Летромара таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №30

действующее вещество: letrozole;

1 таблетка содержит летрозола 2,5 мг в пересчете на 100 % вещество;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая 101, гидроксипропилметилцеллюлоза (15), натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; состав пленочной оболочки: SepifilmTM 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гидроксипропилметилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, титана диоксид (Е 171), рибофлавин (Е 101)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой коричневато-желтого или оранжевато-желтого цвета.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Ингибиторы ароматазы. Летрозол.

Код АТХ L02B G04.

Фармакодинамика

Летрозол - нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего влияния является предпосылкой угнетения роста опухоли. 
У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), на эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно достичь угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и в опухолевой ткани.

Летрозол подавляет ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P 450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг или 0,5 мг, или 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 мг до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное угнетение синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась в течение лечения у всех пациенток.

Летрозол - высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузе, которым проводили терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не было выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг и 5 мг не выявило какого-либо заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости назначать глюкокортикоиды и минералокортикоиды.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг; 0,5 мг и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, которые являются предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функций щитовидной железы, которые оценивали по уровням тиреотропного гормона T4 и T3.

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции, (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация - время») не изменяется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60 % (преимущественно с альбумином - 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах - почти 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительный. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Мнимый объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита - основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола (CLm) составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/ч). Было обнаружено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3А4 и CYP2А6 цитохрома Р 450. Образование небольшого количества других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2-4 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предвидеть на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопление летрозола не происходит.

Линейность / нелинейность. Фармакокинетика летрозола была пропорциональной дозе после применения однократной пероральной дозы до 10 мг (диапазон доз от 0,01 до 30 мг), а также после ежедневных доз до 1,0 мг (диапазон доз от 0,1 до 5 мг). После применения однократной пероральной дозы 30 мг наблюдалось незначительное, но более чем пропорциональное дозе увеличение показателя AUC. При применении ежедневных доз 2,5 и 5 мг значение AUC увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно при сравнении с дозой 1,0 мг/сут. Таким образом, рекомендуемая доза 2,5 мг/сут может быть предельной дозой, при которой непропорциональность становится видимой, тогда как при применении дозы 5 мг/сут непропорциональность становится более выраженной. Непропорциональность дозы, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического выведения. Равновесные концентрации достигались через 1-2 месяца при применении всех исследуемых режимов дозирования (0,1-5,0 мг ежедневно).

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов. В исследованиях, которые проводили с участием добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечалось, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не менялась. Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) не требуется. Информация о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 10 мл/мин) ограничена.

У лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой «концентрация - время» (AUC) были на 37 % выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики однократной дозы у больных циррозом печени и с тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 95% и t½ на 187% соответственно по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. Таким образом, у пациенток с раком молочной железы и тяжелым нарушением функции печени ожидаются более высокие уровни летрозолу, чем у пациенток без тяжелой дисфункции печени. Следовательно, препарат Летромара® следует с осторожностью применять пациенткам с тяжелым нарушением функции печени, взвешивая соотношение польза/риск для каждой отдельной пациентки. В связи с тем, что у пациентов, получавших суточные дозы от 5 мг до 10 мг/сут, не наблюдалось увеличения показателей токсичности, коррекция дозы в направлении ее снижения не обоснована, хотя таким пациентам нужно находиться под тщательным наблюдением врачей. Кроме того, не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20-50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрацию летрозолу в плазме крови у пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Адъювантная терапия гормонопозитивного инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период.

Расширенная адъювантная терапия инвазивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет.

Терапия первой линии гормонозависимого распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно) после рецидива или прогрессирования заболевания, которые получали предыдущую терапию антиэстрогенами.

Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормонопозитивным, HER-2-отрицательным раком молочной железы, которым не подходит химиотерапия и не показано неотложное хирургическое вмешательство.

Эффективность препарата для пациенток с гормононегативным раком молочной железы не доказана.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Эндокринный статус, характерный для предменопаузального периода.

Женщины репродуктивного возраста.

Метаболизм летрозола частично происходит с участием CYP2A6 и CYP3A4. Таким образом, на системное выведение летрозола могут влиять лекарственные средства, которые влияют на ферменты CYP3A4 и CYP2A6. Очевидно, метаболизм летрозола имеет низкое сродство с CYP3A4, поскольку этот фермент ненасыщается при концентрациях в 150 раз больше, чем концентрации летрозола, наблюдаемых в плазме крови в период равновесного состояния при типичных клинических условиях.

