Лензетто спрей трансдермальный 1,53 мг/доза флакон стеклянный 8,1 мл 56 доз

действующее вещество: эстрадиол;

1 доза спрея (90 мкл) содержит эстрадиола 1,53 мг (в виде эстрадиола гемигидрата 1,58 мг);

вспомогательные вещества: октисалат (2-этилгексилсалицилат), этанол 96%.

Спрей трансдермальный, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые природные и полусинтетические эстрогены. Эстрадиол.

Код АТХ G0ЗС A03.

Фармакодинамика.

Лензетто®-препарат для системной заместительной терапии эстрогенами, при применении которого происходит высвобождение эстрадиола, основного эстрогена, секретируемого яичниками. Действующее вещество, синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека. Замещает недостаток эстрогенов у женщин в период постменопаузы и смягчает симптомы менопаузы.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При распылении лекарственного средства Лензетто® на кожу среднее время высыхания составляет 90 секунд (медиана 67 секунд). В исследовании многократных доз лекарственного средства Лензетто® женщины в постменопаузе получали лечение в течение 14 дней в виде одно-, двух - или трехкратных орошений (по 90 мкл) кожи внутренней поверхности предплечья. Концентрация эстрадиола в сыворотке крови достигала равновесного состояния после 7-8 дней применения лекарственного средства Лензетто®.

После утреннего применения в терапевтическом диапазоне доз концентрация в крови оставалась на относительно стабильном уровне в течение 24 часов с максимальными значениями в период между 2 часами ночи и 6 часами утра.

В ходе клинического исследования женщины в постменопаузе получали лечение препаратом Лензетто® в течение 12 недель в виде одно-, двух- и трехкратных орошений (по 90 мкл) на кожу внутренней поверхности предплечья. Концентрацию эстрадиола в крови определяли на 4, 8 и 12 неделях. Экспозиция эстрадиола росла с увеличением дозы (одно -, двух - и трехкратное орошение соответственно), однако повышение экспозиции было несколько меньшим, чем пропорциональное изменение дозы.

Фармакокинетические показатели эстрадиола и эстрона при одно -, двух - и трехкратном орошении лекарственным средством Лензетто® (по 90 мкл) были дополнительно изучены в ходе клинического исследования. Полученные результаты представлены в таблице 1.

Таблица 1. значение фармакокинетических показателей на 14 день применения (не скорректированы относительно исходного значения)

Во втором фармакокинетическом исследовании была проведена оценка концентрации эстрадиола в сыворотке 20 женщин в период постменопаузы, которые получали в течение 18 дней по три дозы (по 90 мкл) лекарственного средства Лензетто® на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании нанесение солнцезащитного средства за один час до применения лекарственного средства Лензетто® не оказывало существенного влияния на степень всасывания эстрадиола. В случае нанесения солнцезащитного средства через один час после применения лекарственного средства Лензетто® степень всасывания эстрадиола снижалась примерно на 10% (см. раздел «особенности применения»).

Результаты исследований степени всасывания препарата в зависимости от места нанесения показывают, что всасывание эстрадиола при нанесении лекарственного средства Лензетто® на участки кожи бедер можно сравнить со степенью всасывания с поверхности кожи предплечий, однако оно ниже, чем при нанесении препарата на кожу живота.

Оценка переноса эстрадиола при применении лекарственного средства Лензетто®

В ходе клинического исследования 20 женщин в период постменопаузы получали лечение эстрадиолом в форме трансдермального спрея путем трехкратных орошений по 90 мкл (1,53 мг/дозу) участков кожи внутренней поверхности предплечья один раз в сутки. В рамках данного исследования оценивали риск переноса эстрадиола в результате прикосновения их предплечья в течение 5 минут к внутренней поверхности предплечья мужчин через один час после применения препарата. В ходе исследования значимой передачи эстрадиола выявлено не было. Отсутствует информация о выраженности переноса эстрадиола в пределах одного часа после применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Повышение температуры кожных покровов

В рамках исследований сравнения биодоступности проводилась оценка влияния температуры окружающей среды на степень всасывания эстрадиола у 24 женщин в период постменопаузы при двукратном распылении препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. В данном исследовании при повышении температуры окружающей среды до 35 °C в течение 4 часов было зарегистрировано значение скорости и степени всасывания эстрадиола, сопоставимые (расхождения на уровне 10 %) с данными, полученными при комнатной температуре.

