Липодемин таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ЛИПОДЕМИН

(LIPODEMIN)

Состав:

действующее вещество: аторвастатин;

1 таблетка содержит аторвастатин кальция 10,36 мг или 20,72 мг, что соответствует 10 мг или 20 мг аторвастатина;

другие составляющие: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрия карбонат безводный, повидон, метионин, магния стеарат;

оболочка: смесь для пленочного покрытия Opadry White 03F28446 (гипромелоза, диоксид титана (Е 171), макрогол), тальк.

Лекарственная форма.

Фармакотерапевтическая группа.

Препараты снижают уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код ATX C10A A05.

Клинические свойства.

Показания.

Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів із підвищеним рівнем загального холестерину, холестерин-ліпопротеїнів низької щільності, аполіпопротеїну Б, тригліцеридів, з метою збільшення холестерин-ліпопротеїнів високої щільності у хворих із первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна родинна та неспадкова гіперхолестеринемія), комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (Фредриксоновский тип ІІа и ІІb), повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови (Фредриксоновский тип IV) и больных с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип ІІІ) в случаях, когда диета не обеспечивает должного эффекта.

Для снижения общего холестерина и Х-ЛНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают должного эффекта.

Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, с или без дислипидемии, но при наличии нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о сердечно- сосудистые заболевания в молодом возрасте, с целью уменьшения риска:

– летальных проявлений ишемической болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда;

- возникновение инсульта;

- риск возникновения стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

Пациентам с клиническими симптомами коронарных заболеваний аторвастатин показан для уменьшения риска:

- нелетального инфаркта миокарда;

- летальный и нелетальный инсульт;

- процедур реваскуляризации;

- госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;

- стенокардии.

Дети (10-17 лет)

Аторвастатин назначается как вспомогательное средство к диете для снижения уровня общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности и аполипопротеина Б у мальчиков и девочек в постменархиальный период, в возрасте от 10 до 17 лет, с гетерозиготной семейной гиперхолестериней.

- уровень Х-ЛНП остается ≥ 190 мг/дл (1,90 г/л)

или

- уровень Х-ЛНП остается ≥ 160 мг/дл (1,6 г/л) и

· в семейном анамнезе есть информация о сердечно-сосудистых заболеваниях в молодом возрасте;

· у больных детей существует два или более других факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (табакокурение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкий уровень

Х-ЛВП или наличие в семейном анамнезе информации о сердечно-сосудистых заболеваниях в молодом возрасте).

Противопоказания.

Аторвастатин противопоказан при гиперчувствительности к любому компоненту препарата; активных заболеваний печени или невыясненного персистирующего повышения активности трансаминаз, что втрое превышает норму.

Способ применения и дозы.

Перед началом терапии аторвастатином следует определить уровень гиперхолестеринемии на фоне соответствующей диеты, назначить физические упражнения и мероприятия, направленные на уменьшение массы тела у пациентов с ожирением и провести лечение других заболеваний. Во время лечения Липодемином пациентам следует соблюдать стандартную антихолестериновую диету. Препарат назначают в дозе 10-80 мг раз в сутки ежедневно, в любой период дня, независимо от приема пищи. Стартовая и поддерживающая дозы могут быть индивидуализированы в соответствии с исходным уровнем

Х-ЛНП, задач терапии и ее эффективности. Через 2-4 недели после начала лечения и/или коррекции дозы Липодемина следует определить липидограмму и в соответствии с ней скорректировать дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. В большинстве случаев достаточно назначить 10 мг один раз в день. Результат лечения становится заметен через 2 недели, максимальный эффект наблюдается через 4 недели. Положительные изменения поддерживаются путем продолжительного применения.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. В большинстве случаев у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией результат достигается вследствие применения 80 мг аторвастатина 1 раз в сутки, что обеспечивает снижение уровня Х-ЛНП более чем на 15% (18-45%).

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике (пациенты от 10 до 17 лет). Рекомендуется назначать Липодемин в начальной дозе 10 мг ежедневно. Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг один раз в сутки ежедневно (дозы, превышающие 20 мг, не изучались у пациентов этой возрастной группы). Доза может быть индивидуализирована в соответствии с задачами терапии, коррекцию дозы можно проводить с интервалом

4 недели и больше.