В настоящее время клинический опыт применения летрозола в комбинации с эстрогенами или другими противораковыми препаратами, кроме тамоксифена, отсутствует. Тамоксифен, другие антиэстрогенные препараты или эстрогеносодержащие лекарственные средства могут нивелировать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, доказано, что в случае одновременного применения тамоксифена и летрозола существенно снижаются плазменные концентрации летрозола. Следует избегать одновременного применения летрозола с тамоксифеном, другими антагонистами эстрогенов или эстрогенами.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы активности CYP3A4 и CYP2A6 могут снижать метаболизм летрозола и таким образом повышать концентрации летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые сильно подавляют эти ферменты (мощные ингибиторы CYP3A4 включают, но не ограничиваются: кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; CYP2A6 (например метоксален)), может повышать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные ингибиторы CYP3A4 и CYP2A6, рекомендуется проявлять осторожность при их применении.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм летрозола и таким образом снижать концентрацию летрозола в плазме крови. Одновременное применение лекарственных средств, которые стимулируют CYP3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой обыкновенный), может снижать экспозицию летрозола. Поэтому пациенткам, которым показаны мощные индукторы CYP3A4, рекомендуется проявлять осторожность при их применении. Индукторы CYP2A6 неизвестны.

Одновременное применение летрозола (2,5 мг) и тамоксифена 20 мг 1 раз в сутки приводило к снижению уровня летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт, полученный на основании исследований терапии второй линии рака молочной железы, показывает, что терапевтический эффект лечения летрозолом, как и частота возникновения нежелательных реакций, не увеличивались, если летрозол применяли сразу после тамоксифена. Механизм этого взаимодействия неизвестен.

Лекарственные средства, системные концентрации которых в сыворотке крови могут изменяться под влиянием летрозола

In vitro летрозол подавляет изоферменты цитохрома P 450 - CYP2A6 и умеренно CYP2C19, 
но клиническое значение этого явления неизвестно. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств, выведение которых преимущественно зависит от CYP2C19 и которые имеют узкий терапевтический диапазон (таких как фенитоин, клопидрогель). Субстрат с узким терапевтическим диапазоном для CYP2A6 неизвестен.

Исследования клинического взаимодействия с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительный субстрат для CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, который часто применяют как сопутствующий препарат для целевой популяции летрозолу) показали, что совместное применение летрозолу и этих лекарственных средств не вызывает клинически значимого лекарственного взаимодействия.

Обзор базы этих клинических исследований не выявил никаких доказательств других клинически значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами, которые часто назначаются.

Нарушение функции почек

Нет данных по применению летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует взвесить соотношение потенциального риска и ожидаемого эффекта лечения.

Холестерин

В ходе исследования с применением адъювантного лечения сообщалось о гиперхолестеринемии у пациентов, которые применяли летрозол.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Влияние на кости

Поскольку Летромара® является мощным препаратом, снижающим концентрацию эстрогенов, во время адъювантной и расширенной адъювантной терапии у женщин с остеопорозом и/или переломами в анамнезе или тех, кто имеет повышенный риск развития остеопороза, необходимо оценить минеральную плотность костной ткани до начала лечения, в течение лечения и после завершения лечения летрозолом. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности пациентки.

Менопаузальный статус

У пациенток с невыясненным менопаузальным статусом необходимо до начала лечения препаратом Летромара® определить уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола. Принимать препарат Летромара® следует только женщинам с постменопаузальным эндокринным статусом.

Нарушение лабораторных показателей

Дозозависимого влияния летрозола на любые гематологические или биохимические показатели не наблюдалось. Умеренные уменьшение количества лимфоцитов неопределенного клинического значения наблюдались у некоторых пациентов, которые применяли летрозол в дозе 2,5 мг. Такое снижение количества лимфоцитов имело транзиторный характер примерно у половины пациентов, подвергшихся воздействию. У двух пациентов, которые применяли летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым препаратом была невыясненной. Выход пациентов из исследования из-за нарушения лабораторных показателей, которые были связаны с применением препарата или нет, был редким.

Другие предостережения

Следует избегать одновременного применения препарата Летромара® и тамоксифена, других антагонистов эстрогенов или эстрогеносодержащих лекарственных средств, поскольку эти вещества могут нивелировать фармакологическое действие летрозола.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции нельзя применять препарат.

Женщины в перименопаузальном состоянии или женщины репродуктивного возраста

Препарат Летромара® следует применять только женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом. Существуют сообщения о спонтанных абортах или врожденных аномалиях у новорожденных, матери которых принимали летрозол.

Учитывая сообщения о возобновлении функции яичников у женщин на фоне лечения летрозолом, несмотря на четкий постменопаузальный статус в начале терапии, врач при необходимости должен обсудить с пациенткой адекватные противозачаточные средства.