Женщины с избыточной массой тела и ожирением

Для оценки влияния ожирения на степень всасывания при однократном применении было проведено сравнительное исследование биодоступности. Исследование проводили для сравнения скорости и степени всасывания эстрадиола в форме спрея 1,53 мг/дозу (90 мкл) у женщин с ожирением и с нормальной массой тела при нормальной температуре после двух распылений препарата на кожу внутренней поверхности предплечья. Учитывая точечные оценки скорректированных относительно исходных значений уровней неконъюгированного эстрадиола и неконъюгированного эстрона, степень и скорость всасывания примерно на 33-38 % и 15-17 % были ниже, тогда как медианный максимальный уровень всасывания был достигнут раньше на 12-14 часов. С учетом скорректированного по исходному значению общего уровня эстрона степень всасывания был примерно на 7% ниже, а скорость - примерно на 22% выше у женщин с ожирением в период постменопаузы. Показатель Tmax был больше на 6 часов у женщин с ожирением в периоде постменопаузы.

Распределение

Эстрогены в крови преимущественно связываются с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG), и альбумином.

Биотрансформация

Эстрадиол обратимо превращается в эстрон, а оба соединения могут превращаться в эстриол (основной метаболит, который выводится с мочой). Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции путем сульфатирования и конъюгации с глюкуроновой кислотой в печени, секреции конъюгатов с желчью в тонкую кишку с последующим гидролизом в кишечнике и реабсорбцией. У женщин в период постменопаузы значительная часть циркулирующих в крови эстрогенов представлена сульфатными конъюгатами, в частности сульфатом эстрона, которые являются циркулирующим резервуаром для формирования более активных эстрогенов.

Выведение

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой в форме сульфатных конъюгатов и конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Концентрации в сыворотке крови эстрадиола, эстрона и сульфата эстрона возвращаются к исходным уровням в пределах более чем одной недели после отмены препарата, когда состояние равновесия было достигнуто.

Применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) при наличии симптомов эстрогенной недостаточности у женщин в период постменопаузы (у женщин с отсутствием менструальных кровотечений в течение не менее 6 месяцев или женщин с хирургической менопаузой с сохраненной или удаленной маткой).

Опыт лечения женщин старше 65 лет ограничен.

Диагностированный или подозреваемый рак молочной железы или наличие данного заболевания в анамнезе;

установлена или подозреваемая эстрогензависимая злокачественная опухоль или наличие данного заболевания в анамнезе (в т. ч. рак эндометрия);

вагинальное кровотечение неустановленной этиологии;

нелеченная гиперплазия эндометрия;

венозные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

диагностированы тромбофилические расстройства (например дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см. раздел «Особенности применения»);

артериальные тромбоэмболические заболевания в анамнезе или в настоящее время (в т. ч. стенокардия, инфаркт миокарда);

острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;

порфирия;

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

Метаболизм эстрогенов может возрастать при одновременном применении веществ, которые являются индукторами ферментов лекарственного метаболизма, в частности ферментов цитохрома Р450, таких как противоэпилептические средства (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антибиотики (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как мощные ингибиторы, при одновременном применении со стероидными гормонами проявляют индуцирующие свойства. Растительные препараты, содержащие зверобой обыкновенный (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).

Поскольку при трансдермальном применении отсутствует эффект «первого прохождения» через печень, то назначенные подобным образом эстрогены (и прогестагены) при заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в меньшей степени подвергаются воздействию индукторов ферментов, чем при применении перорально.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению эффективности препарата и изменению характера маточного кровотечения.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения против вирусного гепатита С (ВГС) с омбітасвіром/паритапревіром/ритонавиром с дасабувіром или без него повышение уровней аланинаминотрансаминазы (АЛТ) до значений, что в 5 раз превышали верхнюю границу нормы (ВГН), значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). У женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих отличные от этинилэстрадиола эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбітасвіром/паритапревіром/ритонавиром с дасабувіром или без него, а также с глекапревіром/пібрентасвіром (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование лекарственных взаимодействий с препаратом Лензетто® не проводилось.

Для лечения симптомов постменопаузы ЗГТ назначают только тогда, когда имеющиеся симптомы существенно влияют на качество жизни женщины. Во всех случаях необходима тщательная оценка риска и преимуществ как минимум один раз в год. ЗГТ следует продолжать до тех пор, пока преимущества от применения перевешивают риски.

