Инструкция Леветирацетам Гриндекс раствор оральный 100 мг/мл флакон 300 мл

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЛЕВЕТИРАЦЕТАМ ГРИНДЕКС

(LEVETIRACETAM GRINDEKS)

Состав:

действующее вещество: levetiracetam;

1 мл раствора содержит 100 мг леветирацетама;

другие составляющие: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, метилпарагидроксибензоат (Е 218), глицерин, калия ацесульфам, мальтит жидкий, малиновый подсластитель, вода очищенная.

Лекарственная форма.

Раствор оральный.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или желтоватая прозрачная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Леветирацетам.

Код ATХ N03A Х14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер альфа-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама недостаточно изучен, но установлено, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагается, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервной клетки и нормальную нейротрансмиссию. Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональные уровни Са2+ путем частичного угнетения тока через Са2+ каналы N-типа и снижение высвобождения Ca2+ из интранейронального депо. Он также частично нивелирует угнетение ГАМК и глицинрегулируемого тока, обусловленное действием цинка и бета-карболинами. Кроме того, в ходе исследований in vitro леветирацетам связывался со специфическими участками в тканях мозга грызунов. Местом связывания является белок синаптических везикул 2А, участвующий в слиянии везикул и высвобождении нейротрансмиттеров. Родство леветирацетама и аналогов с белком синаптических везикул 2А коррелировало с мощностью их противосудорожного действия в моделях аудиогенной эпилепсии у мышей. Эти результаты позволяют предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком синаптических везикул 2А может частично объяснять механизм противоэпилептического действия препарата.

Леветирацетам обеспечивает защиту от судорог в широком спектре моделей парциальных и первично генерализованных приступов у животных, не вызывая судорожного эффекта. Основной метаболит неактивен.

Активность препарата подтверждена по отношению как к фокальным, так и к генерализованным эпилептическим приступам (эпилептиформные проявления/фотопароксизмальная реакция).

Фармакокинетика.

Леветирацетам характеризуется высокой растворимостью и проницаемостью. Фармакокинетика носит линейный характер, не зависит от времени и характеризуется низкой меж- и интрасубъектной изменчивостью. После повторного применения препарата клиренс не меняется. Признаков влияния пола, расы или циркадного ритма на фармакокинетику не отмечалось. Профиль фармакокинетики был сходен у здоровых добровольцев и больных эпилепсией.

Благодаря полному и линейному всасыванию уровни препарата в плазме крови можно предположить исходя из пероральной дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому проводить мониторинг плазменных уровней леветирацетама нет необходимости.

У взрослых и детей отмечалась значительная корреляция между концентрацией препарата в слюне и плазме (соотношение концентраций в слюне/плазме колебалось от 1 до 1,7 таблеток и через 4 ч после приема орального раствора).

Взрослые и подростки

Всасывание.

Леветирацетам быстро всасывается после перорального применения. Абсолютная пероральная биодоступность близка к 100%. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1,3 ч после приема препарата. Равновесное состояние достигается через 2 дня применения препарата дважды в день. Максимальная концентрация (Cmax) составляет обычно 31 и 43 мкг/мл после разовой дозы 1000 мг и повторной дозы 1000 мг дважды в день соответственно. Степень всасывания не зависит от дозы и не меняется под действием еды.

Деление.

Данных по распределению препарата в тканях человека нет. Ни леветирацетам, ни его основной метаболит значительно не связываются с белками плазмы крови (< 10%). Объем распределения леветирацетама составляет от 0,5 до 0,7 л/кг, что примерно равно общему объему воды в организме.

Метаболизм.

Метаболизм леветирацетама у человека незначителен. Основным путем метаболизма (24% дозы) ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы печеночного цитохрома Р450 не участвуют в образовании основного метаболита – ucb L057. Гидролиз ацетамидной группы наблюдался в большом количестве клеток, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Также были определены два второстепенных метаболита. Один образовывался вследствие гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), второй – вследствие разомкивания пирролидонового кольца (0,9% дозы).

Другие неопределенные компоненты составляли всего 0,6% дозы.

Взаимного превращения энантиомеров леветирацетама или его основного метаболита в условиях in vivo не наблюдалось.

В ходе исследований in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляли активность основных изоформ цитохрома Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазы (UGT1A). Также леветирацетам не ингибирует глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или совсем не влиял на конъюгацию этинилэстрадиола или на CYP1A1/2. В высоких концентрациях (680 мкг/мл) леветирацетам вызывал слабую индукцию CYP2B6 и CYP3A4, однако в концентрациях, примерно подобных Cmax после повторного применения 1500 мг дважды в сутки, это влияние не было биологически значимым. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или наоборот маловероятно.

Вывод.

Период полувыведения препарата из плазмы крови у взрослых составлял 7±1 ч и не зависел от дозы, пути введения или повторного применения. Средний общий клиренс составил 0,96 мл/мин/кг.

Основное количество препарата в среднем 95% дозы выводилось почками (приблизительно 93% дозы выводилось в течение 48 часов). С калом выводится всего 0,3% дозы.

