Лозап Плюс таблетки покрытые оболочкой блистер №90

действующие вещества: лозартан калия, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит лозартана калия 50 мг, гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, эмульсия симетикона, титана диоксид (Е 171), хинолиновый желтый (Е 104), Понсо 4R (Е 124).

Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтые овальные таблетки, покрытые оболочкой, с риской с обеих сторон.

Лекарственные средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Антагонисты ангиотензина II и диуретики. Код АТХ C09D A01.

Механизм действия.

Лозап® Плюс-это комбинация лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка лозартан, особенно в комбинации с гидрохлоротиазидом, уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и летальности, что было доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистых событий, инсульта и инфаркта миокарда.

Компоненты препарата проявляют аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень артериального давления в большей степени, чем каждый из компонентов в отдельности. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, повышает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в сыворотке крови. Лозартан блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие угнетения эффектов альдостерона может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика.

Лозартан оказывает умеренное урикозурическое действие, которое проходит в случае отмены препарата.

Гидрохлоротиазид незначительно повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида ослабляет гиперурикемию, вызванную диуретиком.

Фармакодинамика.

Лозартан

Лозартан - это синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (рецепторов типа AT1), предназначенный для перорального применения. Ангиотензин II - мощное сосудосуживающее вещество - основной активный гормон ренин-ангиотензиновой системы и определяющий фактор в патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT1, которые содержатся во многих видах тканей (например, в тканях гладких мышц сосудов, надпочечников, почек и сердца), что приводит к возникновению ряда важных биологических эффектов, в том числе сужение сосудов и стимуляции секреции альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц. Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ1. Исследованиями in vitro и in vivo доказано, что лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты E-3174 блокируют все физиологически важные эффекты ангиотензина II, независимо от его источника или происхождения. Лозартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует их или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (киназу II) - фермент, который разлагает брадикинин. Соответственно, не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана угнетение негативного обратного влияния ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению АРП. Повышение АРП вызывает увеличение концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на увеличение концентрации этих веществ, антигипертензивная активность и уменьшение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективном блокировании рецепторов ангиотензина II. После прекращения приема лозартана значения АРП и ангиотензина II снижаются до начальных уровней в трехдневный период.

Как лозартан, так и его основной активный метаболит, имеют большую аффинность к рецепторам АТ1, чем к рецепторам АТ2. Активный метаболит в 10-40 раз активнее, чем лозартан, при пересчете на массу тела.

По результатам исследования, проведенного специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была примерно одинаковой и в то же время статистически значимо ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Кроме того, общий анализ 16 двойных слепых клинических исследований с общим участием 4131 пациента показал, что частота спонтанных сообщений о случаях возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан (3,1%), была подобной частот таких сообщений у пациентов, получавших плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), тогда как частота возникновения кашля у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, составляла 8,8%.

Применение лозартана калия пациентам, которые не болеют сахарным диабетом и страдающих артериальной гипертензией с протеинурией, снижает уровень протеинурии, а также фракционную экскрецию альбумина и иммуноглобулина IgG на статистически значимую величину. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и уменьшает фильтрационную фракцию плазмы крови. Обычно лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови (обычно 0,4 мг/дл), этот эффект устойчив при применении длительной терапии.

Лозартан не влияет на рефлексы вегетативной нервной системы и не имеет пролонгированного влияния на концентрацию норэпинефрина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка лозартан в дозах 25 мг и 50 мг оказывает положительный гемодинамический и нейрогормональный эффект, который характеризуется повышением индекса объемной скорости кровотока сердца и снижением давления в концевых капиллярах легких, уменьшением системного сосудистого сопротивления, снижением среднего системного артериального давления и скорости сердечных сокращений, а также уменьшением уровней циркулирующих в крови альдостерона и норэпинефрина соответственно. У таких пациентов с сердечной недостаточностью частота возникновения артериальной гипотензии была дозозависимой.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических испытаниях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам с легкой или умеренной первичной артериальной гипертензией позволяло достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического давления. Измерение артериального давления через 24 часа после приема дозы по сравнению с его измерением через 5-6 часов после приема дозы продемонстрировало, что эффект снижения артериального давления продолжается в течение

24 часов. Естественный суточный ритм организма сохранялся. Снижение артериального давления в конце интервала между приемами двух доз составляет 70-80% эффекта, наблюдаемого через 5-6 часов после приема дозы.

