Лефлютаб таблетки покрытые оболочкой 20 мг контейнер №30

действующее вещество: лефлюномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.

Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с риской с одной стороны.

Селективные иммунодепрессивные агенты.

Код АТХ L04А А13.

Фармакодинамика.

Лефлюномид-базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, обладающий антипролиферативными свойствами. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он проявляет иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который демонстрирует активность in vitro, и считается ответственным за терапевтический эффект.

A771726, активный метаболит лефлюномида, ингибирует у человека фермент дегидрооротат - дегидрогеназу и демонстрирует антипролиферативную активность.

Фармакокинетика.

Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14С лефлюномида трем здоровым добровольцам не было обнаружено неизмененного лефлюномида в плазме, моче, фекалиях. Во время других исследований неизмененный лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг/мл). Единственным меченым метаболитом, который обнаруживали в плазме, был А771726. Этот метаболит почти полностью ответственен за активность Лефлютаба in vivo.

Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14С лефлюномида, свидетельствуют, что абсорбируется по меньшей мере 82-95% лекарственного средства. Период достижения пиковой концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельный; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы лекарственного средства. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сопоставима при приеме натощак и после употребления пищи. Из-за длительного периода полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726, в течение 3 дней применяли дозу насыщения, которая составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследований клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюномида. При введении дозы 20 мг/сут средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг/мл. В фазе плато аккумулированные в плазме уровни примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единой дозы.

В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшенное и более варьирующее связывание А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственна высокая степень связывания с белками. Исследования взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не выявили такого взаимодействия. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3 раза при наличии толбутамида. A771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50 %. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно обширного связывания А771726 с белками, его очевидный объем распределения является низким (примерно 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрировано.

Лефлюномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномида в А771726 и дальнейший метаболизм А771726 не контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследования взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) демонстрируют, что in vivo ферменты CYP лишь в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномида.

Выведение А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, составляющим примерно 31 мл/час. Период полувыведения у пациентов составляет приблизительно 2 недели. После введения меченой дозы лефлюномида радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно, путем выведения желчью, и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюномида (главным образом в образцах 0-24 часа) и оксаниловая кислота - производное А771726. Главный компонент, который присутствовал в фекалиях - А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень выведения А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и/или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени.

Лечение болезньмодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Активная форма псориатического артрита.

Недавно перенесенное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) повышает риск возникновения серьезных побочных реакций. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательно взвешивать, учитывая соотношение пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлюномида на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры вывода (см. раздел «Особенности применения») также повышает риск возникновения серьезных побочных реакций даже через длительное время после такого перехода.

Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлуномида, или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Повышенная чувствительность к арахису, сое.

Нарушение функции печени.

Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т. ч. СПИД).

Выраженные нарушения функций костного мозга, выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).

Тяжелые инфекции.

Почечная недостаточность умеренной или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномида пациентам этой группы.

Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.

Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, не применяющим надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом.

Период кормления грудью.

Приведенные данные взаимодействия с другими лекарственными средствами характерны только для взрослых пациентов.

Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств, а также тогда, когда лекарственные средства применяют после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровни ферментов печени и гематологические показатели.

Метотрексат.

В рамках небольшого исследования (n = 30) с одновременным применением лефлюномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 раза у 5 из 30 пациентов. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме у 2 участников с продолжением приема обоих средств и у 3 - после прекращения приема лефлюномида. Еще у 5 пациентов наблюдалось повышение более чем в 3 раза. У всех оно также нормализовалось: 2 пациента продолжили прием обоих средств, а 3 прекратили прием лефлюномида.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлюномидом (от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация.

Данные об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом отсутствуют. несмотря на это, вакцинация атенуйованими вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой атенуйованою вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо учитывать, что период полувыведения лефлюномида достаточно длительный.

Варфарин и другие кумариновые коагулянты.

Зафиксированы случаи увеличения протромбинового времени при одновременном приеме лефлюномида с варфарином. Фармакокинетическое взаимодействие с варфарином наблюдалось на примере А771726 в клиническом исследовании. Поэтому при одновременном приеме с варфарином или другим кумариновым антикоагулянтом рекомендуется тщательное наблюдение и контроль международного нормализованного отношения (MHВ).

НПВС/кортикостероиды.

Если пациент уже получает нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, их прием может быть продолжен после начала приема лефлюномида.

Влияние других лекарственных средств на лефлюномид

Холестирамин или порошок активированного угля.

Пациентам, получающим лефлюномид, не рекомендуется назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимому снижению концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлюномида). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и/или желудочно-кишечный диализ A771726.

