Леркамен 20 таблетки покрытые оболочкой 20 мг блистер №60

действующее вещество: lercanidipine;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит лерканидипина гидрохлорида 20 мг, что соответствует лерканидипину 18,8 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон K 30, магния стеарат;

оболочка: Opadry 02F25077 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, железа оксид (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розового цвета круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской для деления с одной стороны.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакодинамика

Механизм действия 

Лерканидипин – это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный поток кальция в клетки сердца и гладкие мышцы. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается общее сосудистое периферическое сопротивление.

Фармакодинамические эффекты

Несмотря на короткий период полувыведения лерканидипина, он обладает пролонгированным антигипертензивным действием за счет высокого коэффициента мембранного распределения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипина гидрохлоридом, происходит постепенно, то острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных артериальной гипертензией наблюдается редко.

Как и у других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено главным образом его (S)-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность и безопасность лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг один раз в сутки была оценена в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования (с участием 1200 пациентов, принимавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в ходе активноконтролируемых и долгосрочных неконтролируемых клинических исследованиях с участием 3676 пациентов, страдающих артериальной гипертензией.

Большинство клинических исследований были проведены с участием пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией от легкой до средней степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом), принимавших лерканидипин отдельно или в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретиками или бета-блокаторами.

В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического давления крови составляет 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) показало, что артериальное давление нормализовалось у 40 % из 25 пациентов при приеме лерканидипина гидрохлорида в дозе 20 мг один раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов при приеме два раза в сутки по 10 мг препарата.

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании при сравнении с плацебо у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин гидрохлорид эффективно снижал систолическое артериальное давление от среднего начального значения 172,6 ± 5,6 мм рт.ст. до значения 140,2 ± 8,7 мм рт.ст.

Никаких клинических испытаний у детей не проводилось.

Фармакокинетика

Абсорбция

Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается после перорального применения 10–20 мг, а максимальная концентрация в плазме крови, которая составляет 3,30 ± 2,09 нг/мл и 7,66 ± 5,90 нг/мл соответственно, достигается через 1,5–3 часа после приема.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентрации в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови является одинаковым, максимальная концентрация в плазме и AUC в среднем в 1,2 раза выше у (S)-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров в основном одинаков. Взаимопревращения энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина гидрохлорида, принятого пациентом после еды, составляет приблизительно 10 %, при этом она уменьшалась до ⅓ этого значения, если препарат применяли здоровым добровольцам натощак.

Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после перорального приема увеличивается в 4 раза, если его принимать не ранее чем через 2 часа после употребления очень жирной пищи, поэтому лекарственное средство следует принимать перед приемом пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным.

Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки крови превышает 98 %. Поскольку содержание белков плазмы у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или печени уменьшено, то свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.

Свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.

Биотрансформация

Лерканидипина гидрохлорид активно метаболизируется ферментом CYP3A4; неизмененный препарат в моче и кале не обнаруживается. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и около 50 % принятой дозы выводится из организма с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени продемонстрировали, что лерканидипин несколько подавляет CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, в 160 и 40 раз соответственно выше, чем его пиковые концентрации в плазме крови, которые достигаются после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей доказало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4 в плазме крови или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина гидрохлорида в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6, ожидать не следует.

Элиминация

Элиминация происходит главным образом через биотрансформацию.

Средний период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие длится 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина гидрохлорида его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 или 40 мг максимальные концентрации в плазме, которые наблюдались, имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации от времени в плазме имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Особые группы пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек или печени слабой или средней степени тяжести подобна таковой, наблюдаемой в общей популяции. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрации лекарств были выше (примерно 70 %). У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Фармакологические исследования по безопасности, которые проводили на животных, показали отсутствие влияния на вегетативную нервную систему, на центральную нервную систему или на желудочно-кишечную функцию при антигипертензивных дозах.

Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований по токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности лекарственного средства для человека.

Значительные эффекты, которые наблюдались в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным воздействием высоких доз антагонистов кальция, т.е. были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.

Лерканидипин не является генотоксичным и не проявляет канцерогенной опасности.

На фертильность и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин не влиял.

Лечение лерканидипином не имело никакого влияния на тератогенность у крыс и кроликов, однако, у крыс введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития.

Применение высоких доз лерканидипина гидрохлорида (12 мг/кг/сут) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновение в молоко не изучали.

Оценку метаболитов в токсикологических исследованиях отдельно не проводили.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

- Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим дигидропиридинам или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. раздел «Состав»).

- Обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка.

- Нелеченная застойная сердечная недостаточность.

- Нестабильная стенокардия или недавно перенесенный (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда.

- Тяжелая печеночная недостаточность.

- Тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ.

- Одновременное применение с сильными ингибиторами СУР3А4, циклоспорином, грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Однократное применение противопоказано

Ингибиторы CYP3А4

Известно, что лерканидипин метаболизируется под влиянием фермента СУР3А4, и поэтому ингибиторы фермента СУР3А4, применяемые вместе с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации.