Есть ограниченные данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении ранней менопаузы. Поскольку абсолютный риск у молодых женщин ниже, соотношение пользы и риска для них может быть более благоприятным, чем для женщин старшего возраста.

Медицинское обследование / динамическое наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ следует собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести медицинское обследование (включая обследование органов малого таза и молочных желез) с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих мер предосторожности. В ходе лечения рекомендуется проводить периодические осмотры, частоту и характер которых необходимо подбирать индивидуально для каждой пациентки. Женщинам нужно сообщать врачу об изменениях в молочных железах (см. ниже раздел «Рак молочной железы»). В соответствии с принятыми нормами скрининга следует проводить специальные исследования, в т. ч. маммографию, с учетом индивидуальных клинических показаний.

Состояния, требующие наблюдения

Пациентки должны находиться под тщательным наблюдением врача при наличии теперь или в прошлом и в случае обострения во время беременности или предыдущей гормональной терапии нижеуказанных состояний. Необходимо принимать во внимание, что при лечении препаратом Лензетто® указанные состояния могут восстанавливаться или становиться более выраженными, особенно:

лейомиома (миома матки) или эндометриоз;

факторы риска развития тромбоэмболических заболеваний (см. ниже);

факторы риска эстрогензависимых опухолей, например рак молочной железы у родственников первой степени родства;

артериальная гипертензия;

заболевания печени (в т. ч. гепатоцеллюлярная аденома);

сахарный диабет с ангиопатией или без нее;

желчнокаменная болезнь;

мигрень или (сильные) головные боли;

системная красная волчанка;

гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

эпилепсия;

бронхиальная астма;

отосклероз.

Причины для немедленного прекращения терапии

Терапию следует прекратить при выявлении противопоказаний и при следующих состояниях:

желтуха или нарушение функции печени;

значительное повышение артериального давления;

появление мигренеподобной головной боли;

беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с сохраненной маткой риск развития гиперплазии и рака эндометрия повышается в случае длительного приема эстрогенов в качестве монотерапии. При этом в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена риск рака эндометрия повышается в 2-12 раз по сравнению с таковым у женщин, не получавших гормоны (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения терапии риск может оставаться высоким по меньшей мере в течение 10 лет.

Добавление прогестагенов циклически в течение минимум 12 дней в месяц / 28-дневный цикл или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и прогестогеном у женщин с сохраненной маткой предупреждает повышение риска, связанного с ЗГТ только эстрогенами.

Уменьшение риска поражения эндометрия при дополнительном назначении прогестагенов на фоне применения лекарственного средства Лензетто® не изучалось.

Прорывное кровотечение и мажущие выделения иногда наблюдаются в первые несколько месяцев лечения. Если прорывное кровотечение и мажущие выделения отмечаются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, то необходимо провести обследование для выявления причины, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественного новообразования в эндометрии.

Эстрогенная стимуляция в режиме монотерапии может приводить к предраковым или злокачественным трансформациям оставшихся очагов эндометриоза. Таким образом, необходимость дополнительного включения прогестагенов в схемы заместительной терапии эстрогенами следует рассматривать для женщин, которым проведена гистерэктомия из-за эндометриоза, если есть остаточные очаги эндометриоза.

Рак молочной железы

Известно, что у женщин, принимающих эстроген в комбинации с прогестагеном или только эстроген для ЗГТ, существует повышенный риск рака молочной железы, который зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI (Инициатива по охране здоровья женщин), а также метаанализа проспективных эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенові препараты с целью ЗГТ. Существенное увеличение риска наблюдалось примерно через 3 (1-4) года после начала лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение эстрогенов в качестве монотерапии

В ходе исследования WHI не было отмечено повышения риска развития рака молочной железы у женщин с удаленной маткой, получавших ЗГТ только на основе эстрогена. В большинстве наблюдательных исследований было отмечено некоторое повышение риска рака молочной железы, который был ниже, чем у женщин, получавших эстроген-прогестагеновую терапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты большого метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск уменьшается со временем, а время, необходимое для возвращения к исходному уровню, зависит от продолжительности предыдущего применения ЗГТ. Если ЗГТ применяли более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет и более.

При ЗГТ, особенно при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение маммографической плотности на снимках, что может затруднять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Рак яичников

Частота рака яичников намного ниже частоты рака молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа выявили несколько повышенный риск у женщин, принимающих в качестве ЗГТ только эстроген или комбинированные эстроген-прогестагеновые препараты. Такой риск возрастает в течение 5 лет применения и постепенно уменьшается после прекращения лечения.