Пациенты с почечной недостаточностью. Заболевание почек не влияет на концентрацию аторвастатина или уменьшение уровня Х-ЛНП в плазме. Следовательно, нет необходимости в коррекции дозы.

Пожилые пациенты. Разницы в безопасности, эффективности или достижении цели лечения гиперхолестеринемии у пожилых и других возрастных групп нет.

Побочные реакции.

Чаще (≥ 1%) побочное действие аторвастатина было следующим:

- психические расстройства: бессонница;

- нервная система: головная боль, головокружение;

- пищеварительный тракт: тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия, запор, метеоризм;

- опорно-двигательная система и соединительная ткань: миалгия;

- общие проявления: астения.

Кроме отмеченных в ходе клинических исследований, наблюдались следующие побочные эффекты аторвастатина:

- обмен веществ и пищеварение: гипогликемия, гипергликемия, анорексия;

- нервная система: периферическая нейропатия, парестезия;

- пищеварительный тракт: панкреатит, рвота;

- гепатобилиарная система: гепатит, холестатическая желтуха;

- кожа и подкожная клетчатка: алопеция, зуд, сыпь, крапивница;

- опорно-двигательная система и соединительная ткань: миопатия, миозит, судороги мышц;

– репродуктивная система: импотенция.

Не все из приведенных проявлений имели тесную причинную связь с применением аторвастатина.

Педиатрические пациенты (10–17 лет). У пациентов, применявших аторвастатин, отмечали побочные проявления, подобные проявлениям у пациентов группы плацебо. Наиболее общим побочным проявлением, наблюдавшимся в обеих группах, не считая причинной связи, были инфекции.

В ходе постмаркетинговых исследований возникали следующие побочные эффекты:

- кровь и лимфатическая система: тромбоцитопения;

- иммунная система: аллергические реакции (включая анафилаксию);

- травмы, отравления: разрывы сухожилия;

- метаболизм: увеличение массы тела;

- нервная система: гипестезия, амнезия, головокружение, дисгевзия;

- органы слуха: звон в ушах;

- кожа и подкожная клетчатка: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь, крапивница;

- опорно-двигательная система и соединительная ткань: рабдомиолиз, артралгия, боли в спине;

- общие проявления: боль в грудной клетке, периферические отеки, недомогание, утомляемость.

Передозировка.

Специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. При передозировке препарата проводят симптоматическую и поддерживающую терапию. Поскольку аторвастатин связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не дает существенного уменьшения концентрации препарата в плазме крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Аторвастатин противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать соответствующие контрацептивные меры. Аторвастатин может быть назначен женщинам детородного возраста только тогда, когда они категорически отвергают это противопоказание и хорошо осведомлены о возможном риске для плода.

Липодемин противопоказан в период кормления грудью. Не известно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком. Поскольку существует потенциальный риск для новорожденных, получающих грудное молоко, во время лечения Липодемином следует прекратить кормление грудью.

Дети.

Препарат применяют детям от 10 лет. Опыт применения детям младше 10 лет отсутствует.

Особенности применения.

Воздействие на печень. Как и при применении других гиполипопротеинемических средств этого же класса, при лечении аторвастатином возможно умеренное повышение активности трансаминаз сыворотки крови (втрое больше верхнего уровня нормы (ОРН)). Функция печени контролировалась на пре- и постмаркетинговых стадиях исследования применения аторвастатина в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Персистирующее увеличение активности трансаминаз (втрое больше, чем ОРН в 2 или более случаях) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин в течение этих исследований. Пределы этих отклонений составляли 0,2, 0,2, 0,6 и 2,3% при применении 10, 20, 40 и 80 мг соответственно. Увеличение активности трансаминаз не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Если дозу аторвастатина уменьшали, делали перерыв или прекращали лечение, уровень трансаминаз нормализовался. Большинство пациентов продолжали лечение меньшими дозами аторвастатина без отрицательных последствий.

Функцию печени следует определять перед началом лечения и периодически контролировать в течение курса лечения. Пациентам, у которых возникают проявления нарушения функции печени, следует определить показатели. Пациенты, у которых наблюдается повышение активности трансаминаз, должны находиться под наблюдением нормализации показателей. При более чем трехкратном росте активности АлАТ или АсАТ сверх нормы дозу Липодемина следует уменьшить или прекратить лечение. Липодемин может вызвать повышение активности трансаминаз.