Исследование взаимодействия с сильным ингибитором CYP3А4, кетоконазолом, показало значительное повышение в плазме крови концентрации лерканидипина (15-кратное увеличение значения AUC (площади под кривой) и 8-кратное увеличение значения Сmax эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин (см. раздел «Противопоказания»).

Циклоспорин

Наблюдалось увеличение концентрации в плазме крови как лерканидипина, так и циклоспорина при их одновременном применении. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что если прием циклоспорина происходил через 3 часа после приема лерканидипина, то концентрация лерканидипина в плазме не изменялась, тогда как значение AUC циклоспорина увеличивалось на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина вызывает увеличение концентрации лерканидипина в плазме крови в 3 раза, а значение AUC циклоспорина увеличивается на 21%.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. раздел «Противопоказания»).

Грейпфрут или сок грейпфрута

Как и у других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрута или сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом или соком грейпфрута (см. раздел «Противопоказания»).

Содновременное применение не рекомендуется

Индукторы CYP3A4

Следует с осторожностью применять лерканидипин с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, поскольку может снизиться антигипертензивный эффект. Также следует чаще, чем обычно, контролировать артериальное давление (см. раздел «Особенности применения»).

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя, поскольку он может усиливать действие вазодилатирующих антигипертензивных лекарств (см. раздел «Особенности применения»).

Меры безопасности, включая корректировку дозы

Субстраты CYP3A4

Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина гидрохлорида с другими субстратами СУР3А4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмичми средствами III класса (такие как амиодарон, квинидин, соталол).

Мидазолам

Одновременное применение мидазолама и лерканидипина в дозе 20 мг у добровольцев пожилого возраста приводило к увеличению всасывания лерканидипина (примерно на 40 %) и к уменьшению скорости его всасывания (Tmax 3 часа вместо 1,75 часа), а концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина и метопролола (β-блокатор, выводимый из организма преимущественно через печень) не выявило изменения биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50 %. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, что вызывается β-адреноблокаторами и может возникать при применении других препаратов этого класса. Следовательно, лерканидипин можно без оговорок применять с β-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться корректировка его дозы.

Дигоксин

Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг пациентам, постоянно принимавшим β-метилдигоксин, не выявило никакого фармакокинетического взаимодействия. Однако отмечалось повышение Сmax дигоксина на 33 %, тогда как не происходило значимых изменений ни AUC, ни почечного клиренса.

Пациенты, которые одновременно применяют лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем относительно возможного появления признаков интоксикации дигоксином.

Другие взаимодействия

Флуоксетин

Исследования по взаимодействию с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и СУР3А4), проводившиеся с участием добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение) показали отсутствие клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Однако применение циметидина в суточной дозе 800 мг в сутки не вызывает существенных изменений концентрации лерканидипина в крови, но при большей дозе надо быть осторожным, поскольку может увеличиться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина изменялся незначительно, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 %, а показатель AUC его активного метаболита  b-гидроксикислоты – на 28 %. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин вечером, как это рекомендовано для применения этого лекарственного средства.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и с ингибиторами АПФ.

Лерканидипин можно безопасно применять вместе с диуретиками и с ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление

Как и при применении других гипотензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может наблюдаться при совместном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как альфа-блокаторы, применяемые для лечения симптомов со стороны мочевых путей, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. С другой стороны, ослабление гипотензивного действия может наблюдаться при одновременном применении с кортикостероидами.

Синдром слабости синусового узла

Надо быть особенно осторожным при применениилерканидипина пациентам с синдромом слабости синусового узла, которым не имплантирован кардиостимулятор.

Дисфункция левого желудочка

С осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца, несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили никаких нарушений функции желудочков.

Ишемическая болезнь сердца

Припускается, что некоторые дигидропиридины кратковременного действия ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Несмотря на то, что лерканидипин является препаратом длительного действия, однако таким больным лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Некоторые дигидропиридины могут в единичных случаях вызвать возникновение боли в области сердца или стенокардии. Очень редко пациенты с уже имеющейся стенокардией могут отмечать увеличение частоты, продолжительности и тяжести ее приступов. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

При лечении пациентов с дисфункцией почек слабой или умеренной степени следует проявлять особую осторожность. Несмотря на то, что обычно рекомендуемая доза 10 мг в сутки может нормально переноситься этой группой пациентов, к увеличению дозы до 20 мг в сутки нужно подходить с осторожностью. Гипотензивное действие лекарственного средства может усиливаться у пациентов с дисфункцией печени умеренной степени тяжести; следовательно, в таких случаях может потребоваться корректировка дозы.

Лерканидипин противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, которые проходят диализ (см. раздел «Способ применения» и «Противопоказания»).

Перитонеальный диализ

Прием лерканидипина был ассоциирован с помутнением диализата у пациентов на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в сливаемом диализате. Хотя механизм развития этого явления не выяснен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Следует учесть эту особенность, поскольку помутнение диализата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, а это может привести к ненужной госпитализации и назначению эмпирической антибиотикотерапии.