Прекращение применения лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводит к внезапному повышению артериального давления (феномен рикошета). Несмотря на то, что лозартан вызывает выраженное снижение артериального давления, он существенно не влияет на частоту сердечных сокращений.

Лозартан одинаково эффективен у пациентов мужского и женского пола, а также у лиц младшего (в возрасте до 65 лет) и старшего возраста, страдающих артериальной гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлорида в примерно одинаковых объемах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность плазменного ренина и повышает секрецию альдостерона, с соответствующим увеличением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также увеличением концентрации калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновая цепь является опосредованным ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина II может вызвать обратную потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков.

После перорального приема диурез начинается в двухчасовой период, достигает максимума примерно через 4 часа и длится примерно от 6 до 12 часов. Антигипертензивный эффект сохраняется до 24 часов.

Немеланомный рак кожи: На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между ГХТЗ и НМРШ. Одно исследование включало популяцию, состоявшую из 71533 случаев БКК и 8629 случаев ПКК, а контрольная группа - с 1430833 и 172462 случаев, соответственно. Высокий объем применения ГХТЗ (50000 мг кумулятивно) ассоциировался со скорректированным ВШ 1,29 (95% ДИ: 1,23-1,35) при БКК и 3,98 (95% ДИ: 3,68-4,31) для ПКК. Четкая зависимость «кумулятивная доза-ответ» наблюдалась как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы соответствовали 63067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость «кумулятивная доза-эффект» была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения шансов (ОШ), которое составляло 2,1 (95% ДИ: 1,7-2,6) с увеличением до ОШ 3,9 (3,0-4,9) для высокого объема применения (~25000 мг) и ОШ 7,7 (5,7-10,5) для высокой кумулятивной дозы (~100000 мг) (см. также раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Абсорбция

Лозартан

При пероральном приеме лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, в результате чего образуется активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет примерно 33 %. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 час и через 3-4 часа соответственно. При применении лозартана во время привычного употребления пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови выявлено не было.

Распределение

Лозартан

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на животных показали, что лозартан почти не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает сквозь плацентарный (но не гематоэнцефалический) барьер и в грудное молоко.

Биотрансформация

Лозартан

Примерно 14% дозы лозартана превращается в его активный метаболит. После перорального введения лозартана, меченого 14С, радиоактивность циркулирующей плазмы прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.

Кроме активного метаболита, образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, образующиеся в результате гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Лозартан

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. При пероральном приеме лозартана почти 4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и почти 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном приеме лозартана в дозах до 200 мг.

После приема плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения примерно 2 и 6-9 часов соответственно. При приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенно не накапливаются в плазме крови.

Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема лозартана, меченого 14С, примерно 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % - в кале.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выводится почками. При контроле уровня препарата в плазме крови в течение как минимум 24 часов период полувыведения варьировал от 5,6 до 14,8 часа. Не менее 61% принятой дозы выводилось в неизмененном виде в течение 24 часов.

Характеристики у пациентов

Лозартан-гидрохлоротиазид

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также уровень всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Лозартан

У пациентов с легким или умеренным алкогольным циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения были соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

Артериальная гипертензия у пациентов, у которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не позволяет адекватно контролировать артериальное давление.

Повышенная чувствительность к лозартану или к любым компонентам препарата.

Повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов (таких как гидрохлоротиазид).

Резистентные к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия.

Анурия.

Тяжелое нарушение функции печени: холестаз и расстройства, связанные с непроходимостью желчных путей.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптоматическая гиперурикемия/подагра.

Беременные или женщины, планирующие забеременеть (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту).

Одновременное применение препарата Лозап® Плюс с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ [скорость клубочковой фильтрации] <60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лозартан

Сообщалось, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этих взаимодействий не изучены.

Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавками с содержанием калия или калийсодержащими заменителями соли могут приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови. Сопутствующее применение таких средств не рекомендовано. Как и в случае с другими лекарственными средствами, которые ухудшают выведение натрия из организма, данный препарат может снижать выведение лития. Поэтому, если планируется сопутствующее введение солей лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, необходимо тщательно контролировать сывороточные уровни лития.

При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (например, селективными ингибиторами циклооксигеназы (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах и неселективными НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможной острой почечной недостаточности, а также к повышению концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей сниженной функцией почек. Такую комбинацию лекарственных средств следует применять с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациент должен получать достаточно жидкости, также следует рассмотреть возможность контроля функции почек сразу после начала одновременного применения этих препаратов и периодически - в дальнейшем.