Липодемин следует назначать с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе. Болезни печени в активной фазе или повышение активности трансаминаз по непонятным причинам являются противопоказанием для назначения Липодемина.

Воздействие на скелетные мышцы. При лечении аторвастатином у пациентов может наблюдаться миопатия. Под миопатией следует понимать боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз свыше ОРН. Вероятность возникновения этого состояния следует предположить у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным увеличением уровня креатинфосфокиназы. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении боли в мышцах и слабости мышц, иногда с немощью или повышением температуры. При повышении уровня КФК или подтвержденного или вероятного диагноза миопатии лечение Липодемином следует прекратить. Риск возникновения миопатии во время лечения препаратами этой группы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, ниацина или азоловых противогрибковых средств. Большинство этих средств ингибируют метаболизм цитохрома Р450 3А4 и/или распределение препарата в организме. Аторвастатин биотрансформируется в первую очередь с помощью фермента печени CYP 3А4. Врачи, которые назначают аторвастатин в комбинации с производными фибриновой кислоты, эритромицином, иммуносупрессорами или азоловыми противогрибковыми средствами, или модифицирующими липопротеины дозами ниацина, должны взвешивать возможные положительные результаты и вредные проявления пациентов. и слабость мышц, особенно в первые месяцы лечения и после повышения дозы одного из этих препаратов. В связи с этим снижение стартовой и поддерживающей дозы аторвастатина следует рассмотреть при одновременном его применении с вышеупомянутыми препаратами.

Для этого рекомендуется периодическое определение КФК, но следует помнить, что этого теста недостаточно для своевременной диагностики тяжелой миопатии. Аторвастатин может привести к росту уровня КФК.

При лечении аторвастатином, как и при применении подобных препаратов этой группы, изредка отмечали случаи рабдомиолиза в сочетании с вторичной почечной недостаточностью, вызываемой миоглобинурией. Терапию аторвастатином следует прервать или прекратить, если состояние пациента тяжелое и есть подозрение, что эти изменения вызваны миопатией, или при наличии факторов риска развития вторичной почечной недостаточности при рабдомиолизе (таких как тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, серьезные хирургические , метаболические или электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Геморрагический инсульт.

Терапия аторвастатином в дозе 80 мг у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторную ишемическую атаку), увеличивает частоту геморрагических инсультов. У пациентов, у которых геморрагический инсульт возник в начале терапии, риск повторного геморрагического инсульта увеличивался. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает общее количество инсультов и уменьшает количество случаев сердечно-сосудистых заболеваний.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Неизвестно.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Риск возникновения миопатии при лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы увеличивается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей дозы ниацина, эритромицина, противогрибковых препаратов группы азолов.

Ингибиторы цитохрома Р450 3А4. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4. Одновременное применение аторварстатина с ингибиторами цитохрома Р450 3А4 может приводить к увеличению концентрации аторвастатина. Сила взаимодействия и потенцирования эффекта зависят от вариабельности действия на цитохром Р450 3А4.

Ингибиторы переносчика. Аторвастатин и его метаболиты являются субстанциями АТР1В1 переносчика. Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) могут повысить биодоступность аторвастатина. Одновременное применение аторвастатина 10 мг и циклоспорина 5,2 мг/кг/сутки приводит к повышению в 7,7 раз экспозиции аторвастатина.

Эритромицин/кларитромицин. Одновременное применение аторвастатина и эритромицина.

(500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг дважды в сутки), ингибирующих цитохром Р450 3А4, сопровождалось повышением уровня аторвастатина в плазме (см. раздел "Особенности применения". Воздействие на скелетные мышцы).

Ингибиторы протеаз. Одновременное применение аторвастатина и ингибиторов протеаз, ингибирующих действие цитохрома Р450 3А4, сопровождается увеличением концентрации аторвастатина в плазме.

Дилтиазем гидрохлорид. Одновременное применение аторвастатина 40 мг с дилтиаземом 240 мг приводит к повышению плазменных концентраций первого.

Циметидин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и аторвастатином.