Кумулятивный вывод с мочой леветирацетама и его основного метаболита составил 66% и 24% от дозы соответственно в первые 48 часов. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует о выведении леветирацетама путем клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией в канальцах и что основной метаболит также выводится путем активной канальцевой секреции. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Пациенты пожилого возраста.

У пожилых пациентов период полувыведения увеличивается примерно на 40% (10-11 часов). Это связано с ухудшением функций почек в данной популяции (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек.

Видимый общий клиренс леветирацетама и его основного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек рекомендуется корректировать поддерживающую суточную дозу леветирацетама в соответствии с клиренсом креатинина (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с анурией в терминальной стадии болезни почек период полувыведения составлял примерно 25 и 3,1 часа соответственно в период между сеансами диализа и во время его проведения. В течение типичного 4-часового сеанса диализа выводилось 51% леветирацетама.

Нарушение функции печени.

Фармакокинетика леветирацетама не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлда-Пью) общий клиренс был на 50% ниже, чем у пациентов с нормальной функцией печени, но это было обусловлено преимущественно снижением почечного клиренса.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением печеночных функций клиренс креатинина может в полной мере отражать тяжесть почечной недостаточности. Поэтому, если клиренс креатинина составляет <60 мл/мин/1,73 м2, поддерживающую суточную дозу рекомендуется уменьшить на 50% (см. «Способ применения и дозы»).

Дети 4-12 лет.

После приема разовой дозы (20 мг/кг) у детей, больных эпилепсией, период полувыведения леветирацетама составлял 6 часов. Видимый клиренс составлял 1,43 мл/мин/кг. После повторного перорального применения (20-60 мг/кг/сут) у больных эпилепсией детей (4-12 лет) леветирацетам всасывался быстро. Максимальная концентрация в плазме крови достигалась через 0,5–1 ч после приема дозы. Максимальная концентрация и площадь под кривой зависимости концентрации от времени увеличивались линейно и зависели от дозы. Период полувыведения составлял около 5 часов; видимый общий клиренс – 1,1 мл/мин/кг.

Младенцы и дети (от 1 месяца до 4 лет).

После разовой дозы (20 мг/кг) орального раствора 100 мг/мл у больных эпилепсией детей (в возрасте от 1 месяца до 4 лет) леветирацетам всасывался быстро, пиковые концентрации в плазме крови наблюдались примерно через 1 час после приема дозы препарата. Фармакокинетические показатели свидетельствовали, что период полувыведения был короче (5,3 часа), чем у взрослых (7,2 часа), а видимый клиренс – быстрее (1,5 мл/мин/кг), чем у взрослых (0,96 мл /мин/кг).

Результаты популяционного анализа фармакокинетики, проведенного у пациентов от 1 месяца до 16 лет, свидетельствовали о значительной корреляции массы тела с видимым клиренсом (клиренс возрастал при увеличении массы тела) и видимом объеме распределения. Возраст также влиял на оба параметра. Этот эффект был более выражен у новорожденных младшего возраста, при росте уменьшался и был исчезающе малым у детей около 4 лет.

Данные обоих популяционных фармакокинетических анализов свидетельствовали о росте видимого клиренса леветирацетама примерно на 20% при сопутствующем применении индуцирующих противоэпилептических препаратов.

Клинические свойства.

Показания

.

Монотерапия (препарат первого выбора) при:

- парциальных приступах со вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков от 16 лет, у которых впервые диагностирована эпилепсия.

Как дополнительная терапия при:

- парциальных приступах с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей в возрасте от 1 месяца, больных эпилепсией;

- миоклонических судорогах у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных ювенильной миоклонической эпилепсией;

- первично генерализованных тонико-клонических приступах у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет, больных идиопатической генерализованной эпилепсией.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Противоэпилептические препараты.

Препарат не взаимодействует с другими противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон), и они не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, отсутствуют данные о клинически значимом взаимодействии лекарственного средства у пациентов детского возраста, получавших до 60 мг/кг/сут леветирацетама.

Необходимо учитывать, что клиренс леветирацетама на 20% выше у детей и подростков (возраст от 4 до 17 лет), принимающих ферментосодержащие противосудорожные средства. Коррекция дозы не требуется.

Леветирацетам не оказывает влияния на концентрации в плазме крови карбамазепина, вальпроата.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 раза в сутки) – препарат, блокирующий секрецию почечных канальцев, ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не самого леветирацетама. Однако концентрации этого метаболита остаются низкими. Ожидается, что другие препараты, которые выводятся активной канальцевой секрецией, также способны снижать почечный клиренс метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не исследовалось, влияние леветирацетама на другие активно секретируемые препараты, например нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфонамиды и метотрексат, неизвестно.

Пероральные контрацептивы.

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела); эндокринные показатели (уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона) не изменялись.

Дигоксин и варфарин.

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина; значение протромбинового времени оставалось неизменным. Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин, в свою очередь, не влияют на фармакокинетику леветирацетама при одновременном применении.

Антациды.

Нет данных о влиянии антацидных препаратов на всасывание леветирацетама.