Индукторы CYP3A4

Индукторы CYP3A4, такие как противосудорожные средства (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови, и поэтому эффективность действия лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Алкоголь

Следует избегать одновременного употребления алкоголя, поскольку это может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу, поэтому его не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями: непереносимостью галактозы, выраженной недостаточностью лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Беременность. Данные о применении лерканидипина беременным отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенный эффект (см. «Особые группы пациентов» в разделе «Фармакокинетика»), но другие дигидропиридины выявили тератогенный эффект в опытах на животных. Лерканидипин не рекомендуется применять во время беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они имеют желание забеременеть и не применяют контрацепцию.

Годование грудью. Неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных или грудных детей. Лерканидипин не следует принимать во время кормления грудью.

<Клинические данные относительно лерканидипина отсутствуют. Сообщалось о случаях, когда у некоторых пациентов блокаторы каналов вызывали обратимые биохимические изменения в головке сперматозоида, способные отрицательно влиять на процесс оплодотворения. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения при отсутствии других объяснений следует принять во внимание, что причиной могут быть блокаторы кальциевых каналов.

Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Предупреждения

Лерканидипин следует принимать утром по крайней мере за 15 минут до завтрака.

Это лекарственное средство не следует принимать с соком грейпфрута  (см. раздел «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка. Рекомендуемая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки, которую следует принимать по крайней мере за 15 минут до еды. Дозу можно повысить до 20 мг, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие может проявиться через 2 недели после начала лечения.

Для некоторых лиц, у которых не удается адекватно контролировать уровень давления одним антигипертензивным препаратом, может быть целесообразным лечение лерканидипина гидрохлоридом вместе с блокатором β-адренорецепторов (атенолол), диуретиком (гидрохлоротиазид) или ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая зависимости «доза-ответ» крутая и имеет плато при дозах 20–30 мг, маловероятно, что эффективность будет выше при применении более высоких доз; в то время как частота побочных эффектов может увеличиваться.

Пациенты пожилого возраста: хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют, что корректировка суточной дозы не требуется, следует проявлять особое внимание и осторожность в начале лечения пациентов пожилого возраста.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью:

Лерканидипина гидрохлорид противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин), включая пациентов, которые проходят диализ (см. раздел «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Дети.Применение лерканидипина детям в возрасте до 18 лет не рекомендуется, поскольку отсутствует клинический опыт.

В течение периода послерегистрационного применения лерканидипина сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг), в том числе попытка суицида.

Симптомы

Как и в случае передозировки других дигидропиридинов, передозировка лерканидипина вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с заметной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах может быть потеряна периферическая селективность, что повлечет брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Самыми распространенными побочными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение

Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой, требует активной сердечно-сосудистой поддержки, включая следующие мероприятия: наблюдение за сердечной и дыхательной функциями, поднятие конечностей, контроль объема циркулирующей жидкости и диуреза.

Ввиду длительного фармакологического эффекта лерканидипина, необходимо продолжить наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы пациента в течение не менее 24 часов. Учитывая высокую степень связывания препарата с белками предполагается, что диализ является неэффективным. При подозрении на отравление средней или тяжелой степени нужно наблюдать за состоянием пациента в отделении интенсивной терапии.

Безопасность применения лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг один раз в сутки оценена в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования (с участием 1200 пациентов, принимавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в ходе активноконтролируемых и неконтролируемых долгосрочных клинических исследований с активным препаратом сравнения с участием 3676 пациентов, страдавших артериальной гипертензией и получавших лерканидипин.

Найболее частыми побочными реакциями, сообщения о которых были получены в ходе клинических исследований, а также в ходе послерегистрационного надзора, были: периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В нижеследующей таблице представлены побочные реакции, в отношении которых установлена причинно-следственная связь с применением препарата в результате клинических исследований и послерегистрационного надзора в различных странах мира.

Они распределены по системам органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна). В каждой группе по частоте возникавшие побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

В каждой группе по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

1 Побочные реакции, которые были выявлены в постмаркетинговый период, согласно спонтанным сообщениям из разных стран мира.

Описание отдельных побочных реакций

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований частота возникновения периферических отеков составляла 0,9 % при приеме лерканидипина в дозе от 10 до 20 мг и 0,83 % при приеме плацебо. Всего в исследуемой популяции, включая долгосрочные клинические испытания, частота возникновения достигала 2 %.

Лерканидипин, вероятно, не оказывает отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови и уровень липидов в сыворотке.

Лерканидипин, вероятно, не оказывает отрицательного влияния на уровень глюкозы в крови и уровень липидов в сыворотке.

Некоторые дигидропиридины редко могут приводить к боли в области сердца или стенокардии. Очень редко у больных с уже имеющейся стенокардией может увеличиваться частота, продолжительность или тяжесть этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи инфаркта миокарда.

Уведомление о подозреваемых побочных реакциях

Оповещение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники медицинской отрасли должны сообщать о любых побочных реакциях.

3 года.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

По 1 блистеру по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; по 1 или по 2, или по 4 блистера по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой; по 6 или по 9 блистеров по 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и инструкция для медицинского применения в картонной коробке.

По рецепту.

БЕРЛИН-ХЕМИ АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.

Заявитель

Менарини Интернешонал Оперейшонс Люксембург С.А.

Местонахождение заявителя

1, Авеню де ла Гар, L-1611Люксембург, Люксембург.