Интраконазол. Одновременное применение аторвастатина (20-40 мг) и интраконазола (200 мг) сопровождалось увеличением AUC (площадь под кривой концентрация-время) первого.

Грейпфрутовый сок содержит вещества, являющиеся ингибиторами цитохрома Р450 3А4, и может повышать концентрацию аторвастатина, особенно при употреблении сока грейпфрутового более 1,2 л в сутки.

Стимуляторы цитохрома Р450 3А. Одновременное применение аторвастатина и стимуляторов Р450 3А4 (рифампицин, эфавиренз) может вызывать разного уровня снижения концентрации аторвастатина в плазме. Рифампицин, в связи с двойным механизмом действия (индуктор цитохрома Р450 3А4 и ингибитор фермента-переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано одновременно применять с аторвастатином, так как отсроченное применение аторвастанина после терапии рифампистатом концентрировалось в плазме крови.

Антациды. Одновременное применение аторвастатина и суспензии пероральных антацидов, содержащей гидроксиды алюминия и магния, уменьшает концентрацию аторвастатина в плазме примерно на 35%, однако это не влияло на уменьшение уровня Х-ЛНП.

Антипирин. Поскольку аторвастатин не изменяет фармакокинетику антипирина, взаимодействие между другими препаратами, метаболизируемыми с помощью этого же цитохрома (такими как терфенадин, толбутамид, триазолам, пероральные контрацептивы), маловероятно.

Холестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови уменьшается на 25% при одновременном применении холестипола. Однако гиполипопротеиновый эффект более выражен при одновременном применении аторвастатина и холестипола, чем при применении одного из этих препаратов.

Дигоксин. При длительном применении дигоксина и одновременном применении 10 мг аторвастатина уровень дигоксина в плазме крови не изменялся. Однако концентрация дигоксина увеличивалась примерно на 20% при одновременном применении 80 мг аторвастатина в сутки. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, применяющих дигоксин.

Азитромицин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг ежедневно) и азитромицина (500 мг ежедневно) не изменяло концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение с пероральными контрацептивами, содержащими норетиндрон и этинилэстрадиол, увеличивают AUC этих двух препаратов примерно на 30 и 20%. Этот эффект следует учитывать при выборе контрацептива для женщин, применяющих аторвастатин.

Варфарин. Не выявлено существенных эффектов взаимодействия между этими препаратами и аторвастатином. Амлодипин. При опытах взаимодействия лекарственных средств одновременное применение 80 мг аторвастатина с 10 мг амлодипина у здоровых добровольцев сопровождалось увеличением экспозиции аторвастатина, хотя это не имело клинически значимого эффекта.

Другая сопутствующая терапия. Во время исследований аторвастатин применялся одновременно с антигипертензивными средствами и эстрогензаменными препаратами без существенных эффектов взаимодействия. Взаимодействие с другими препаратами не изучалось.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) – энзима, регулирующего скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат – прекурсор стеролов (в т. ч. холестерина). У пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (РГ), ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями аторвастатин уменьшает концентрацию общего холестерина, холестерин-липопротеинов низкой плотности (Х-ЛНП) и аполи. Аторвастатин также снижает концентрацию холестерин-липопротеина очень низкой плотности (Х-ЛДНП) и триглицеридов (ТГ) и несколько увеличивает количество холестерин-липопротеина высокой плотности (Х-ЛВП).

Аторвастатин снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме за счет угнетения ГМГ-КоА редуктазы и синтеза холестерина в печени и увеличения количества печеночных рецепторов ЛНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛНП.

Аторвастатин уменьшает синтез ЛНП и количество частиц ЛНП. Он вызывает выраженное и устойчивое повышение активности ЛНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих ЛНП-частиц. Аторвастатин снижает уровень ЛНП у больных с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых терапия обычными гиполипидемическими средствами часто малоэффективна.

У человека фармакологическую активность проявляет как аторвастатин, так и его метаболиты. Первичным местом действия аторвастатина является печень, играющая главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛНП. Уменьшение уровня Х-ЛНП хорошо коррелирует с дозой препарата и концентрацией его в организме. Индивидуальная дозировка препарата основывается на терапевтическом ответе.

