Инструкция Лефно таблетки покрытые оболочкой 20 мг блистер №30

действующее вещество: лефлуномид (leflunomide);

1 таблетка содержит лефлуномида 20 мг;

вспомогательные вещества: старлак*, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, коликоат IR белый II.

* Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Иммуносупрессоры иммуносупрессоры. Код АТХ L04A A13.

Фармакодинамика

Лефлуномид - это болезньмодифицирующее антиревматическое средство с антипролиферативными свойствами.

Лефлуномид эффективен на животных моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и трансплантации, главным образом если применяется во время фазы сенсибилизации. Имеет иммуномодулирующие/иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативное средство, а также проявляет противовоспалительные свойства. Лефлуномид демонстрирует лучший защитный эффект на животных моделях аутоиммунных заболеваний, когда применяется на ранней стадии развития болезни.

In vivo лефлуномид быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который активен in vitro и считается ответственным за терапевтический эффект.

Механизм действия.

A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.

Фармакокинетика

Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем метаболизма первого прохождения (открыванием кольца) в стенках кишечника и печени. В исследовании с меченым радиоактивным изотопом 14C-лефлуномидом у здоровых добровольцев не было обнаружено неизмененного лефлуномида в плазме, моче или фекалиях. В других исследованиях уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови выявлялись редко. Единственным метаболитом, который обнаруживался в плазме крови, был A771726. Этот метаболит обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.

Всасывание

Всасывается от 82 до 95% дозы лефлуномида. Время достижения максимальной концентрации A771726 в плазме крови очень варьируется: от 1 до 24 часов после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с очень длинным периодом полувыведения A771726 (примерно 2 недели) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась наванатажувальна доза 100 мг в течение 3 суток. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти два месяца приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки препарата продемонстрировали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз от 5 до 25 мг.

В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. В случае применения дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет примерно 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови примерно в 33-35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении препарата.

Распределение

В плазме человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может приводить к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не показали. Подобные исследования продемонстрировали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как в присутствии толбутамида несвязанная фракция A771726 возрастала в 2-3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств возрастала лишь на 10-50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения (примерно 11 литров). Преимущественного поглощения эритроцитами не происходит.

Метаболизм

Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида на A771726 и последующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом, и, как было показано, происходит в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.

Выведение

Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/ч. У пациентов период полувыведения составляет примерно 2 недели. После применения меченой радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в фекалиях, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал обнаруживаться в моче и фекалиях через 36 суток после разового приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0 - 24 ч) после приема препарата) и производное оксаниловой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с фекалиями, был A771726.

Было показано, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или холестирамина приводит к быстрому и значительному увеличению скорости выведения A771726 и уменьшению его концентрации в плазме крови (см. раздел «Передозировка»). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления энтерогепатического метаболического цикла.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

Фармакокинетика A771726 у субъектов, которые проходили длительный перитонеальный диализ (ТПД), оказалась подобной фармакокинетике у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у субъектов, которые проходили гемодиализ, что не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.

Фармакокинетика при печеночной недостаточности

Относительно лечения пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.

Фармакокинетика у педиатрических пациентов

Пациенты с массой тела ≤40 кг испытывают меньшее системное действие (определяется как Css) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.

Фармакокинетика у лиц пожилого возраста

Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (>65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей младшего возраста.

Лечение болезньмодифицирующим антиревматическим средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.

Лечение активной фазы псориатического артрита у взрослых.

Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими ХМАРЗ (например метотрексатом) может приводить к повышению риска серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом пользы/риска.

Кроме этого, переход с лефлуномида на другой ХМАРЗ без проведения процедуры выведения (см. раздел «Особенности применения») также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже после длительного периода после перехода.

Повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно в случае наличия в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиморфной эритемы), к основному активному метаболиту терифлунамида или к другим компонентам препарата;

нарушение функции печени;

тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. ВИЧ-инфекция);

выраженные нарушения функций костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);

инфекции тяжелого течения;

умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений в этой группе больных);

тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);

беременность;

период кормления грудью;

применение женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежной контрацепции в период лечения и после лечения, в случае если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

Исследование взаимодействий проводилось только с участием взрослых пациентов.