Некоторые другие исследования, включая WHI, позволяют предположить, что длительное применение комбинированных препаратов ЗГТ может быть связано с таким же или немного меньшим риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

При ЗГТ риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3-3 раза. Вероятность такого осложнения в первый год ЗГТ выше, чем в последующие (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повысить этот риск. Поэтому ЗГТ противопоказана данной группе пациенток (см. раздел «Противопоказания»).

К общепризнанным факторам риска ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические операции, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м2), беременность / послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и онкологические заболевания. Не существует единого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Необходимо принимать меры по предотвращению ВТЭ у всех пациенток в послеоперационный период. Если предполагается длительная иммобилизация после планового оперативного вмешательства, рекомендуется временно прекратить ЗГТ за 4-6 недель до операции. Возобновление лечения возможно только после полного восстановления двигательной активности.

Женщинам, у которых нет ВТЭ в личном анамнезе, но родственники I степени родства имеют в анамнезе тромбоз в молодом возрасте, следует предложить обследование после подробной консультации относительно его ограничений (при скрининге выявляется только часть тромбофилических нарушений).

ЗГТ противопоказана, если было выявлено тромбофилическое нарушение, не связанное с тромбозами, у других членов семьи или если это тяжелое нарушение (например дефицит антитромбина, дефицит протеина S, протеина С или комбинация нарушений).

При решении вопроса о назначении ЗГТ требуется тщательная оценка соотношения польза/риск у женщин, постоянно получающих антикоагулянтную терапию.

При развитии ВТЭ после начала лечения прием препарата нужно прекратить. При появлении первых возможных симптомов тромбоэмболии (например болезненный отек нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка) пациентка должна немедленно обратиться к врачу.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено доказательств, что ЗГТ (эстроген как монотерапия или в комбинации с прогестагенами) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ИБС или без нее.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск ИБС в период лечения комбинированными препаратами для ЗГТ незначительно повышается. Поскольку исходный абсолютный риск развития ИБС в значительной степени зависит от возраста пациента, частота дополнительных случаев ИБС у женщин, получающих ЗГТ комбинированными препаратами, очень низкая в группе здоровых женщин в возрасте, близком к началу менопаузы, но возрастает с возрастом.

Применение эстрогенов в качестве монотерапии

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не было отмечено повышения риска развития ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих ЗГТ только на основе эстрогенов.

Ишемический инсульт

Риск ишемического инсульта при терапии комбинированными эстроген-прогестагеновыми препаратами и только эстрогенами повышается в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста пациента или продолжительности менопаузы. Однако известно, что исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, поэтому общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нарушение зрения

У женщин, получающих лечение эстрогенами, были описаны случаи тромбоза сосудов сетчатки. Применение препарата нужно немедленно прекратить, если по результатам объективного обследования было выявлено внезапную полную или частичную потерю зрения или внезапное развитие проптоза, диплопии или мигрени. В случае выявления отека диска зрительного нерва или повреждения сосудов сетчатки лечение эстрогенами следует полностью отменить.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических испытаний с участием пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (ВГС), содержащие омбітасвір/паритапревір/ ритонавир с дасабувіром или без него, было выявлено повышение уровня аланинаминотрансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз. Это происходило со значительно большей частотой у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. Кроме того, у пациентов, которые применяли противовирусные лекарственные средства, содержащие глекапревір/пібрентасвір, также наблюдалось повышение уровня АЛТ, если такие пациенты применяли препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота повышения АЛТ была такой же, как и у тех, кто не получал никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимающих отличные от этинилэстрадиола эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбітасвіром/паритапревіром/ритонавиром с дасабувіром или без него, а также с глекапревіром/пібрентасвіром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие состояния

Эстрогены способствуют задержке жидкости, поэтому пациентки с сердечной или почечной недостаточностью нуждаются в пристальном наблюдении.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Женщинам с гипертриглицеридемией требуется тщательное наблюдение в течение заместительной терапии эстрогенами или комбинированной ЗГТ, поскольку в случае применения эстрогенов при гипертриглицеридемии наблюдались единичные случаи значительного повышения уровня триглицеридов в плазме крови с последующим развитием панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к повышению суммарного уровня в крови тиреоидных гормонов, который измеряется по уровням связанного с белками йода, Т4 (методом колонковой хроматографии или методом радиоиммуноанализа) или ТС (методом радиоиммуноанализа). Снижение интенсивности захвата ТС смолой отражает повышение уровня ТСГ. Концентрации свободного Т4 и свободного ТС не изменяются. Возможно повышение уровней других связывающих протеинов в плазме, например кортикостероидсвязывающего глобулина (КЗГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГЗСГ), что приводит к повышению уровня циркулирующих кортикостероидных и половых гормонов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться уровни других белков плазмы (субстрата ангиотензина/ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Существуют некоторые доказательства повышенного риска развития деменции у женщин, которые начали непрерывную комбинированную ЗГТ или ЗГТ только эстрогеном в возрасте более 65 лет.