У некоторых пациентов с нарушениями функции почек, которые лечились НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.

Другие вещества, вызывающие артериальную гипотензию (трициклические антидепрессанты, антипсихотики, баклофен, амифостин) при одновременном применении с этими средствами, которые способствуют снижению артериального давления через терапевтический эффект или побочные эффекты, может повышаться риск возникновения артериальной гипотензии.

Двойная блокада (например, применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельно определенными случаями с тщательным контролем артериального давления, функции почек и уровня электролитов. Данные клинических исследований продемонстрировали, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) связывается с более высокой частотой возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемией и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного средства (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Не следует применять алискирен одновременно с препаратом Лозап® Плюс пациентам с сахарным диабетом. Следует избегать применения алискирена вместе с препаратом пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин).

Гидрохлоротиазид

При совместном применении тиазидных диуретиков с:

алкоголем, барбитуратами, наркотическими средствами и антидепрессантами может повышаться риск развития ортостатической артериальной гипотензии;

противодиабетическими средствами (пероральными и инсулином) применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактатацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может возникнуть под действием гидрохлоротиазида;

другими антигипертензивными средствами - аддитивный эффект;

холестираминовыми и холестиполовыми смолами - в присутствии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида ослабляется. Разовые дозы холестираминовых и холестиполовых смол связывают гидрохлоротиазид и уменьшают его всасывание в желудочно-кишечном тракте на 85 и 43 % соответственно;

кортикостероидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ) - выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия;

прессорными аминами (например, адреналином) - возможно снижение выраженности ответа на применение прессорных аминов, но недостаточное для того, чтобы исключить их применение;

миорелаксантами недеполяризующего типа действия (например, тубокурарином) - возможно усиление эффекта миорелаксанта;

литием - диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения токсического действия лития; их комбинированное применение не рекомендуется.

Лекарственные средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств (для выведения мочевой кислоты из организма), поскольку гидрохлоротиазид может вызвать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться увеличение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное введение с тиазидами может увеличивать количество случаев возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден)

Увеличение биодоступности тиазидовых диуретиков из-за снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические средства (например, циклофосфамид, метотрексат)

Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и потенцировать их миелосупрессивные эффекты.

Салицилаты

При применении салицилатов в высоких дозах в сочетании с гидрохлоротиазидом может усиливаться токсическое влияние салицилатов на центральную нервную систему.

Метилдопа

Зафиксированы отдельные сообщения о случаях возникновения гемолитической анемии во время одновременного применения гидрохлоротиазида и метилдопы.

Циклоспорин

Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и подагроподобных осложнений.

Гликозиды наперстянки

Индуцированная тиазидом гипокалиемия или гипомагниемия могут вызывать возникновение дигиталисных сердечных аритмий.

Лекарственные средства, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови

Рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови и выполнения ЭКГ, когда лозартан/гидрохлоротиазид применяются одновременно с лекарственными средствами, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови (например, гликозиды наперстянки и антиаритмические средства) и когда в дальнейшем применяются лекарственные средства, вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (в том числе некоторые антиаритмические средства); гипокалиемия является фактором, способствующим развитию torsades de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии):

антиаритмические средства класса Ia (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

некоторые антипсихотики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

другие средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать сывороточные уровни кальция из-за снижения его выведения из организма. Если применение препаратов кальция необходимо, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови, а также откорректировать дозу кальция.

Влияние препарата на результаты лабораторных исследований

В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может изменить результаты исследования функции паращитовидных желез (см. раздел «Особенности применения»).

Карбамазепин

Существует риск возникновения симптоматической гипонатриемии. Необходимы клинический и биологический контроль.

Йодсодержащие контрастные средства

При наличии обусловленной диуретиками дегидратации существует повышенный риск возникновения острой почечной недостаточности, особенно при применении продуктов йода в высоких дозах. Перед введением препарата необходимо компенсировать обезвоживание организма у пациентов.

Амфотерицин B (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные средства или глицирризин (содержится в локрице)

Гидрохлоротиазид может ухудшать электролитный дисбаланс, а именно ухудшать состояние при гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозе, повышенном уровне азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).

Бета-блокаторы и диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с бета-блокаторами может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.

