Инструкция Летрозол-Тева таблетки покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ЛЕТРОЗОЛ-ТЕВА

(LETROZOLE-TEVA)

Состав:

действующее вещество: летрозол;

1 таблетка содержит 2,5 мг летрозола;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, магния стеарат, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмальгликолят (тип А), железа оксид желтый (E 172), макрогол, титаль 1E2 ), спирт поливиниловый, тартразин (Е 102).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Ингибиторы ферментов. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

Клинические свойства.

Показания.

· Адъювантная терапия гормонположительного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период.

· расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузный период, которым была проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном.

· Терапия у женщин первой степени заболевания гормонозависимым распространенным раком молочной железы в постменопаузе.

· Лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предварительную терапию антиэстрогенами.

· Неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузе с локализованным гормонположительным раком молочной железы, которая дает возможность дальнейшего хирургического лечения этих женщин, которым до проведения терапии летрозолом хирургическое лечение не было показано. Последующая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для предменопаузного периода. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда-Пью). Предоперационное применение препарата, если статус рецепторов отрицательный или неизвестен.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Летрозол-Тева должно длиться в течение 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У больных с метастазами терапию летрозолом следует продолжать до тех пор, пока признаки прогрессирования заболевания не станут очевидными. Во время предоперационного лечебного периода рекомендуется регулярное наблюдение за прогрессированием болезни. Для пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек. Для пациенток с поражением печени от легкой до средней степени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) или почек (при клиренсе креатинина и 10 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется.

Побочные реакции.

Летрозол хорошо переносится. Вообще, побочные реакции имеют преимущественно слабый или умеренно выраженный характер, и в большинстве случаев связаны с дефицитом эстрогенов. Наиболее частые побочные реакции: приливы, артралгия, тошнота и утомляемость.

Многие побочные явления могут быть обусловлены естественными фармакологическими последствиями дефицита эстрогенов (например, приливы, алопеция или вагинальное кровотечение).

Инфекции и инвазии: инфекции мочевыделительной системы.

Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: боли в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неадъювантная терапия).

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: ангиоэдем, анафилактические реакции.

Метаболические нарушения: анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; общие отеки, нарушение метаболизма липидов.

Психические нарушения: депрессия; тревожность (в том числе нервозность, раздражительность).

Со стороны нервной системы: головные боли, головокружение, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, инсульт.

Со стороны органов зрения: катаракта, раздражение слизистой глаза, помрачение зрения, тромбоз сетчатки, отслоение сетчатки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), артериальная гипертензия, случаи сердечной ишемии, цереброваскулярные расстройства, тромбоэмболические явления, стенокардия, инфар иальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт, легочная гипертензия, инсульт, аритмия, перикардит, приливы.

Со стороны системы дыхания: одышка, кашель, интерстициальные болезни легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе, стоматит, сухость во рту.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны кожи: алопеция, усиленное потоотделение, сыпь (в том числе эритематозная, пятнисто-папулезная, псориазообразная и везикулярная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, ангионевротический.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей, артрит.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: влагалищные кровотечения, выделение или сухость, боль в молочных железах, гиперплазия эндометрия/рак эндометрия.

Общие нарушения: приливы, утомляемость (в том числе астения и тревожность), периферический отек, повышение температуры, сухость слизистых, чувство жажды, повышенное потоотделение, анасарка.

Исследование: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Передозировка.

Нет клинического опыта передозировки. Известно, что в исследованиях на животных летрозол демонстрирует лишь незначительную степень острой токсичности. Отсутствуют клинические данные относительно конкретной дозы летрозола, что может повлечь за собой появление угрожающих жизни симптомов.

Специфический антидот отсутствует. В таких случаях необходимо проводить поддерживающую, симптоматическую терапию и мониторинг основных показателей жизнедеятельности организма.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Учитывая опыт применения летрозола у человека и единичные случаи врожденных пороков (сращивание малых половых губ, наружные половые органы промежуточного типа), летрозол может приводить к врожденным порокам при применении во время беременности. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата.

Кормление грудью

Неизвестно, выводится ли летрозол или его метаболиты с грудным молоком. Не следует исключать риск новорожденных/грудных младенцев.

Таким образом, летрозол противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины в пременопаузальном периоде и женщины репродуктивного возраста

Летрозол применяют женщинам, находящимся в постменопаузальном периоде. Фармакологическое действие летрозола заключается в снижении продукции эстрогена путем угнетения ароматазы. У женщин в пременопаузальный период подавление синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровней гонадотропина (ЛГ, ФГС). В свою очередь, повышенный уровень ФГО стимулирует рост фолликулов и может индуцировать овуляцию. Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузный период недавно) до подтверждения их постменопаузного статуса.

Сообщалось о восстановлении функции яичников при применении летрозола женщинам с четко установленным постменопаузальным статусом в начале лечения. В таких случаях врачу следует обсудить с женщиной возможность применения адекватной контрацепции.

Дети.

Летрозол не применяется в педиатрической практике, поскольку эффективность и безопасность применения препарата для этой категории пациентов не изучались.

Особенности применения.