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно через один час после применения лекарственного средства Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. В случае нанесения солнцезащитных средств на кожу примерно за один час до применения лекарственного средства Лензетто® влияния на степень всасывания эстрадиола выявлено не было (см. раздел «Фармакокинетика»).

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении лекарственного средства Лензетто®, для степени всасывания эстрадиола было зарегистрировано различие на уровне 10 %. Данный эффект не был клинически значимым в случае ежедневного применения лекарственного средства Лензетто® (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, загар).

Дети

Потенциальное попадание эстрадиола в организм детей

Спрей, содержащий эстрадиол, может случайно попасть в организм ребенка через контакт с участком кожи, на который его распыляли.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях увеличения груди у девушек препубертатного возраста, а также о преждевременном половом созревании и гинекомастии у парней препубертатного возраста после непреднамеренного вторичного воздействия спрея, содержащего эстрадиол. В большинстве случаев состояние нормализовалось после прекращения воздействия эстрадиола.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости:

не допускать контакта других лиц, особенно детей, с открытыми участками кожи и при необходимости накрывать место нанесения препарата одеждой. В случае контакта с кожей ребенка необходимо как можно скорее вымыть ее водой с мылом;

проконсультироваться с врачом в случае появления у ребенка, который мог случайно подвергаться воздействию спрея, содержащего эстрадиол, таких признаков и симптомов, как увеличение груди или другие половые изменения.

В случае непреднамеренного вторичного воздействия лекарственного средства Лензетто® врач должен установить причины аномального полового развития ребенка. В случае выявления изменений молочных желез, возникших в результате непреднамеренного воздействия лекарственного средства Лензетто®, врач должен дополнительно проконсультировать женщину о правилах использования и обращения с препаратом Лензетто® при контакте с детьми. Если невозможно обеспечить безопасность применения лекарственного средства Лензетто®, следует рассмотреть вопрос о его отмене.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит 65,47 мг этилового спирта (этанол 96%) в каждой дозе, что эквивалентно 72,74% масса/объем. Это может вызвать ощущение жжения на пораженном участке кожи.

Жидкости, содержащие этиловый спирт, являются огнеопасными. При использовании спрея следует избегать контакта с огнем, открытым пламенем, не курить и не применять такие приборы, как фен, до полного высыхания дозы спрея на коже.

Беременность. Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения в период беременности. Если беременность наступила во время терапии препаратом Лензетто®, лечение следует немедленно прекратить.

Результаты большинства проведенных на сегодня эпидемиологических исследований, относящихся к случайному влиянию эстрогенов на плод, свидетельствуют об отсутствии тератогенного и фетотоксического эффектов.

Кормление грудью. Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения в период кормления грудью.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или работать с другими механизмами не проводились.

Дозы

Лензетто® применяется 1 раз в сутки в режиме монотерапии или в непрерывном последовательном режиме (в сочетании с прогестагеном).

Одну фиксированную дозу спрея наносят 1 раз в сутки (начальная доза) на сухую и неповрежденную кожу предплечья. Дозу можно увеличить до двух нанесений в сутки на кожу предплечья в зависимости от выраженности клинического ответа пациентки. Повышение дозы должно основываться на степени выраженности симптомов постменопаузы, при этом это возможно как минимум через 4 недели непрерывного лечения препаратом Лензетто®. Максимальная суточная доза - 3 нанесения (4,59 мг/сут) на кожу предплечья. Решение о повышении дозы принимает врач. Пациенткам, которые испытывают трудности при нанесении препарата в назначенной дозе на отдельные участки предплечья, не перекрывая их, лекарственное средство Лензетто® можно наносить на участки кожи другого предплечья или на участки кожи внутренней поверхности бедра. Назначенное общее количество нанесений (доз) препарата следует применять ежедневно в одно и то же время.