Усиление побочных реакций возможно в случае недавнего или одновременного с лефлуномидом применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или в случае терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма. Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида после перехода рекомендуется тщательный мониторинг уровня печеночных ферментов и гематологических показателей.

Метотрексат

При одновременном применении лефлуномида (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) с метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю) наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов в 2-3 раза. Повышенные уровни ферментов вернулись к норме с продолжением приема обоих лекарственных средств, или после прекращения приема лефлуномида.

У пациентов с ревматоидным артритом не было выявлено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (в дозе от 10 до 20 мг в сутки) и метотрексатом (в дозе от 10 до 25 мг в неделю).

Вакцинация

Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендована. Следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида, когда планируется введение живой вакцины после прекращения применения лекарственного средства.

Варфарин и другие кумариновые антикоагулянты

Сообщалось о повышении протромбинового времени при совместном применении лефлуномида с варфарином. Выявлено фармакодинамическое взаимодействие варфарина с метаболитом A771726. Поэтому при применении варфарина или другого кумаринового антикоагулянта больными, получающими лефлуномид, необходимо проводить тщательный мониторинг МНО (международное нормализованное отношение).

НПВС/кортикостероиды

Пациенты, которые уже получают нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и/или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.

Холестирамин, активированный уголь

Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному уменьшению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен нарушением рециркуляции метаболита А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Ингибиторы и индукторы CYP 450

Исследования ингибирования in vitro, проведенные на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром Р450 (CYP) 1А2, 2С19 и ЗА4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на экспозицию метаболита А771726.

После одновременного применения однократной дозы лефлуномида субъектам, получающим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450), наблюдалось увеличение примерно на 40% пиковых уровней А771726, тогда как показатель AUC (площадь под кривой концентрация-время) существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.

Влияние лефлуномида на другие препараты

Пероральные контрацептивы

У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не выявлено снижение контрацептивного эффекта последних и фармакокинетика метаболита А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с пероральными контрацептивами наблюдали у А771726.

Полученные результаты исследований по фармакокинетическим и фармакодинамическим взаимодействиям с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны быть учтены для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия не могут быть исключены для пациентов, получающих лефлуномид в рекомендованных дозах.

Влияние на репаглинид (субстрат CYP2C8)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдался рост средних значений Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует о том, что А771726 является ингибитором CYP2C8 in vivo. Таким образом, рекомендуется наблюдать за пациентами, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку может наблюдаться их более высокая концентрация.

Влияние на кофеин (субстрат СУР1А2)

После применения повторных доз метаболита А771726 наблюдалось уменьшение средних значений Cmax и AUC кофеина (CYP1A2 субстрата) на 18% и 55% соответственно, что подтверждает предположение, что метаболит А771726 может быть слабым индуктором СУР1А2 in vivo. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые метаболизируются с помощью CYP1A2 (например, дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, поскольку может наблюдаться снижение их эффективности.

Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.

Влияние на субстраты белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, переносящих органические анионы (OATP1B1/B3)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не отмечалось заметного влияния увеличенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в сутки. Относительно других субстратов BCRP (например, метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их совместном применении с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов, указывающих на увеличение экспозиции этих лекарственных средств, и у таких пациентов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы этих лекарственных средств.

Влияние на пероральные противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела)

После применения повторных доз метаболита A771726 наблюдалось увеличение средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя не ожидается нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.

Влияние на варфарин (субстрат CYP2C9)

Применение повторных доз метаболита A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что метаболит A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP2C9. Однако при одновременном применении метаболита A771726 с варфарином наблюдалось 25%-е снижение максимальных значений МНО по сравнению с таковыми при приеме одного варфарина. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать МНО.

Не рекомендуется одновременное применение гепатотоксических или гематотоксических ХМАРЗ (например, метотрексата).

Активный метаболит лефлуномида A771726 имеет длительный период полувыведения, который обычно составляет от 1 до 4 недель. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например, гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции; см. ниже) даже тогда когда лечение лефлуномидом было прекращено. Таким образом, при возникновении таких токсических эффектов или по любой другой причине метаболит A771726 следует быстро вывести из организма и провести процедуру вымывания. Эта процедура может повторяться в зависимости от клинических потребностей.

