Инструкция Ламизил таблетки 250 мг блистер №14

действующее вещество: тербинафин;

1 таблетка содержит тербинафина гидрохлорида 281,25 мг, что в пересчете на тербинафин равно 250 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, гипромеллоза, натрия крахмалгликолят (тип А), целлюлоза микрокристаллическая.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от белого до белого с желтым оттенком цвета, с гладкой или слегка неровной поверхностью, с риской с одной стороны и надписью LAMISIL 250 (по кругу) с другой стороны таблетки.

Противогрибковые препараты для применения в дерматологии. Противогрибковые препараты для системного применения. Тербинафин.

Код АТХ D01B A02.

Фармакодинамика.

Тербинафин является алиламином, который имеет широкий спектр противогрибкового действия в отношении инфекций кожи, волос и ногтей, вызванных такими дерматофитами, как Trichophyton (например T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (например Microsporum canis), Epidermophyton floccosum и дрожжевые грибки рода Candida (например Candida albicans) и Pityrosporum. В низких концентрациях тербинафин оказывает фунгицидное действие в отношении дерматофитов, плесневых и некоторых диморфных грибков. Активность в отношении дрожжевых грибков в зависимости от их вида может быть фунгицидной или фунгистатической.

Тербинафин специфически способствует раннему этапу биосинтеза стеринов в клетке грибка. Действие тербинафина осуществляется путем ингибирования фермента скваленэпоксидазы в клеточной мембране грибка. Это приводит к дефициту эргостерола и к внутриклеточному накоплению сквалена, что вызывает гибель клетки грибка. Этот фермент не относится к системе цитохрома Р450.

При применении внутрь препарат накапливается в коже в концентрациях, обеспечивающих фунгицидное действие препарата.

Фармакокинетика.

После перорального приема тербинафин хорошо всасывается (> 70%); абсолютная биодоступность тербинафина, входящего в состав Ламизила®, таблеток, в результате пресистемного метаболизма составляет примерно 50%. Разовая пероральная доза 250 мг тербинафина показала среднее значение пиковых концентраций в плазме крови 1,30 мкг/мл через 1,5 часа после приема препарата. При постоянном приеме по сравнению с однократным приемом максимальная концентрация тербинафина была в среднем на 25% выше, а плазменная AUC увеличивалась в 2,3 раза. На основе увеличения плазменной AUC может быть рассчитан эффективный период полувыведения (~ 30 часов). Прием пищи оказывает умеренное влияние на биодоступность тербинафина (увеличение AUC на менее чем 20%), однако это не приводит к необходимости коррекции дозы. Одновременное употребление пищи с высоким содержанием жиров замедляет всасывание тербинафина и увеличивает биодоступность примерно на 20 %.

Тербинафин прочно связывается с белками плазмы крови (99 %). Объем распределения превышает 2000 л. Он быстро диффундирует через дерму и концентрируется в липофильном роговом слое.

Тербинафин накапливается в липофильном роговом слое. Тербинафин также выделяется в кожном сале и, таким образом, достигает высоких концентраций в волосяных фолликулах, волосах и коже, обогащенной кожным салом. Также доказано, что тербинафин распределяется в ногтевые пластины в течение первых недель после начала терапии. Нет достаточных данных о том, проникает ли тербинафин через плацентарный барьер. Менее 0,2% принятой дозы экскретируется в грудное молоко. Тербинафин метаболизируется быстро и экстенсивно с участием по крайней мере семи изоферментов CYP с существенным вкладом со стороны CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 и CYP2C19. Вследствие биотрансформации тербинафина образуются метаболиты, которые не обладают противогрибковой активностью и выводятся преимущественно с мочой. Период полувыведения препарата составляет 17 часов. Доказательств относительно накопления препарата в организме нет.

Изменений в фармакокинетике препарата в зависимости от возраста пациента не наблюдается, но скорость выведения препарата из организма может быть снижена у пациентов с нарушением функции почек или печени, что приводит к повышению уровней тербинафина в крови.

Исследования фармакокинетики разовых доз препарата с участием пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) или с уже существующими заболеваниями печени показали, что клиренс Ламизила® может быть уменьшен примерно на 50 %.

Грибковые инфекции кожи и ногтей, вызванные Trichophyton (например T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis и Epidermophyton floccosum:

Стригущий лишай (трихофития гладкой кожи, трихофития промежности и дерматофития стоп), когда локализация поражения, выраженность или распространенность инфекции обусловливают целесообразность пероральной терапии.

Онихомикоз.

Острые или хронические заболевания печени.

Гиперчувствительность к тербинафину или к любым вспомогательным веществам препарата.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику тербинафина

В метаболизме тербинафина участвуют изоферменты цитохрома Р450 (CYP450). Клиренс тербинафина в плазме крови может быть повышен препаратами, индуцирующими эти ферменты, и может быть снижен препаратами, ингибирующими цитохром Р450. В случае необходимости сопутствующего лечения такими препаратами дозировка Ламизила® нужно корректировать соответствующим образом.