Для начала и продолжения лечения симптомов постменопаузы следует назначить самую низкую эффективную дозу на кратчайший срок (см. раздел «Особенности применения»).

Если симптомы постменопаузы не уменьшаются после повышения дозы, пациентке следует вернуться к применению препарата в предыдущей дозе.

Пациентки должны периодически проходить клиническое обследование (например, каждые 3 или 6 месяцев) для определения целесообразности продолжения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

В случае назначения препарата, содержащего эстроген, женщинам в период постменопаузы с сохраненной маткой следует также начинать лечение прогестогеном, утвержденным как средство для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии, для снижения риска развития рака эндометрия. Следует назначать только прогестагены, которые зарегистрированы как средства для комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии.

Женщины с сохраненной маткой

Женщинам с сохраненной маткой препарат следует назначать в комбинации с прогестагеном, который утвержден как средство для эстроген-прогестагеновой терапии в непрерывном последовательном режиме лечения с непрерывным применением эстрогена. Прогестаген применяют не менее 12-14 дней в ходе каждого 28-дневного цикла в последовательном режиме дозирования.

Пациенткам, которые ранее не получали заместительную гормональную терапию, а также пациенткам, которые переходят из других видов ЗГТ (циклической, непрерывной или постоянной комбинированной), нужно предоставить рекомендации по правильному началу лечения.

В период применения эстрогена в комбинации с прогестагеном могут возникать прорывные кровотечения. Новый 28-дневный цикл лечения начинают без перерыва в применении препаратов.

Женщины с удаленной маткой

Если у женщины ранее не был диагностирован эндометриоз, то дополнительное применение прогестагена женщинам с удаленной маткой не рекомендуется.

Избыточная масса тела и ожирение

Имеются ограниченные данные, указывающие на то, что степень всасывания лекарственного средства Лензетто® может снижаться у женщин с избыточной массой тела и у женщин с ожирением. В ходе лечения может возникнуть потребность в регулировании дозы лекарственного средства Лензетто®. Изменение дозы следует согласовать с врачом.

В случае операции

В случае операции пациентка должна сообщить хирургу, что применяет Лензетто®. Применение лекарственного средства Лензетто® следует прекратить примерно за 4-6 недель до операции, чтобы уменьшить риск тромбоза. С разрешения врача применение лекарственного средства Лензетто® можно восстановить.

Пропуск дозы

Если женщина забыла применить лекарственное средство в обычное время, необходимо применить спрей, как только об этом будет упомянуто, и затем на следующий день продолжить применение препарата в обычном режиме. Если время нанесения следующей дозы практически приблизилось, пропущенную дозу не следует наносить, а дождаться времени нанесения следующей дозы и применить ее в обычное время. Если пропущено применение одной или более доз, перед нанесением на кожу следует сделать одно распыление, не снимая крышку с аппликатора. Если пациентка забывает применить препарат, то это повышает риск возникновения прорывных кровотечений и мажущих кровянистых выделений.

Способ применения

Флакон содержит 56 доз препарата. 1 доза спрея составляет 90 мкл раствора. Количество примененных распылений рекомендуется отмечать в таблице на картонной упаковке. Флакон следует утилизировать после применения 56 доз препарата, даже если в нем остался раствор.

Суточная доза - 1 нанесение фиксированной дозы спрея на внутреннюю поверхность предплечья. Если назначена суточная доза составляет две или три фиксированных дозы, наносить их следует на соседние участки сухой и здоровой кожи внутренней поверхности руки между локтем и запястьем (одна за другой, не перекрывая их) площадью около 20 см2. Следует подождать примерно 2 минуты для полного высыхания раствора. Лензетто® не следует наносить на травмированную или поврежденную кожу. Не массируйте и не втирайте Лензетто® в кожу.

Повышение температуры кожи

Было изучено влияние повышения температуры окружающей среды при применении лекарственного средства Лензетто®, однако клинически значимых различий в степени всасывания Лензетто® выявлено не было. Однако лекарственное средство Лензетто® следует применять с осторожностью при повышенной температуре окружающей среды (сауна, загар).

Нанесение солнцезащитных средств на кожу

При нанесении солнцезащитных средств на место аппликации препарата примерно через один час после применения Лензетто® степень всасывания эстрадиола может снизиться на 10%. У женщин, использующих солнцезащитные средства за один час до нанесения лекарственного средства Лензетто®, никакого влияния на всасывание препарата Лензетто® не наблюдалось (см. раздел «Фармакокинетика»).