Амантадин

Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Лозартан

Ангионевротический отек

Состояние пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (припухлость лица, губ, глотки и/или языка) необходимо постоянно контролировать (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипотензия и внутрисосудистая гиповолемия

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы, может возникнуть у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией из-за агрессивной терапии диуретиками, диетические ограничения потребления соли, диарею или рвоту. Такие состояния необходимо откорректировать перед началом применения препарата Лозап® Плюс (см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек, на фоне сахарного диабета или без него. Необходимо тщательно контролировать показатели концентрации калия в плазме крови, а также клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в пределах 30-50 мл/минуту. Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками с содержанием калия, а также заменителями соли, содержащими калий (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом печени значительно повышается концентрация лозартана в плазме крови, поэтому препарат Лозап® Плюс следует применять с осторожностью пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени в анамнезе. Терапевтический опыт применения лозартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Поэтому препарат Лозап® Плюс противопоказан для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек

Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, в том числе почечную недостаточность, вследствие ингибирования РААС, в частности у пациентов, почечная функция которых зависит от РААС, таких как пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или существующей почечной дисфункцией. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, также сообщалось об увеличении уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения почечной функции могут быть обратимыми после прекращения применения препарата.

Лозартан следует с осторожностью применять пациентам с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Трансплантация почки

Опыт применения препарата больным, которые недавно перенесли трансплантацию почки, отсутствует.

Первичный гиперальдостеронизм

Обычно у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не наблюдается ответа на терапию антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в ингибировании ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение препарата Лозап® Плюс им не рекомендовано.

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные расстройства

Чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярными расстройствами может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Сердечная недостаточность

У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождающейся нарушениями функции почек, как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, существует риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и (часто острой) почечной недостаточности.

Стеноз аорты и митрального клапана сердца, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и в случае с другими сосудорасширяющими средствами, применять препарат пациентам, страдающим стенозом аорты и митрального клапана сердца или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией, следует с особой осторожностью.

Влияние факторов этнического характера

Как и все ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны для снижения артериального давления у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это обусловлено тем, что в популяции темнокожих пациентов с артериальной гипертензией преобладает низкорениновая форма артериальной гипертензии.

Беременность

Не следует применять антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) в качестве начальной терапии в период беременности. Если продолжение терапии препаратами АРА II не признано крайне необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативное антигипертензивное лекарственное средство с подтвержденным профилем безопасности для применения в период беременности.

В случае диагностирования беременности АРА II следует немедленно отменить и, в случае необходимости, назначить альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Двойная блокада РААС

Существуют доказательные данные, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. разделы «Фармакодинамика», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия в виде такой двойной блокады является абсолютно необходимой, то она должна осуществляться под наблюдением специалиста и при условии частого и тщательного контроля функции почек, содержания электролитов и уровня артериального давления.

Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять пациентам с диабетической нефропатией.

Гидрохлоротиазид

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться при сопутствующей диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо осуществлять контроль уровня электролитов сыворотки крови. У пациентов, страдающих отеками, в жаркую погоду может развиться гипонатриемия разведения.

Метаболические и эндокринные эффекты

Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время терапии тиазидами сахарный диабет может из латентной формы перейти в явно выраженную.

Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция сыворотки крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Надо прекратить прием тиазидного диуретика перед исследованием функций паращитовидных желез.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.

У некоторых пациентов терапия тиазидами может ускорять развитие гиперурикемии и/или подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает проявления гиперурикемии, обусловленной применением диуретиков.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени или с прогрессирующим заболеванием печени, поскольку они могут вызвать появление внутрипеченочного холестаза, и небольшие отклонения от нормы со стороны жидкостного и электролитного баланса могут ускорять возникновение печеночной комы.

Препарат Лозап® Плюс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания»).

Немеланомный рак кожи

В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, был выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (НМРШ) [базальноклеточной карциномы (БКК) и плоскоклеточной карциномы (ПКК)] при увеличении кумулятивной дозы гидрохлортиазида (ГХТЗ). В качестве возможного механизма развития НМРШ может выступать фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.

Пациентов, принимающих ГХТЗ, следует проинформировать о риске НМРШ и посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новых образований, и немедленно сообщать о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью уменьшения риска развития рака кожи пациентов следует сообщить о возможных мерах предосторожности, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи в случае такого воздействия. Необходимо как можно быстрее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение ГХТЗ может также потребовать пересмотра у пациентов, у которых ранее имелся НМРШ (см. также раздел «Побочные реакции»).