Ингибиторы ферментов

Циметидин снижал клиренс тербинафина на 30 % и повышал AUC на 34 %.

Флуконазол (ингибитор CYP3A4 и CYP2C9) увеличивал показатели Cmax и AUC тербинафина на 52 % и 69 % соответственно. Такое же увеличение показателей может наблюдаться при одновременном применении с тербинафином препаратов, подавляющих CYP2C9 и CYP3A4, таких как азольные фунгициды, макролидные антибиотики или амиодарон.

Индукторы ферментов

Рифампицин (индуктор CYP3A4) увеличивал клиренс тербинафина на 100 %. Показатели AUC и Cmax снижались на 50 % и 45 % соответственно.

Влияние тербинафина на фармакокинетику других лекарственных средств

Субстраты CYP2D6: исследования in vitro и in vivo обнаружили, что тербинафин подавляет CYP2D6. Такие результаты больше касаются субстанций, которые преимущественно метаболизируются с участием этого фермента, особенно если они имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Особенности применения»). Это касается, например, некоторых препаратов таких классов: трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B.

Тербинафин уменьшал клиренс дезипрамина на 82%, а AUC увеличивал в 5 раз.

У быстрых метаболизаторов CYP2D6 тербинафин увеличивал коэффициент метаболического взаимодействия декстрометорфана/декстрорфана в моче в среднем в 16-97 раз. Это свидетельствует о том, что тербинафин замедляет метаболизм субстратов CYP2D6 у быстрых метаболизаторов CYP2D6 («экстенсивных метаболизаторов»), то есть метаболизм у этих пациентов максимально соответствует метаболизму у медленных метаболизаторов (а именно «слабых метаболизаторов»).

Субстраты других ферментов CYP450. Результаты исследований, проведенных in vitro и с участием здоровых добровольцев, показывают, что тербинафин имеет незначительный потенциал для подавления или усиления клиренса большинства препаратов, которые метаболизируются с участием других изоформ системы цитохрома Р450 (например терфенадина, триазолама или пероральных контрацептивов).

Другие метаболические пути: тербинафин увеличивал клиренс циклоспорина на 15 % (уменьшение AUC на 13 %).

Возможность взаимодействия между тербинафином и антикоагулянтами, которые обычно назначают, не изучалась. Во время исследования с варфарином никаких взаимодействий не наблюдалось.

Во время клинических исследований соответствующего влияния на фармакокинетику ко-тримоксазола (триметоприма и сульфаметоксазола), дигоксина, флуконазола, феназона, теофиллина или зидовудина не выявлено.

Ламизил® для перорального применения следует применять только тогда, когда местное применение препарата невозможно.

Функция печени

Ламизил® в таблетках противопоказан для применения пациентам с хроническим или острым заболеванием печени. Перед назначением Ламизила® в таблетках необходимо оценить все уже существующие заболевания печени. Как минимум следует определить уровни АЛТ и АСТ для того, чтобы получить исходные значения для сравнения их со значениями, которые будут получены во время лечения. У пациентов с уже существующими заболеваниями печени клиренс тербинафина может снижаться примерно на 50 %.

Гепатотоксичность может наблюдаться у пациентов с предыдущим заболеванием печени и без него, поэтому рекомендуется периодический мониторинг функции печени (через 4-6 недель лечения). Применение препарата Ламизил® в таблетках следует немедленно прекратить в случае повышения активности показателей функциональных печеночных тестов. У пациентов, принимавших Ламизил® в таблетках, очень редко были зарегистрированы случаи серьезной печеночной недостаточности (некоторые из них имели летальный исход или нуждались в пересадке печени). В большинстве случаев печеночной недостаточности пациенты имели серьезные основные системные заболевания (см. разделы «Противопоказания» и «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих Ламизил®, следует предупредить о том, что нужно немедленно сообщить врачу о любых признаках или симптомах, указывающих на нарушение функции печени, такие как постоянная тошнота, потеря аппетита, желтуха, рвота, повышенная утомляемость, боли в верхней правой части живота, темный цвет мочи или обесцвеченный стул. Пациенты с этими симптомами должны прекратить применение тербинафина перорально, а функцию печени пациента нужно немедленно оценить.

Реакции гиперчувствительности/серьезные кожные реакции

Очень редко сообщалось о появлении серьезных реакций со стороны кожи (например синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь с эозинофилией и системными симптомами [DRESS-синдром]) у пациентов, получавших Ламизил® в таблетках. Как и кожные реакции и эозинофилия, DRESS-синдром может охватывать один или более органов, вызывая гепатит, интерстициальный нефрит, интерстициальный пневмонит, миокардит, перикардит. В случае возникновения прогрессирующих высыпаний на коже или других возможных симптомов гиперчувствительности лечение Ламизилом® в таблетках нужно прекратить.

Красная волчанка/псориаз

Ламизил® следует применять с осторожностью пациентам с псориазом или кожной или системной красной волчанкой, поскольку в постмаркетинговый период поступали сообщения о случаях обострения этих заболеваний.

