепатит*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – гипергидроз* (в том числе ночная потливость)*; часто — сыпь, зуд*; нечасто – крапивница*, алопеция*, экхимоз, ангионевротический отек*, реакции фоточувствительности; редко — синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто гипертонус; редко – рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – затрудненное мочеиспускание, задержка мочи, поллакирия*; нечасто – недержание мочи.

Со стороны репродуктивных органов и молочных желез: часто — меноррагия*, метрорагия* эректильная дисфункция b , нарушение эякуляции b ; неизвестно послеродовое кровотечение**.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — усталость, астения, озноб*; очень редко – кровоточивость слизистых оболочек*.

Обследование: часто – уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение уровня холестерина; очень редко – удлиненное время кровотечения*.

* Побочные реакции, обнаруженные в постмаркетинговый период.

** Это явление касается терапевтического класса СИЗОС/СИЗОСН (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

a Сообщалось о случаях суицидальных мыслей или поведения во время терапии венлафаксином или вскоре после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

b См. См. раздел «Особенности применения».

c В объединенных клинических испытаниях частота головных болей была подобна во время применения венлафаксина и плацебо.

Дети.

В целом профиль побочных эффектов венлафаксина (в плацебоконтролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) был похож на взрослых. Как и у взрослых, наблюдались снижение аппетита, снижение массы тела, повышение АД и повышение уровня холестерина (см. раздел «Особенности применения»).

В педиатрических клинических исследованиях наблюдался такой побочный эффект, как суицидальные мысли. Многократно сообщалось о враждебности и, особенно при больших депрессивных расстройствах, о нанесении самоповреждений.

В частности, у педиатрических пациентов наблюдались следующие побочные реакции: боль в животе, возбуждение, диспепсия, небольшое кожное кровотечение, носовое кровотечение и миалгия.

Прекращение лечения

Прекращение лечения венлафаксином (особенно внезапное) часто приводит к возникновению симптомов отмены. Наиболее часто сообщалось о таких реакциях: головокружение, нарушение чувствительности (включая парестезию), нарушение сна (включая бессонницу и напряженный сон), возбуждение или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головокружение, головная боль, гриппоподобный синдром, нарушение зрения и повышение АД. Как правило, эти симптомы были легкой или умеренной тяжестью и исчезали сами по себе, однако у некоторых пациентов они могли быть тяжелыми и/или длительными. Поэтому целесообразно постепенно снижать дозу, когда лечение венлафаксином больше не требуется. Однако при снижении дозы или при прекращении лечения у некоторых пациентов наблюдалась сильная агрессия и суицидальные мысли (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствии эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО «АСИНО УКРАИНА» по адресу:

бульвар Вацлава Гавела, дом 8, г. Киев, 03124, тел./факс: +38 044 281 2333.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной пачке.

По рецепту.

Дексель Фарма Технолоджиз Лтд. /

Dexcel Pharma Technologies Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места его деятельности

ул. ХаКидма 10, Йокнеам, 2069200, Израиль /

10 HaKidma St., Yokne'am, 2069200, Israel.