Нет сведений об эффективности, указывающих на возможность применения летрозола для лечения мужчин с раком молочной железы.

В случае сомнений относительно гормонального статуса пациентки перед началом лечения менопауза должна быть подтверждена результатами биохимических исследований (уровень ЛГ, ФЛГ и/или уровень эстрадиола).

Нарушение функции почек

Нет данных о применении летрозола для лечения пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением препарата таким пациенткам следует учесть соотношение риска и ожидаемого эффекта лечения.

Нарушение функции печени

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью) системная экспозиция и время полувыведения летрозола примерно вдвое длиннее, чем у здорового человека. Такие больные нуждаются в более внимательном наблюдении.

Воздействие на кости

Поскольку летрозол снижает концентрацию эстрогенов, можно ожидать понижения минеральной плотности костей. Во время адъювантной терапии летрозолом женщин, страдающих остеопорозом или имеющих риск развития этого состояния, необходимо оценивать минеральную плотность костной ткани с помощью денситометрии костей, например провести DEXA-сканирование в начале лечения. При необходимости следует приступить к лечению остеопороза, во время терапии летрозолом за пациентками нужно тщательно наблюдать.

В условиях адъювантной терапии можно рассмотреть ступенчатую терапию (2 года применения летрозола с последующим применением тамоксифена в течение 3 лет) в зависимости от профиля безопасности для пациента (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Другое

Следует избегать одновременного применения летрозола и тамоксифена, других антиэстрогенов или эстрогенсодержащих препаратов, поскольку эти средства могут снижать фармакологическое действие летрозола (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат.

Препарат содержит тартразин (Е 102), что может привести к возникновению аллергических реакций.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Поскольку при лечении препаратом у больных отмечали общую слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, следует предупреждать пациенток, что при возникновении этих симптомов следует отказаться от управления автотранспортом или работы со сложными механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Сообщалось, что при одновременном применении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается, несмотря на то, что циметидин известен как ингибитор одного из изоферментов цитохрома Р450, участвующего в метаболизме летрозола in vitro.

Известно, что клинически значимого взаимодействия летрозола с другими часто применяемыми препаратами не отмечено (например, бензодиазепин, барбитураты, НСПВП, такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол, фуросемид, омепразол).

До сих пор нет клинического опыта применения летрозола в сочетании с эстрогенами или другими противораковыми средствами, за исключением тамоксифена. Тамоксифен, другие антиэстрогены или препараты, содержащие эстроген, могут снижать фармакологическое действие летрозола. Кроме того, при одновременном применении тамоксифена и летрозола наблюдалось значительное снижение концентрации летрозола в плазме крови. Следует избегать совместного применения летрозола с тамоксифеном, другими антиэстрогенными или эстрогенами.

Сообщалось, что летрозол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2А6 и CYP2С19 (причем последнего – умеренно). Изофермент CYP2A6 не играет важную роль в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не способен существенно ингибировать метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2С19 маловероятны. Однако следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, которые преимущественно метаболизируются с участием вышеупомянутых изоферментов, имеющих малый диапазон терапевтической концентрации.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат.

В случаях, когда рост опухолевой ткани зависит от наличия эстрогенов, устранение опосредованного ими стимулирующего воздействия является предпосылкой подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно с участием фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые в надпочечниках (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Поэтому с помощью специфической ингибиции фермента ароматазы можно добиться угнетения биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и опухолевой ткани.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента – гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, которая составляет 0,1 мг, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с начальным уровнем) на 75-78% и на 78% соответственно . Максимальное понижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг снижает уровни эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от начального уровня. При применении препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и сульфата эстрона выявляются ниже предела чувствительности метода, используемого для определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью этих доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. У всех пациенток в течение периода лечения сохранялась супрессия эстрогенов.

Летрозол – высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено.

Фармакокинетика.

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища в незначительной степени снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Tmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа – при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови (Сmax) составляет 129 ± 20, 3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация – время») не меняется. Незначительные изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно применять независимо от приема пищи.

Деление. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет примерно 60% (преимущественно с альбумином – 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах – почти 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14С-меченого летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Поэтому системное влияние метаболитов летрозола незначительно. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния достигает примерно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени испытывает метаболизм с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения – основной путь элиминации. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (примерно 90 л/час). Было обнаружено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под влиянием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Образование небольшого количества других пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь незначительную роль в общей элиминации летрозола.

Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет примерно 2 суток. После ежедневного приема 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в течение 2-6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5-2 раза превышает значение равновесной концентрации, которое можно было бы предположить на основе расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика носит несколько нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается во время лечения в течение длительного времени, можно заключить, что накопления летрозола не происходит.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: темно-желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с тиснением «93» с одной стороны и «В1» – с другой.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; 3 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд,

АО Фармацевтический завод Тева.

Местонахождение. Ул. Эли Хурвиц 18, Инд. зона, Кфар-Саба, Израиль/ ул. ХаМарпех 2, 91010 Иерусалим, Израиль.

H-4042 Дебрецен, ул. Паллаги 13, Венгрия.