Как применять Лензетто®

Прежде чем применять новый аппликатор впервые, необходимо трижды нажать на кнопку (активатор), распыляя раствор в крышку, не снимая ее с аппликатора: контейнер следует держать в вертикальном положении. Нажмите на кнопку аппликатора три раза большим или указательным пальцем. Спрей готов к применению.

НЕ СЛЕДУЕТ проводить подобные действия с аппликатором перед каждым применением. Так следует поступать только в начале использования нового флакона. Если вы пропустили одну или несколько доз, подготовьте аппликатор в соответствии с инструкциями, приведенными в разделе «Пропуск дозы».

Убедитесь в том, что вы будете распылять препарат на здоровую, сухую и чистую кожу.

Как следует применять суточную дозу

Для распыления суточной дозы снимите крышку с аппликатора и, удерживая контейнер в вертикальном положении, направьте специальное коническое купольное отверстие на обрабатываемый участок кожи.

Возможно, Вам потребуется сместить руку или плотнее прижать специальное коническое купольное отверстие, чтобы между ним и кожей не осталось свободного промежутка.

Нажмите на кнопку аппликатора один раз. Кнопку следует всегда нажимать полностью и удерживать перед отпусканием.

При необходимости повторного распыления сместите коническое купольное отверстие флакона вдоль руки таким образом, чтобы оно располагалось рядом с уже обработанным участком кожи. Нажмите на кнопку аппликатора один раз.

В случае необходимости третьего распыления снова переместите коническое купольное отверстие флакона вдоль руки и нажмите на кнопку аппликатора один раз.

Если при втором или третьем применении спрея невозможно будет нанести препарат на внутреннюю поверхность предплечья одной руки, вы можете распылить его на внутреннюю поверхность второго предплечья. Если у вас возникли проблемы с установкой конического купольного отверстия на внутреннюю поверхность предплечья, или вам неудобно использовать спрей на предплечье, вы можете распылить препарат на внутреннюю поверхность бедра.

После завершения применения лекарственного средства Лензетто® всегда закрывайте крышкой аппликатор.

Если Вы применяете препарат согласно инструкции, независимо от формы или рисунка пятна, оставленного препаратом на коже после его нанесения, при каждом применении на кожу будет наноситься одинаковое количество препарата.

Не следует применять Лензетто® на кожу молочных желез или любой участок возле молочных желез.

После высыхания спрея женщины должны закрыть одеждой обработанные участки кожи, чтобы исключить контакт с ними других лиц. Зоны нанесения не должны подвергаться воздействию воды в течение 60 минут. Другим лицам не следует касаться участков нанесения в течение 60 минут после нанесения препарата.

Если спрей попал на другие участки кожи (например, кисть руки), их следует немедленно помыть с мылом.

Пациентам следует сообщить о том, что дети не должны контактировать с участком тела, на который распыляли спрей, содержащий эстрадиол (см. раздел «Особенности применения»). Если ребенок прикоснулся к той части руки, куда было нанесено лекарственное средство Лензетто®, нужно как можно скорее вымыть с мылом участок кожи ребенка, с которым происходил контакт.

В исследованиях степени всасывания эстрадиола в зависимости от места нанесения было обнаружено, что при нанесении лекарственного средства Лензетто® на внутреннюю поверхность предплечий степень всасывания был схожим с таковым при нанесении на внутреннюю поверхность бедер, но был ниже, чем после нанесения на кожу живота.

Дети

Лекарственное средство Лензетто® не показано для применения детям.

После приема высоких доз препаратов, содержащих эстрогены, выраженных эффектов зарегистрировано не было. При передозировке эстрогенов у женщин могут возникать тошнота и рвота, болезненность молочных желез, головокружение, боль в животе, сонливость/ощущение усталости и кровотечения отмены. Лечение передозировки заключается в отмене лекарственного средства Лензетто® и назначении соответствующей симптоматической терапии.

В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарата Лензетто® с участием 454 женщин 80-90 % пациенток, рандомизированных для применения активного вещества, получали терапию как минимум в течение 70 дней и 75-85 % пациенток, рандомизированных в группу плацебо, получали терапию как минимум в течение 70 дней.

Побочные реакции приведены по системам органов и частоте по MedDRA [Медицинский словарь для регуляторной деятельности]: частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1 000 до <1/100), редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

Таблица 2. Зарегистрированные побочные реакции

Кроме того, в рамках постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы следующие побочные реакции:

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, хлоазма, изменение цвета кожи.