Беременность

На основе опыта применения летрозолу людям, что включает отдельные случаи врожденных пороков (сращение губ, наружные половые органы промежуточного типа), известно, что летрозол может вызывать врожденные пороки развития в случае его применения в период беременности. Результаты исследований на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Препарат Летромара® противопоказан для применения в период беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Риск для новорожденного исключить нельзя.

Препарат Летромара® противопоказан для применения в период кормления грудью.

Фертильность. Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. У женщин в пременопаузе ингибиция синтеза эстрогена приводит к соответствующему повышению уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ). Повышение уровня ФСГ, в свою очередь, стимулирует рост фолликулов, что может индуцировать овуляцию.

Влияние летрозола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами незначительное. Поскольку при лечении летрозолом у больных наблюдались общая слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, рекомендуется осторожность при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза Летромары® составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летромара® должно продолжаться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. Больным с метастазами терапию препаратом Летромара® следует продолжать, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. В условиях адъювантного лечения также следует рассматривать возможность применения схемы последовательной терапии (летрозол в течение 2 лет с последующим переходом на прием тамоксифена в течение 3 лет).

В условиях неоадъювантного лечения терапию препаратом Летромара® следует продолжать в течение 4-8 месяцев, чтобы достичь оптимального уменьшения опухоли. Если ответ на лечение недостаточен, следует прекратить терапию препаратом Летромара® и назначить плановое хирургическое вмешательство и/или обсудить с пациенткой варианты дальнейшего лечения.

Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Для лечения детей препарат не применять. Безопасность и эффективность применения летрозола детям не установлены. Имеющиеся данные ограничены, поэтому невозможно разработать рекомендации по дозировке.

Пациентки с нарушениями функций печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) или почек (при клиренсе креатинина ³ 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Имеющиеся данные относительно пациентов с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина < 10 мл/мин или тяжелым нарушением функции печени недостаточны. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) нуждаются в тщательном наблюдении.

Способ применения

Препарат Летромара® следует принимать перорально независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на степень абсорбции препарата.

Пропущенную дозу следует принять сразу, как только пациентка вспомнит об этом. Однако, если пациентка вспомнит об этом незадолго до приема следующей дозы (за 2-3 часа), пропущенную дозу следует пропустить и принять следующую дозу согласно графику. Не следует принимать двойную дозу, поскольку при приеме суточной дозы, выше рекомендованной 2,5 мг, наблюдалась системная экспозиция, выше пропорциональной.

Дети

Препарат не применять детям, поскольку эффективность и безопасность применения летрозола для этой категории пациентов не изучали в рамках клинических исследований.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола.

Специфическое лечение по поводу передозировки неизвестно; лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Общий обзор профиля безопасности

Летрозол в целом хорошо переносился во всех исследованиях как терапия первой и второй линии при лечении распространенного рака молочной железы, как адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях и как расширенная адъювантная терапия рака молочной железы у женщин, которые ранее получали стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Вообще побочные реакции, которые наблюдались, имели преимущественно слабый или умеренно выраженный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, гиперхолестеринемии, артралгии, тошноты, усиленного потоотделения и повышенной утомляемости. К важным нежелательным реакциям, которые могут развиваться на фоне лечения летрозолом, относятся такие явления со стороны опорно-двигательного аппарата, как остеопороз и/или переломы костей, и явления со стороны сердечно-сосудистой системы (в том числе цереброваскулярные и тромбоэмболические явления). Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например приливы, алопеция или вагинальное кровотечение). Большинство нежелательных реакций наблюдались в первые несколько недель лечения.

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: боль в опухолевых очагах(1).

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания: гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны психики: депрессия, тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (включая парестезию, гипестезию), нарушение вкусовых ощущений, инсульт, запястный туннельный синдром.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение глаза, затуманивание зрения.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения(1), тахикардия, случаи ишемии миокарда (включая возникновение или ухудшение течения стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Со стороны сосудов: горячие приливы, артериальная гипертензия, тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт.

Со стороны дыхательной системы, торакальные и медиастинальные нарушения: одышка, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия(1), запор, диарея, боль в животе, стоматит(1), сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: усиленное потоотделение, алопеция, сыпь (включая эритематозные, макулопапулезные, псориатические и везикулярные высыпания), сухость кожи, зуд, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический отек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, боль в мышцах, боль в костях(1), остеопороз, переломы костей, артрит, синдром «щелкающего пальца».

Со стороны мочевыделительной системы и почек: повышенная частота мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальное кровотечение, вагинальные выделения или сухость, боль в молочных железах.

Общие расстройства и реакции в городе введения: повышенная утомляемость (включая астению, недомогание), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды, генерализованный отек.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

(1) только при лечении метастатического поражения.

4 года.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера в пачке.

По рецепту.

АО «Фармак».

Адрес

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.