Ингибиторы и индукторы цитохрома Р450.

Некоторые исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и ЗА4 участвует в метаболизме лефлюномида.

Исследования взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) in vivo не выявили значимого взаимодействия.

После сопутствующего введения одной дозы лефлюномида пациентам, получающим множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40 %, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта непонятен.

Влияние лефлюномида на другие лекарственные средства

Пероральные контрацептивы.

В исследовании, в котором лефлюномид назначали здоровым добровольцам женского пола вместе с трехфазными пероральными противозачаточными средствами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта таблеток выявлено не было, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. Фармакокинетическое взаимодействие с пероральными контрацептивами наблюдалось на примере А771726.

Были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия с А771726 (основным активным метаболитом лефлюномида). Поскольку подобные взаимодействия между лекарственными средствами не могут быть исключены при приеме лефлюномида в рекомендуемых дозах, нижеследующие результаты исследований и рекомендации следует учитывать в случае применения лефлюномида.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Рекомендуется контролировать состояние пациентов, принимающих препараты, которые метаболизируются CYP2C8, в частности репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, поскольку они могут иметь более выраженное влияние.

Влияние на кофеин (субстрат CYP1A2).

Повторные дозы А771726 сокращали среднее значение Смах и AUC кофеина (субстрат CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно. Следовательно, А771726 может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. Таким образом, лекарственные средства, которые метаболизируются CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью, поскольку возможно снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортного полипептида органических анионов 3 (OATP 3).

У цефаклора отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC (в 1,43-1,54 раза соответственно) после повторных доз А771726. Следовательно, можно предположить, что А771726 является ингибитором OATP 3 in vivo. Поэтому при одновременном применении с субстратами OATP 3, такими как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка резистентности рака молочной железы BCRP и/или транспортного полипептида органических анионов В1 и ВЗ (OATP Р1В1/ВЗ).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC розувастатина (в 2,65-2,51 раза соответственно) после повторных доз А771726. Однако явного влияния увеличения концентрации розувастатина в плазме на активность ГМГ-КоА-редуктазы не отмечалось. При одновременном приеме суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг. В случае применения других субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (таких как симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) также необходимо быть осторожными. Рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления симптомов чрезмерного влияния указанных лекарственных средств и при необходимости - снижение дозы этих препаратов.

Влияние на пероральные контрацептивы (0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела).

Отмечалось увеличение среднего значения Сmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно) после повторных доз А771726. Хотя считается, что это взаимодействие не оказывает неблагоприятного влияния на эффективность противозачаточных препаратов, необходимо учитывать тип пероральных контрацептивов.

Влияние на варфарин.

Повторные дозы А771726 не проявляли никакого эффекта на фармакокинетику S-варфарина, тем самым показывая, что А771726 не является ингибитором или индуктором CYP2C9. Однако наблюдалось 25-процентное уменьшение в пиковом МНО при одновременном приеме А771726 с варфарином по сравнению с приемом только варфарина. Поэтому при одновременном приеме с варфарином рекомендуется тщательное наблюдение и контроль МНО.

Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например, метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обдумать соотношение пользы/риска.

Кроме того, перевод пациента с лефлюномида на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций, даже через длительное время после перевода.

Активному метаболиту лефлюномида A771726 свойственен длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется любая другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо провести процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.

Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».

Реакции со стороны печени.

Зафиксированы редкие случаи тяжелой формы повреждения печени, включая случаи с летальным исходом, во время лечения лефлюномидом. Большинство случаев возникали в течение

первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.

Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или сывороточной глутамопіруваттрансамінази (СГПТ)) следует проверять перед началом применения лефлюноміду, а также в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели).

При повышении уровней АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровней АЛТ (СГПТ) более чем в 2 раза сверх верхней границы нормы продолжается или если имеет место повышение уровней АЛТ более чем в 3 раза сверх верхней границы нормы, то прием лефлюномида следует прекратить и начать процедуру выведения.

Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом до возвращения уровней печеночных ферментов к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.

Поскольку активный метаболит лефлюномида А771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ) необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов перед началом лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем.

У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.

В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютаба и любое другое сопутствующее миелосупрессивное лечение необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномида.

Сочетание с другими способами лечения.

Применение лефлюномида одновременно с противомалярийными препаратами, которые применяют для лечения ревматизма (например, с хлорхинолонами, гидроксихлорхинолонами), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая альфа-ингибиторы TNF, до сих пор не изучалось в рандомизированных исследованиях (за исключением применения с метотрексатом). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергической токсичности (например, гепато - или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ (например, метотрексатом) не рекомендуется.