Процедуры вымывания и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Применение в период беременности или кормления грудью».

Реакции со стороны печени

Сообщалось о редких случаях тяжелого поражения печени, в т.ч. с летальным исходом, во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 месяцев лечения. При этом часто выявляли одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Необходим мониторинг и строгое соблюдение рекомендаций по их совместному применению.

Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлуномида с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 недели), в течение первых 6 месяцев лечения и через каждые 8 недель в дальнейшем.

При повышении уровней АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность уменьшения дозы лефлуномида с 20 мг до 10 мг. Уровни АЛТ (ГПТС) необходимо определять еженедельно. Если уровень АЛТ (ГПТС) длительное время превышает вдвое верхнюю границу нормы или если выявлено трехкратное повышение данного показателя, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру вымывания. После прекращения приема лефлуномида рекомендуется продолжать мониторинг уровня печеночных ферментов до тех пор, пока данные показатели не вернутся к норме.

В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровней A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. раздел «противопоказания»).

Гематологические реакции.

Вместе с контролем уровней АЛТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и 1 раз в 8 недель в дальнейшем следует проводить развернутый анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

У пациентов с анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском угнетения функции костного мозга существует повышенный риск гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения препарата (см. ниже) с целью уменьшения уровней A771726 в плазме крови.

В случае возникновения тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием лефлуномида и любых миелосупрессивных препаратов следует прекратить и начинать процедуру выведения лефлуномида.

Сочетание с другими способами лечения

Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например, с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для внутримышечного или перорального приема, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая альфа-ингибиторы фактора некроза опухолей (TNF) (за исключением метотрексата; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия») до сих пор не исследовалось. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительному или даже взаимоусиливающему токсическому действию (например, гепато - или гематотоксичности), сочетание с другими ХМАРЗ (например, с метотрексатом) не рекомендуется.

Применение терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.

Переход на другие способы лечения

Поскольку лефлуномид на долгое время остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например, метотрексат) без проведения процедуры вымывания препарата (см. ниже) может повысить вероятность дополнительных рисков даже после длительного периода после перехода (кинетическое взаимодействие, токсическое воздействие на органы).

Так же недавнее лечение гепатотоксическими или гематотоксическими лекарственными средствами (например, метотрексатом) может приводить к усилению побочных реакций. Таким образом, начинать лечение лефлуномидом необходимо после тщательной оценки пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.

Реакции со стороны кожи

В случае возникновения язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.

Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома у пациентов, которые лечились лефлуномидом. В случае возникновения реакций со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые могут ассоциироваться с развитием вышеупомянутых реакций со стороны кожи, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые, вероятно, могут быть связанными с возникновением таких реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение препарата. Повторное применение лефлуномида таким больным противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострения псориаза после применения лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрено прекращение лечения с учетом болезни пациента и анамнеза.

Во время применения лефлуномида у пациентов могут возникнуть язвы кожи. Если есть подозрение на язву кожи, связанную с лефлуномидом, или если язвы кожи не исчезают, несмотря на соответствующую терапию, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и применения процедуры полного вымывания препарата. Решение о возобновлении лечения лефлуномидом после язв кожи должно основываться на клинической оценке надлежащего заживления раны.

Инфекционные заболевания

Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобными свойствам лефлуномида, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные заболевания могут быть более серьезными и, таким образом, могут требовать раннего и интенсивного лечения. В случае тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний может возникнуть необходимость прекращения лечения лефлуномидом и проведения процедуры вымывания препарата, которая описывается ниже.

Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии (ПМЛД) у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.

Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы по выявлению активного или неактивного («латентного») туберкулеза в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Это может включать историю болезни, возможные предыдущие контакты с носителями туберкулеза и/или, если необходимо, соответствующий осмотр (рентген легких, туберкулиновая проба и/или анализ интерферон-гами). Врачи, которые назначают препараты, должны помнить о риске ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, особенно у тяжелобольных пациентов или пациентов, страдающих иммунодефицитными заболеваниями.