Хориоидальный выпот, острая миопия и/или вторичная острая закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид является сульфаниламидом. Лекарственные средства, которые являются сульфаниламидами или производными сульфаниламидов, могут обусловливать идиосинкратические реакции, которые могут приводить к хориоидального выпота с дефектом поля зрения, транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или боли в глазах и обычно развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель от начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может приводить к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену препарата как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться взвесить целесообразность немедленного медикаментозного или хирургического вмешательства. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут принадлежать аллергия на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Острая респираторная токсичность

После приема гидрохлоротиазида сообщалось об очень редких тяжелых случаях острой респираторной токсичности, в частности об остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после приема гидрохлоротиазида. В начале симптомы включают одышку, лихорадку, нарушение функции легких и гипотензию. Если есть подозрение на диагноз ОРДС, следует отменить препарат и назначить соответствующее лечение. Гидрохлоротиазид не следует назначать пациентам, которые ранее перенесли ОРДС после приема гидрохлоротиазида.

Лабораторные исследования

Препарат может снижать уровень йода в плазме крови. Лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования с целью оценки функции паращитовидных желез. Это лекарственное средство способно повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Другие эффекты

У пациентов, применяющих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут наблюдаться даже в случае отсутствия проявлений аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе. Есть сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R, который может вызвать аллергические реакции.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически «не содержит натрия».

Беременность

Лекарственное средство противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.

Период кормления грудью

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

Информация о применении препарата Лозап® Плюс во время кормления грудью отсутствует, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. Желательно подобрать альтернативный препарат с более стабильным профилем безопасности для применения во время кормления грудью, особенно новорожденных и недоношенных детей.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко человека в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывая увеличение диуреза, могут подавлять секрецию грудного молока. Применение препарата Лозап® Плюс в период кормления грудью не рекомендуется. Если Лозап® Плюс все же применяется в этот период, его доза должна быть как можно ниже, насколько это возможно.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые планируют управлять транспортом или работать с механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, в частности в начале лечения и при увеличении дозы.

Лозап® Плюс можно применять независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, запивая стаканом воды.

Артериальная гипертензия

Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида не предназначена для применения в качестве начальной терапии. Она показана только пациентам, у которых артериальное давление не удается адекватно контролировать с помощью монотерапии лозартаном калия или монотерапии гидрохлоротиазидом. Рекомендуется осуществить титрование дозы для каждого компонента отдельно (для лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода от монотерапии к фиксированной комбинации может рассматриваться у пациентов, у которых не удается должным образом контролировать уровень артериального давления.

Обычная поддерживающая доза - 1 таблетка 1 раз в сутки. Для пациентов без адекватного терапевтического ответа доза препарата может быть увеличена до 2 таблеток 1 раз в сутки.

Максимальная доза - 2 таблетки 1 раз в сутки. Обычно стабильный антигипертензивный эффект достигается в течение 3-4 недель от начала лечения.

Применение пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, находящимся на гемодиализе

У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (то есть когда клиренс креатинина составляет 30-50 мл/минуту) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, пациентам, находящимся на гемодиализе. Не следует применять Лозап® Плюс пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (т.е. когда клиренс креатинина < 30 мл/минуту) (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам с внутрисосудистой гиповолемией

Перед тем как применять Лозап® Плюс, необходимо сначала откорректировать внутрисосудистую гиповолемию и/или гипонатриемию.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

Лозап® Плюс противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Применение пациентам пожилого возраста

При применении препарата пожилым пациентам коррекция дозы обычно не требуется.

Применение детям

Опыт применения препарата детям и подросткам отсутствует, поэтому препарат не следует применять этой категории пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата детям и подросткам не установлены, поэтому Лозап® Плюс не следует применять этой категории пациентов.

Нет данных о специфическом лечении передозировки препаратом. В случае передозировки терапию следует прекратить, а за пациентом следует установить наблюдение. Если препарат принят недавно, нужно вызвать рвоту и принять меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и артериальной гипотензии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.

Лозартан

Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не удаляются путем гемодиализа.

Гидрохлоротиазид

Самые частые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации вследствие чрезмерного мочевыделения (полиурия, олигурия), или анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови (в основном почечная недостаточность). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать усиление аритмии, тахикардию, артериальную гипотензию, шок, также могут наблюдаться слабость, тошнота, рвота, жажда, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, расстройства сознания. Гидрохлоротиазид удаляется путем гемодиализа, однако степень удаления не установлена.