Гематологические эффекты

Очень редко сообщалось о патологических изменениях со стороны крови (нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, панцитопения) у пациентов, получавших Ламизил® в таблетках. Необходимо оценить причину возникновения любого патологического изменения со стороны крови у пациентов и рассмотреть вопрос о возможном изменении режима лечения, в том числе прерывание лечения препаратом Ламизил® в таблетках.

Почечная функция почек

Применение Ламизила® в таблетках пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 50 мл/мин или уровень креатинина в сыворотке крови более 300 мкмоль/л) не было изучено должным образом и поэтому не рекомендуется.

Взаимодействия

Исследования in vitro и in vivo показали, что тербинафин является ингибитором печеночного фермента CYP2D6. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, если они одновременно применяют препараты, которые метаболизируются преимущественно с участием фермента CYP2D6 (например трициклические антидепрессанты, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антиаритмические препараты (включая класс 1А, 1В и 1С) или ингибиторы моноаминоксидазы типа B), особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования репродуктивной токсичности на животных показали, что риск для плода отсутствует, однако контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Клинический опыт применения Ламизила беременным женщинам очень ограничен, поэтому Ламизил не следует применять во время беременности, кроме случаев явной необходимости.

Незначительное количество тербинафина проникает в грудное молоко, и поэтому женщины, которые кормят грудью, не должны получать лечение Ламизилом®.

Соответствующие исследования не проводились. Пациентам, у которых появляется головокружение и нарушение зрения как нежелательный эффект на применение препарата (см. раздел «Побочные реакции»), следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Препарат предназначен для перорального применения. Таблетки нужно глотать, запивая водой, желательно в одно и то же время суток. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослым назначают по 1 таблетке 250 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения зависит от характера и тяжести течения заболевания. Следует следить за тем, чтобы лечение было проведено в течение надлежащего периода времени. Ненадлежащая продолжительность лечения и/или нерегулярное применение препарата может привести к рецидиву инфекции. Следует соблюдать правила личной гигиены для предупреждения реинфицирования (из нижнего белья, носков, обуви и тому подобное).

Рекомендуемая продолжительность лечения:

дерматофития стоп (межпальцевая, подошвенная/типа «мокасины») - 2-6 недель;

трихофития гладкой кожи - 4 недели;

трихофития промежности - от 2 до 4 недель;

кожный кандидоз - от 2 до 4 недель;

трихофития волосистой части головы - 4 недели;

онихомикоз, вызванный дерматофитами - 6-12 недель. Более длительное лечение может потребоваться пациентам с медленным ростом ногтей.

Инфекции ногтей: в большинстве случаев достаточно 6 недель лечения.

Инфекции большого пальца ноги: в большинстве случаев достаточно 12 недель лечения.

В случае грибковых инфекций ногтей клинический эффект наступает обычно через несколько месяцев после микологического лечения. Это связано с отрастанием здорового ногтя.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции печени

Ламизил® в таблетках противопоказан пациентам с хроническим или острым заболеванием печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Применение Ламизила® в таблетках пациентам с нарушением функции почек не было должным образом изучено и поэтому не рекомендуется этой группе больных.

Пациенты пожилого возраста

Доказательств того, что пациенты пожилого возраста требуют применения доз препарата, которые отличаются от таковых для пациентов младшего возраста, нет. В этой возрастной группе при применении препарата следует принять во внимание возможность нарушения функции печени или почек.

Процедура в случае пропуска приема дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу, следующую дозу следует принять как можно скорее, как только он об этом вспомнит. Однако, учитывая фармакокинетические свойства тербинафина, пропущенную дозу не следует принимать, если интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы составляет менее 4 часов.

Дети

Данные по применению препарата детям ограничены, поэтому его применение не рекомендуется этой возрастной категории пациентов.

Известно о нескольких случаях передозировки (прием внутрь до 5 г препарата Ламизил®). При этом отмечались головная боль, тошнота, боль в эпигастрии и головокружение. Лечение, которое рекомендуется в случае передозировки, включает выведение препарата, в первую очередь, с помощью активированного угля и при необходимости применения симптоматической поддерживающей терапии.

Для оценки частоты возникновения различных побочных реакций использована следующая классификация:

очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, ≤ 1/10); нечасто (≥ 1/1000, ≤ 1/100); редко (≥ 1/10000, ≤ 1/1000); очень редко (≤ 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основе имеющихся данных).

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ○С.

Несовместимость

Неизвестна.

По 14 таблеток в блистере, по 1 блистеру в коробке из картона упаковочного.

По рецепту.

1. Новартис Фарма Продакшн ГмбХ / Novartis Pharma Produktions GmbH (производство, контроль качества, упаковка, выпуск серии).

2. Лек Фармасьютикалс д.д., производственный участок Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava (контроль качества, первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии).

Адрес

1.Офлингер Штрассе 44, 79664 Вер, Германия / Oeflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Germany.

2. Тримлини 2Д, Лендава, 9220, Словения / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.