За пациентами, имеющими отягощенный анамнез по туберкулезу и получающими лефлуномид, следует тщательно наблюдать из-за риска реактивации инфекции.

Реакции со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии во время лечения лефлуномидом (см. раздел «Побочные реакции»). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов, имеющих данное заболевание в анамнезе. Интерстициальная болезнь легких может иметь летальный исход, который может развиться остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких как кашель и диспноэ могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.

Периферические нейропатии

Случаи периферических нейропатий были описаны у пациентов, применявших лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния пациентов после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть разными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатий полностью проходят, а у некоторых - наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий возрастает у пациентов старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии и выполнения процедуры вымывания препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Колиты

Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.

Артериальное давление

Артериальное давление следует проверять перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.

Репродукция (рекомендации для мужчин)

Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Во время лечения лекарственным средством следует обеспечить надежную контрацепцию.

На сегодня нет доказательных данных, демонстрирующих риск токсического действия на эмбрион/плод спермы мужчин, применяющих лефлуномид. Опыты на животных, направленные на оценку этого специфического риска, не проводились. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и дальнейшего выполнения процедуры вымывания препарата. В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 суток) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови меньше 0,02 мг/л, а также через 3 месяца после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.

Процедура вымывания лефлуномида

Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного вымывания обычно составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.

Влияние на результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови.

Во время применения лефлуномида и/или терифлуномида (активный метаболит лефлуномида) в зависимости от используемого анализатора (например, газоанализатор крови), могут наблюдаться ложные результаты определения содержания ионизированного кальция в плазме крови в виде ложного снижения данного показателя. Таким образом, снижение уровня ионизированного кальция у пациента, получающего лечение лефлуномидом или терифлуномидом, может не соответствовать действительности. В случае сомнительных результатов исследования рекомендуется определение концентрации кальция в плазме крови (с поправкой на общий альбумин).

Вспомогательные вещества

Лактоза

В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Крахмал кукурузный

В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому это лекарственное средство не следует применять больным целиакией (глютеновой энтеропатией).

Натрий

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность

Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 является причиной тяжелых дефектов развития плода при применении лефлуномида в период беременности. Препарат Лефно® противопоказан в период беременности.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение лечения препаратом и до 2 лет после его окончания (см. «Период ожидания» ниже) или до 11 дней после окончания лечения (см. «Процедура вымывания лефлуномида» ниже).

Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода из-за приема пациенткой лефлуномида можно уменьшить с помощью быстрого снижения уровня активного метаболита в крови путем назначения процедуры вымывания лефлуномида из организма при задержке менструаций.

В небольшом исследовании с участием женщин, которые неожиданно забеременели во время приема лефлуномида в течение не более чем трех недель после зачатия и после процедуры вымывания препарата, не наблюдалось существенных различий в общей частоте тяжелых дефектов развития плода по сравнению с любой из групп сравнения (в соответствующей группе заболевания и у здоровых беременных).

Женщинам, которые принимают лефлуномид и желают забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур вымывания лефлуномида с целью максимального уменьшения возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 должен быть ниже 0,02 мг/л).

Период ожидания

Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет выше 0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация уменьшается до уровня ниже 0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется как минимум через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях ниже 0,02 мг/л, не ожидается тератогенного риска.

Процедура выведения лефлуномида.

После прекращения лечения лефлуномидом:

- холестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;

- как альтернатива, перорально по 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза в сутки в течение 11 дней.

Независимо от выбранного способа элиминации препарата, до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, проверять концентрацию А771726 в плазме, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней с момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 ниже 0,02 мг/л.

Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо переждать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания примерно 2 года в условиях надежной контрацепции признан неприемлемым, то необходимо рекомендовать профилактическое проведение процедуры вымывания лефлуномида.

И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестогенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры вымывания лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

Период кормления грудью

Исследования на животных свидетельствуют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлуномида.

Влияние на фертильность

Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако в исследованиях токсичности повторных доз наблюдались побочные реакции со стороны мужской репродуктивной системы.

В случае возникновения такого побочного эффекта как головокружение может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и проявлять необходимую реакцию. В подобных случаях пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и работы со сложными механизмами.

Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать врач с опытом лечения ревматоидного и псориатического артрита.

Одновременно и с одинаковой периодичностью в течение лечения лефлуномидом следует определять концентрацию аланинаминотрансферазы (АЛТ) или глютамопируваттрансферазы (ГПТС) в сыворотке крови, проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и количество тромбоцитов:

до начала применения лефлуномида;

1 раз в 2 недели в течение 6 месяцев лечения;

1 раз в 8 недель в дальнейшем (см. раздел «Особенности применения»).

Таблетки следует глотать не разжевывая и запивать водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.

Ревматоидный артрит:

насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;

поддерживающая доза составляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки в зависимости от тяжести (активности) заболевания.

* При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.

Если нагрузочную дозу не применяют, снижается риск развития побочных реакций (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Псориатический артрит:

насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;

поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4-6 недель от начала лечения и может усиливаться в течение 4-6 месяцев от начала лечения

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется.

Пациенты старше 65 лет: коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат не применяют детям в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения при ювенильном ревматоидном артрите не установлены).

Симптомы

Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, которые до пяти раз превышали рекомендуемую суточную дозу, а также сообщалось об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве сообщенных случаев передозировки побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение уровней печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.

Лечение передозировки

В случае передозировки или токсического действия для ускорения выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 часов трем здоровым добровольцам, уменьшал уровни A771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.

Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6 часов в течение 24 часов) уменьшает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.

Процедуру вымывания лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.

Исследования с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 не поддается диализу.

Критерии оценки частоты развития побочных реакций: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе частота развития побочных реакций представлена в порядке уменьшения серьезности.

Инфекции и инвазии:

редко - тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).

Как и другие иммуносупрессоры, лефлуномид может увеличить чувствительность больных к различного рода инфекциям, включая оппортунистические инфекции (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, возрастает риск развития инфекций, в частности ринита, бронхита и пневмонии.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы):

при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств повышается риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний.

Со стороны системы крови и лимфатической системы:

часто - лейкопения (лейкоциты > 2 г/л);

нечасто - анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты < 100 г/л);

редко - панцитопения (вероятно, за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты < 2 г/л), эозинофилия;

очень редко - агранулоцитоз.

Предварительное, сопутствующее или дальнейшее применение потенциально миелотоксических лекарственных средств может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.

Со стороны иммунной системы:

часто - аллергические реакции легкой степени;

очень редко - анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулиты (включая кожный некротический васкулит).

Со стороны обмена веществ и питания:

часто - повышение уровня креатининфосфокиназы;

нечасто - гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия;

редко - повышение уровня лактатдегидрогеназы;

неизвестно - снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).

Психические нарушения:

нечасто - тревожное состояние.

Со стороны нервной системы:

часто - парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто - умеренное повышение артериального давления;

редко - выраженное повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы:

редко - интерстициальная болезнь легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом;

неизвестно - легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительного тракта:

часто - колиты (включая микроскопический колит, такой как лимфоцитарный колит и коллагенозный колит), диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (афтозный стоматит, язвы), боль в животе;

нечасто - нарушение вкуса;

очень редко - панкреатит,

Со стороны гепатобилиарной системы:

часто - повышение уровня печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутатионтрансферазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия;

редко - гепатит, желтуха, холестаз;

очень редко - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто - усиленное выпадение волос, экзема, кожная сыпь (в том числе макуло-папулезная сыпь), зуд, сухость кожи;

нечасто - крапивница;

очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема;

неизвестно - кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), язва кожи.

Со стороны костно-мышечной системы:

часто - тендосиновииты;

нечасто - разрыв сухожилий.

Со стороны мочевыделительной системы:

неизвестно - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

неизвестно - незначительное снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), снижение общего количества и подвижности сперматозоидов.

Общие нарушения:

часто - анорексия, потеря массы тела (обычно незначительная), астения.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной упаковке.

По рецепту.

Кусум Хелтхкер Пвт Лтд/Kusum Healthcare Pvt Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

СП-289 (A), РИИКО Индастриал ареа, Чопанки, Бхивади, Дист. Алвар (Раджастан), Индия/SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.