Не рекомендуется одновременное применение лефлюномида с терифлюномидом, поскольку лефлюномид является производным терифлюномида.

Переход на другие способы лечения.

Поскольку лефлюномид в течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры выведения (см. ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия) даже через длительное время после перехода.

Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов. Поэтому решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.

Реакции со стороны кожи.

В случае язвенного стоматита применение лефлюномида необходимо прекратить.

В отдельных случаях у пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение относительно развития тяжелых реакций, применение Лефлютаба и любое другое лечение, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномида. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномида противопоказано.

У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы пустулярный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения принимают, учитывая заболевание пациента и историю болезни. Во время лечения лефлуномидом у пациентов могут возникнуть язвы кожи. Если есть подозрение на кожную язву, связанную с лефлуномидом, или если язвы на коже сохраняются, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и полной отмены. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв на коже должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

У пациентов после хирургического вмешательства при лечении лефлюномидом могут наблюдаться нарушения процесса заживления ран. По результатам оценки отдельных случаев в послеоперационный период следует рассмотреть возможность прекращения лечения лефлюномидом и проведения процедуры вымывания, как описано ниже. В случае прекращения лечения решение о возобновлении применения лефлюномида должно основываться на клинической оценке адекватного заживления ран.

Инфекционные заболевания.

Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномиду по своим иммуносупрессивным свойствам, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, поэтому они требуют раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.

Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые среди других иммунодепрессантов получали лефлюномид.

Перед началом лечения у всех пациентов необходимо определить наличие риска заболеть активной или неактивной (латентной) формой туберкулеза в соответствии с местными требованиями. Это может включать изучение истории болезни, определение наличия предыдущего контакта с возбудителем туберкулеза, соответствующий скрининг, в частности рентгеновские снимки легких, туберкулиновые пробы, анализ высвобождения гамма-интерферона. Пациентам следует напомнить о риске ложных отрицательных результатов туберкулиновых проб кожи, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, или тяжелобольных. Состояние пациентов с туберкулезом в анамнезе следует тщательно контролировать из-за возможности реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы.

При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса, так же как и редкие случаи легочной гипертензии. Риск возникновения заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. В течение лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, такие как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.

Периферическая невропатия

У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце: от отсутствия невропатии у некоторых пациентов до наличия стойких симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксическими средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномида у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата и проведении процедуры элиминации.

Артериальное давление.

Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически во время лечения.

Колит.

Колит, включая микроскопический колит, был зарегистрирован у пациентов, получавших лефлюномид. У пациентов, получающих лефлюномид и имеющих хроническую диарею невыясненного происхождения, следует провести соответствующие диагностические процедуры.

Репродукция (рекомендации для мужчин).

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны, поэтому во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.

Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномида и назначения холестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.

В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять минимум через 14 суток. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере 3 месяца риск токсического действия на плод очень низкий.

Процедура выведения.

Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного выведения, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Влияние на определение ионизированного уровня кальция

Измерение ионизированного уровня кальция может показывать ложно сниженные значения во время лечения лефлюномидом и/или трифлюномидом (активным метаболитом лефлюномида) в зависимости от типа используемого анализатора ионизированного кальция (например, анализатора газа в крови). Таким образом, достоверность наблюдаемых пониженных уровней ионизированного кальция должна быть подвергнута сомнению у пациентов, получающих лечение лефлюномидом или трифлюномидом. В случае сомнительных результатов измерений рекомендуется определить общую концентрацию кальция в сыворотке крови с альбумином.

Вспомогательные вещества

Лактоза.

Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данное лекарственное средство.

Соевый лецитин.

Лефлютаб содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует применять Лефлютаб.

Натрий.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободное от соединений натрия.

Беременность

Вероятно, что при применении лефлюномида в течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные пороки.

Лефлютаб противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию в течение

2 лет после лечения (см. ниже «период ожидания») или в течение 11 дней после лечения (см. ниже сокращенная «процедура элиминации»).

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.

Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномида.

В небольшом проспективном исследовании у женщин (n = 64), которые непреднамеренно забеременели в период приема лефлюномид в течение не более 3 недель после зачатия с последующим прекращением применения лекарственного средства, не наблюдалось существенных различий (p = 0,13) общей частоты структурных дефектов плода (5,4%) по сравнению с любой из групп сравнения (4,2% при заболевании соответствующая группа [n = 108] и 4,2% у здоровых беременных [n = 78]). Для женщин, принимающих лефлюномид и желающих забеременеть, рекомендована одна из нижеприведенных процедур вывода для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг/л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг/л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.