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с категориями «Система-Орган-Класс» и частоты их возникновения, которая определялась в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

В клинических исследованиях калиевой соли лозартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось никаких нежелательных реакций, специфических для комбинации этих действующих веществ. Выявленные побочные реакции ограничивались такими, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида отдельно.

В процессе контролируемых клинических исследований при первичной артериальной гипертензии головокружение было единственной связанной с приемом препарата побочной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо у 1% или более пациентов, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид.

В процессе постмаркетингового применения препарата сообщалось о таких побочных реакциях на лозартан калия/гидрохлоротиазид.

Со стороны нервной системы:

частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

частота неизвестна - дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит

Со стороны кожи и иммунной системы:

частота неизвестна - кожная красная волчанка.

Результаты исследований: редко - гиперкалиемия, увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ).

Дополнительные побочные реакции, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ препарата отдельно и которые потенциально могут возникать при применении комбинации лозартана/гидрохлоротиазида, включают:

Побочные реакции, связанные с лозартаном

В процессе клинических исследований и во время послерегистрационного применения лозартана сообщалось о таких нежелательных реакциях:

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, пурпура Шенляйна-Геноха, экхимоз, гемолиз; частота неизвестна - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек гортани и голосовых связок, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отек лица, губ, глотки и/или языка). Об ангионевротическом отеке у некоторых из этих пациентов сообщалось в прошлом в связи с применением других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ.

Метаболические и алиментарные расстройства: нечасто - отсутствие аппетита, подагра.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - нервозность, парестезия, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопе; частота неизвестна - дисгевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто - нечеткость зрения, ощущение жжения или покалывания в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения, ;

Со стороны органов слуха и равновесия: нечасто - вертиго, ощущение шума/звона в ушах.

Со стороны сердца: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, стерналгия, стенокардия, атриовентрикулярная блокада II степени, цереброваскулярные расстройства, инфаркт миокарда, усиленное сердцебиение, аритмии (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).

Со стороны сосудов: нечасто - васкулит; частота неизвестна - дозозависимые ортостатические эффекты.

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто - кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны придаточных пазух носа; нечасто - ощущение дискомфорта в глотке, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, застойные явления в дыхательных путях и легких; очень редко - острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто - запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна - панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна - отклонения от нормы со стороны показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение кожи, повышенная чувствительность к свету, зуд, сыпь, крапивница, чрезмерная потливость.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто - боль в руках, отек суставов, боль в коленях, мышечно-скелетная боль, боль в плечах, ощущение скованности, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто - никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - астения, повышенная утомляемость, боль в груди; нечасто - отек лица, отек, повышение температуры тела; частота неизвестна - гриппоподобные симптомы, общее недомогание.

Результаты исследований: часто - гиперкалиемия, небольшое снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина, гипогликемия; нечасто - небольшое повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко - повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; частота неизвестна - гипонатриемия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы): частота неизвестна - немеланомный рак кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические реакции, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - отсутствие аппетита, анорексия, гипергликемия, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, при применении высоких доз возможно повышение уровня липидов крови.

Со стороны психики: нечасто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - цефалгия (головная боль).

Со стороны органов зрения: нечасто - транзиторная нечеткость зрения, ксантопсия; частота неизвестна - острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот.

Со стороны сосудов: нечасто - некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: нечасто - респираторный дистресс, в том числе пневмонит и отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - сиалоаденит, сухость во рту, спазмы, раздражение слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - желтуха (внутрипеченочный холестаз), холецистит, панкреатит, гипохлоремический алкалоз, что может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - повышенная чувствительность к свету, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - кожная красная волчанка.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто - мышечные спазмы, судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность, снижение толерантности к глюкозе.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция/импотенция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - повышение температуры тела, жар, головокружение.

Описание отдельных нежелательных реакций

Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивный дозозависимый связь между ГХТЗ и НМРШ (см. также разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Несовместимость

Неизвестна.

№ 10, № 30 (10хЗ), № 30 (15х2), № 90 (10х9), № 90 (15х6):

по 10 таблеток в блистере; по 1, 3 или 9 блистеров в картонной коробке;

по 15 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

ООО «Зентива».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

У кабеловны 130, 102 37 Прага 10, Долни Мехолупы, Чешская Республика.

Заявитель

ООО «Санофи-Авентис Украина».

Местонахождение заявителя.

Украина, 01033, г. Киев, ул. Жилянская, 48-50А.