При изучении дозового эффекта аторвастатин (10-80 мг) снижал уровень общего холестерина (30-46%), Х-ЛНП (41-61%), апо Б (34-50%) и ТГ (14-33%). Такой результат устойчив у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии и смешанной формой гиперлипидемии, включая больных инсулиннезависимым сахарным диабетом.

У пациентов с изолированной гипертриглицеридемией аторвастатин уменьшает уровень общего холестерина (ЗХ), Х-ЛНП, Х-ЛДНП, апо Б, ТГ, холестерин-липопротеинов невысокой плотности и повышает Х-ЛВП. У пациентов с дисбетолипопротеинемией аторвастатин снижает уровень холестерин-липопротеина средней плотности (Х-ЛСП).

У пациентов с гиперлипопротеинемией Фредриксоновского типа ІІа и ІІб средний процент повышения Х-ЛВП при применении 10-80 мг препарата составлял 5,1-8,7% независимо от дозы. Кроме того, отмечалось значимое дозозависимое уменьшение соотношения ЗХ/Х-ЛВП и

Х-ЛНП/Х-ЛВП.

Влияние аторвастатина в дозе 80 мг/сут в течение 16 недель на возникновение ишемии и общую смертность у больных нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца

Q оказался значимым снижением риска ишемии миокарда и летальности, уменьшением риска случаев регоспитализации стенокардии и подтвержденной ишемии миокарда. Аторвастатин уменьшал риск развития ишемии и смерти обратно пропорционально концентрации Х-ЛНП. Аторвастатин уменьшал риск ишемии и смерти у больных инфарктом миокарда без зубца Q и нестабильной стенокардией одинаково у мужчин и женщин в возрасте как до, так и более 65 лет.

Профилактика кардиоваскулярных осложнений.

Аторвастатин значительно уменьшал частоту летальных сердечно-сосудистых заболеваний и нелетального инфаркта миокарда, общую частоту кардиоваскулярных заболеваний, частоту летального и нелетального инсульта, уменьшал необходимость реваскуляризации миокарда.

При применении аторвастатина общая смертность и летальность сердечно-сосудистых заболеваний уменьшались незначительно, но отмечались благоприятные тенденции. Лечебный эффект не зависел от пола, возраста или начального уровня Х-ЛНП.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия в педиатрической практике.

У мальчиков и постменархиального периода у девочек (10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или тяжелой гиперхолестеринемией аторвастатин в дозе 10-20 мг один раз в день существенно снижал уровень общего холестерина, Х-ЛНП, триглицеридов и. При этом не было выявлено существенного влияния на рост и половое созревание у мальчиков или длительность менструального цикла у девочек. Безопасность и эффективность дозы выше 20 мг для лечения детей не изучались. Влияние длительной эффективности терапии аторвастатином в детстве на уменьшение заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлено.

Повторные инсульты.

У пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний, которые за 6 и менее месяцев до начала лечения имели инсульт или ТИА (транзиторную ишемическую атаку), аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал риск летальных и нелетальных инсультов на 15%, значительно уменьшал частоту возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. , риск крупных коронарных событий, процедур реваскуляризации

Аторвастатин в той же дозировке уменьшал количество случаев ишемических инсультов и увеличивал количество геморрагических инсультов. Аторвастатин не влиял на летальность геморрагических инсультов. Было продемонстрировано уменьшение риска сердечно-сосудистых событий при терапии аторвастатином 80 мг во всех группах пациентов, за исключением больных, уже имеющих геморрагический инсульт или повторный геморрагический инсульт в начале терапии. Аторвастатин в дозе 80 мг уменьшает количество инсультов и коронарных происшествий.

Вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений

При лечении аторвастатином в дозе 80 мг/сут значимо снижалась частота крупных коронарных событий, с относительным снижением риска 22%.

Не отмечено значимого различия в исследуемых группах по общей смертности. Доля пациентов, у которых смерть возникла вследствие сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца и летальный инфаркт миокарда, была значительно ниже в группе пациентов, применявших аторвастатин в дозе 80 мг по сравнению с теми, кто принимал его в дозе 10 мг. Процент пациентов в группе применения аторвастатина 80 мг, причина смерти которых не связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, количественно превышала соответствующий процент в группе пациентов, применявших его в дозе 10 мг.

Фармакокинетика.