Еда и алкоголь.

Степень всасывания леветирацетама не зависит от еды, но скорость всасывания несколько ускоряется. Нет данных о взаимодействии леветирацетама с алкоголем.

Особенности применения.

Прекращение лечения

При необходимости отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более дозу снижают на 500 мг 2 раза в сутки каждые 2-4 недели; для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков с массой тела менее 50 кг дозу следует снижать не более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели; для младенцев до 6 месяцев дозу следует снижать не более чем на 7 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели.

Почечная недостаточность

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы леветирацетама. Пациентам с тяжелыми нарушениями печеночных функций рекомендуется провести оценку функции почек перед назначением дозы препарата (см. Способ применения и дозы).

Суицид

У пациентов, получавших лечение противоэпилептическими препаратами (в т.ч. леветирацетамом), отмечали случаи суицида, попыток суицида и суицидальных мыслей.

Метаанализ результатов рандомизированных, плацебо-контролируемых испытаний показал незначительное увеличение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска не изучен. В связи с наличием такого риска пациентов следует контролировать по признакам депрессии или суицидальных мыслей, и в случае необходимости проводить корректировку лечения. Пациентам (или их опекунам) следует предупредить о необходимости сообщать о каких-либо симптомах депрессии и/или суицидальных мыслей своему врачу.

Дети

Имеющиеся данные о пациентах младенческого возраста не указывают на наличие влияния на рост и половое созревание. Но отдаленные последствия возможностей обучения, интеллекта, роста эндокринных функций, полового созревания, репродуктивного потенциала у детей не изучены.

Нет достаточных клинических данных по безопасности применения препарата детям с эпилепсией в возрасте до 1 года.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат (E 218), который может вызывать аллергические реакции (возможно отсроченные). Он также содержит жидкий мальтит, поэтому пациентам с редкими наследственными состояниями, связанными с непереносимостью фруктозы, применение препарата противопоказано.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Соответствующих данных о применении леветирацетама беременным женщинам нет.

Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение нескольких противоэпилептических средств потенциально увеличивает вероятность возникновения аномалий развития плода по сравнению с монотерапией. Леветирацетам не следует применять в период беременности, кроме случаев необходимости, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацепцию. Как и в других противоэпилептических препаратах, физиологические изменения в период беременности могут изменять концентрацию леветирацетама. Снижение концентрации леветирацетама наиболее выражено в ІІІ триместре (до 60% от начальной концентрации до беременности). Отмена противоэпилептических средств может привести к обострению болезни, что может повредить беременной и плоду.

Леветирацетам проникает в грудное молоко. Поэтому кормление грудью не рекомендовано. Однако если леветирацетам необходимо применять в период кормления грудью, следует учесть пользу и риски лечения и важность кормления грудью.

Воздействие на репродуктивную функцию.

Не выявлено влияния на репродуктивную функцию в исследованиях животных. Доступных клинических данных нет, потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Из-за возможной индивидуальной чувствительности некоторые пациенты могут отмечать сонливость и другие симптомы, связанные с влиянием на ЦНС, особенно в начале лечения или в процессе увеличения дозы. Поэтому таким пациентам следует соблюдать осторожность при занятии деятельностью, требующей повышенной концентрации внимания, например при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат применять внутрь независимо от приема пищи. Раствор оральный можно принимать непосредственно или после разбавления в стакане воды. Суточную дозу распределять на 2 одинаковых приема.

Монотерапия

Монотерапию у взрослых и подростков от 16 лет следует начинать с рекомендованной дозы 250 мг 2 раза в сутки (500 мг/сут) с последующим повышением дозы до 500 мг 2 раза в сутки (до 1000 мг/сут) через 2 недели. Возможно увеличение дозы на 250 мг 2 раза в сутки (на 500 мг/сут) каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная суточная доза составляет 1500 мг 2 раза в день (3000 мг/сут).

Дополнительная терапия

Врач должен назначить наиболее подходящую лекарственную форму, способ применения и количество приемов в зависимости от массы тела и дозы.

Взрослые и подростки (12-17 лет) с массой тела от 50 кг

Лечение следует начинать с дозы 500 мг 2 раза в сутки (1000 мг/сут). В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу можно увеличить до 1500 мг 2 раза в сутки (3000 мг/сут). Дозу можно увеличивать или уменьшать на 1000 мг/сут каждые 2-4 недели.

Младенцы младше 6-23 месяцев, дети (2-11 лет) и подростки (12-17 лет) с массой тела менее 50 кг

Начальная терапевтическая доза составляет 10 мг/кг 2 раза в день.

В зависимости от клинического ответа и переносимости дозу можно увеличивать до 30 мг/кг 2 раза в день. Дозу нельзя увеличивать или уменьшать более чем на 10 мг/кг 2 раза в сутки каждые 2 недели. Следует применять минимальную эффективную дозу.

Детям с массой тела более 50 кг дозировки назначают по схеме, приведенной для взрослых.

Таблица 1

Рекомендованные дозы для младенцев от 6 месяцев, детей и подростков