Риск развития рака молочной железы

У женщин, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагена более 5 лет, риск развития рака молочной железы в 2 раза выше.

Повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих эстроген в качестве монотерапии, является меньшим, чем при применении комбинированных эстроген-прогестагеновых препаратов.

Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Оценки абсолютных рисков по результатам крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований приведены ниже.

Таблица 3. крупнейший метаанализ проспективных эпидемиологических исследований: ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения у женщин с индексом массы тела (ИМТ) 27 (кг/м2)

Таблица 4. Ожидаемый дополнительный риск рака молочной железы после 10 лет лечения у женщин с ИМТ 27 (кг/м2)

Таблица 5. Исследование WHI в США: дополнительный риск рака молочной железы после 5 лет лечения

Риск развития рака эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Риск рака эндометрия составляет примерно 5 случаев на каждые 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ.

Женщинам с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов ЗГТ, содержащих только эстроген, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия по результатам эпидемиологических исследований варьирует от 5 до 55 дополнительно диагностированных случаев на каждые 1000 женщин в возрасте 50-65 лет.

Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами в течение минимум 12 дней за цикл может предотвратить это повышение риска. В исследовании MWS применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не повышало риск рака эндометрия (ОР 1,0 [0,8-1,2]).

Рак яичников

Применение монотерапии эстрогенами или комбинированной терапии эстрогенами и прогестагенами связаны с небольшим повышением риска выявления рака яичников (см. раздел «Особенности применения»). Метаанализ 52 эпидемиологических исследований указывает на повышенный риск развития рака яичников у женщин, применяющих ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не использовали ЗГТ (1,43 ОР, 95% ДИ 1,31-1,56). Для женщин в возрасте от 50 до 54 лет, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, это приводит примерно к 1 дополнительному случаю на 2000 человек. У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, не применяющих ЗГТ, примерно у 2 женщин из 2000 человек был диагностирован рак яичников в течение 5 лет.

Риск возникновения венозной тромбоэмболии

При ЗГТ относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть тромбоза глубоких вен или легочной тромбоэмболии, повышается в 1,3-3 раза. Вероятность такого осложнения выше в первый год применения ЗГТ (см. Раздел «Особенности применения»). Результаты исследования WHI приведены ниже.

Таблица 6. Исследование WHI: дополнительный риск ВТЭ после 5 лет лечения

Риск ишемической болезни сердца

Риск ишемической болезни сердца незначительно повышен у женщин, получавших комбинированную ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Относительный риск ишемического инсульта при монотерапии эстрогенами и эстроген-прогестагеновой терапии повышается в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, но поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, то общий риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается с возрастом (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Объединенные исследования WHI: дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения

* Не проводилось дифференцирование между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Дополнительные побочные реакции, которые также были зарегистрированы на фоне проведения терапии эстрогенами и/или прогестагенами: ангионевротический отек, анафилактоидные/анафилактические реакции, нарушение толерантности к глюкозе, депрессия, нарушение настроения, раздражительность, обострение хореи, обострение эпилепсии, деменция (см. раздел «Особенности применения»), обострение бронхиальной астмы, холестатическая желтуха, повышение риска развития заболевания желчного пузыря, панкреатит, увеличение размера гемангиомы печени, хлоазма или мелазма, которые могут сохраняться и после отмены лекарственного средства; мультиформная эритема, геморрагическая сыпь, выпадение волос на голове, боль в суставах, галакторея, кистозно-фиброзные изменения тканей молочных желез, увеличение в размере лейомиомы матки, изменения количества цервикальной слизи, эрозия шейки матки, вагинальный кандидоз, гипокальциемия (ранее выявленная патология).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Срок годности после начала применения - 56 дней.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать! Хранить в недоступном для детей месте.

После начала применения хранить при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать!

Огнеопасно! Хранить вдали от открытого пламени и нагревательных приборов.

6,5 мл раствора (56 доз) в стеклянном флаконе, который снабжен дозирующим насосом с распылителем и активатором и помещен в аппликатор с коническим купольным отверстием, закрывающийся крышкой, которая имеет с внутренней стороны поглощающую прокладку; 1 аппликатор в картонной коробке.

По рецепту.

Гедеон Рихтер Румыния А.Т.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Куза Воде, 99-105, Тиргу-Муреш, жудец Муреш, 540306, Румыния.