Метаболизм. Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме достигает максимума в течение 1-2 часов. Всасывание и концентрация в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. Аторвастатин в таблетках имеет биодоступность 95-99% по сравнению с раствором. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА редуктазы – около 30%. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой желудочно-кишечного тракта и/или биотрансформацией при первом прохождении через печень. Несмотря на то, что доля и степень всасывания препарата уменьшаются при приеме вместе с пищей примерно на 25% и 9% соответственно, оценивая по Сmax и AUC, уменьшение уровня Х-ЛНП не зависело от того, принимали аторвастатин вместе с пищей или нет. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно 30% для Сmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако уменьшение уровня Х-ЛНП не зависит от времени приема препарата.

Деление. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. Более 98% связывается с белками плазмы. Коэффициент соотношения эритроцита/плазма составляет примерно 0,25, что свидетельствует о слабом проникновении препарата в эритроциты.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется к орто- и парагидроксилированным производным и разнообразным бета-окисленным продуктам. In vitro угнетение ГМГ-КоА-редуктазы за счет орто- и парагидроксилированных метаболитов почти равно действию аторвастатина. Ингибирующий эффект препарата в отношении ГМГ-КоА-редуктазы примерно на 70% реализуется за счет активности циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro показали важное значение печеночного цитохрома Р450 3А4 для метаболизма аторвастатина, что может проявляться в увеличении концентрации аторвастатина в плазме человека вследствие совместного применения с эритромицином, являющимся ингибитором указанного энзима. При исследованиях in vitro также установлено, что аторвастатин является слабым ингибитором Р450 цитохрома 3А4. Одновременное применение аторвастатина и терфенадина – соединения, которое в основном метаболизируется цитохромом Р450 3А4, не дало значимого эффекта увеличения концентрации терфенадина в плазме. Следовательно, маловероятно, что аторвастатин значительно изменит фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4. У животных ортогидроксильные метаболиты подвергаются дальнейшей глюкуронизации.

Выделение. Аторвастатин и его метаболиты выделяются главным образом с желчью вследствие печеночного и/или экстрапеченочного метаболизма. Однако препарат не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина у человека составляет около 14 часов, но период полувыведения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря циркулирующим активным метаболитам составляет от 20 до 30 часов. Менее 2% дозы аторвастатина после перорального приема выделяется с мочой.

Особенности.

Пациенты пожилого возраста. Уровень концентрации аторвастатина в плазме у здоровых пожилых людей (старше 65 лет) выше (примерно 40% для Сmax и 30% – для AUC), чем у молодых.

Не выявлена разница эффективности лечения аторвастатином пожилых пациентов и пациентов других возрастных групп.

Дети. У детей изучение фармакокинетики не проводилось.

Пол. Уровень концентрации аторвастатина в плазме у женщин отличается от уровня концентрации в плазме у мужчин (приблизительно на 20% выше для Сmax и на 10% меньше для AUC). Однако не выявлено клинически достоверного отличия эффекта влияния на липиды у мужчин и женщин.

Почечная недостаточность. Болезни почек не влияют на уровень концентрации препарата в плазме или действие аторвастатина в отношении липидов. Поэтому нет необходимости изменять дозу для больных с почечной недостаточностью.

Гемодиализ. Проводимые исследования не охватывали пациентов с терминальной стадией заболевания почек; вероятно, гемодиализ не изменяет клиренс аторвастатина, поскольку препарат почти полностью связывается с белками плазмы.

Печеночная недостаточность. Уровень концентрации аторвастатина в плазме заметно повышается (Сmax примерно в 16 раз, а АUС – в 11 раз) у больных алкогольным циррозом печени (Чайлд-Пью, Б).

Канцерогенез, мутагенез, вредное влияние на фертильность. В ходе исследований на животных аторвастатин не проявил канцерогенного эффекта.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства:

Для дозировки 10 мг: таблетки белого цвета эллиптической формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой с тиснением «10» и «А» с другой стороны.

Для дозировки 20 мг: таблетки белого цвета эллиптической формы с двухвыпуклой поверхностью, покрытые оболочкой с тиснением «20» и «А» с другой стороны.

Срок годности.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Октавис Лтд.

Местонахождение.

БЛБ 016, Промышленная зона Бюлебель, Зейтун, ZTN3000, Мальта.