После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, тератогенный риск не ожидается.

Процедура выведения.

После прекращения лечения лефлюномидом:

назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 дней;

альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Однако после применения любой из процедур выведения необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, что составляет 1,5 месяца после получения первого результата уровня концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, до оплодотворения.

Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что в случае планирования беременности обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение примерно 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.

Как холестирамин, так и порошок активированного угля может влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, которые применяют в течение проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.

Период кормления грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлюномида.

Фертильность

Результаты исследований фертильности на животных не показали влияния на фертильность мужчин и женщин, но неблагоприятные эффекты на мужские репродуктивные органы наблюдались при исследованиях токсичности при повторной дозе лекарственного средства.

В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружение, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Необходимо проверять уровень АЛТ (или СГПТ) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:

перед началом лечения лефлюномидом;

каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;

каждые 8 недель в дальнейшем.

Дозы

При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с дозы насыщения, которая равна 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Однако исключение применения дозы насыщения снижает риск развития побочных реакций.

Рекомендуемая поддерживающая доза при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки, в зависимости от степени тяжести заболевания.

При псориатическом артрите: терапию лефлюномидом начинают с дозы насыщения 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцев.

Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендована.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Способ применения

Таблетки Лефлютаб необходимо глотать, не разжевывая, и запивать достаточным количеством воды. Употребление пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномида.

Дети

Препарат не применяют пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку эффективность и безопасность его применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены.

Симптомы

Зарегистрированы сообщения о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз выше рекомендованных, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюномида: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.

Лечение передозировки

В случаях передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.

Холестирамин, введенный перорально в дозе 8 г трижды в сутки в течение 24 часов, снижает уровни A771726 в плазме примерно на 40 % через 24 часа и на 49-65 % - через 48 часов.

Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37 % через 24 часа и на 48 % - через 48 часов. При клинической необходимости процедуру можно повторять. Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа (САРD) указывают на то, что активный метаболит лефлюномида А771726 не диализируется.

Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезия, головная боль, головокружение, понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макуло-папулезные высыпания), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительно), астения, незначительные аллергические реакции и повышение уровня печеночных ферментов (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина).

Частота возникновения побочных реакций классифицируется следующим образом:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных).

Инфекции и инвазии: редко: тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.

Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно патогенными возбудителями. Следовательно, общая частота возникновения инфекций (в частности ринита, бронхита и пневмонии) может расти.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)

Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения (количество лейкоцитов > 2 х 109/л); нечасто: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 х 109/л); редко: панцитопения (вероятно по антипролиферативному механизму), эозинофилия; очень редко: агранулоцитоз.

Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться более высоким риском развития гематологических побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.

Со стороны обмена веществ: часто: повышение уровня КФК; нечасто: гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия; редко: повышение уровня ЛДГ; частота неизвестна: снижение уровня мочевой кислоты в крови.

Со стороны психики: нечасто: тревожность.

Со стороны нервной системы: часто: парестезия, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто: умеренное повышение артериального давления; редко: выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом; частота неизвестна: легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит), понос, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например, афтозный стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе; нечасто: нарушение вкуса; очень редко: панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства: часто: повышение показателей функции печени (трансаминаз, особенно АЛТ, реже - гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы, билирубина); редко: гепатит, желтуха/холестаз; очень редко: тяжелое повреждение печени, например, печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезные высыпания), зуд, сухость кожи; нечасто: крапивница; очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема; частота неизвестна: системная красная волчанка, пустулярный псориаз или обострение псориаза, реакция на медикаменты с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), язва кожи.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: тендовагинит; нечасто: разрыв сухожилий.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна: предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.

Нарушения общего характера: часто: анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.

Активный метаболит лефлюномида А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения - обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых нежелательных эффектов лефлюномида или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показателям. При подозрении на тяжелые иммунологические/аллергические реакции вроде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательно.

Сообщение об ожидаемых побочных реакциях

Сообщение об ожидаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Сообщения о побочных реакциях от сотрудников сферы здравоохранения поступают согласно действующему законодательству в сфере обращения лекарственных средств на территории Украины.

3 года.

Хранить в плотно закрытом контейнере для защиты от влаги, в недоступном для детей месте.

Лефлютаб 10 мг: по 30 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

Лефлютаб 20 мг: по 15 или 30 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем, по 1 контейнеру в картонной пачке.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ, Германия.

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности                

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.

48159, Шлебрюггенкамп 15, Мюнстер, Германия.