Мадинет таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер №21

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, магния стеарат;

розовая смесь для пленочного покрытия: гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета без дефектов покрытия.

Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Код АТХ G03A А15.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Непрерывное применение Мадинет® в течение 21 дня подавляет секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом и, как следствие, подавляет овуляцию. Наблюдается пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация. Также изменяется консистенция цервикальной слизи. Это затрудняет прохождение сперматозоидов через цервикальный канал и приводит к нарушению их подвижности. Также происходят изменения в эндометрии, что делает эндометрий непригодным для имплантации.

Минимальная доза хлормадинона ацетата, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1,7 мг. Доза, необходимая для трансформации эндометрия, составляет 25 мг в цикл.

Хлормадинона ацетат является прогестогеном с антиандрогенными свойствами. Механизм его действия основан на способности замещать андрогены на специфических рецепторах.

Клиническая эффективность

Во время клинических исследований с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ в течение 2 лет исследовано 1 655 женщин, а также более 22 000 циклов менструации, было 12 беременностей. У 7 женщин в период зачатия зафиксированы ошибки в применении, сопутствующие заболевания, вызывающие тошноту или рвоту, или сопутствующее применение лекарственных средств, о которых известно, что они уменьшают контрацептивный эффект гормональных контрацептивов.

Фармакокинетика

Хлормадинона ацетат (ХМА)

Всасывание

ХМА быстро и почти полностью всасывается после перорального приема. Системная биодоступность ХМА - высокая, поскольку он не подлежит первичному метаболизму в печени. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в течение 1-2 часов после перорального приема ХМА.

Распределение

Более 95% ХМА связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. ХМА не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или с глобулином, который связывает кортизол. ХМА накапливается преимущественно в жировой ткани.

Биотрансформация

Различные процессы редукции и окисления и конъюгация с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию большого количества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови человека являются 3α- и 3β-гидрокси-ХМА с биологическими периодами полувыведения, которые существенно не отличаются от неметаболизированного ХМА. 3-гидроксиметаболиты показывают аналогичную ХМА антиандрогенную активность. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом является 2α-гидрокси-ХМА, наряду с 3-гидроксиметаболитами и дигидроксиметаболитами.

Выведение

ХМА выводится из плазмы крови со средним периодом полувыведения - примерно 34 часа (после применения однократной дозы) и примерно 36-39 часов (после приема нескольких доз). После перорального применения ХМА и его метаболиты выводятся примерно в равных количествах как почками, так и через кишечник.

Этинилэстрадиол (ЭЭ)

Всасывание

ЭЭ быстро и почти полностью всасывается после перорального приема, Сmax достигается через 1,5 часа. Из-за пресистемного связывания и эффекта первичного метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет лишь примерно 40 % и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65 %).

Распределение

Концентрации EE в плазме крови, указанные в литературе, сильно варьируют. Примерно 98 % ЭЭ связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Биотрансформация

Подобно естественным эстрогенам ЭЭ подвергается биотрансформации системой цитохромов Р-450 путем гидроксилирования ароматического кольца. Основным метаболитом является 2-гидрокси-ЭЭ, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. ЕЕ подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находятся в основном глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Выведение

Средний период полувыведения ЭЭ из плазмы крови составляет примерно 12-14 часов. ЭЭ выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат ЭЭ, выведенный с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается печеночно-кишечной рециркуляции.

Данные доклинических исследований безопасности

Эстрогены имеют низкую острую токсичность. Вследствие выраженных различий между видами экспериментальных животных, а также различий, существующих между животными и человеком, результаты исследования эстрогенов на животных имеют ограниченную прогностическую ценность для человека. Этинилэстрадиол является синтетическим эстрогеном, который часто используют в пероральных контрацептивах. Лабораторные исследования на животных показали, что даже в относительно низких дозах это вещество обладает эмбриолетальным действием; у плода мужского пола наблюдались аномалии развития органов мочеполовой системы и признаки феминизации. Эти эффекты рассматриваются как видоспецифические.

Было обнаружено, что хлормадинона ацетат оказывает эмбриолетальное действие при введении кроликам, крысам и мышам. Также тератогенное действие наблюдалось при введении эмбриотоксических доз кроликам и самых низких исследуемых доз (1 мг/кг/сутки) - мышам. Значимость полученных данных по применению препарата человеком не установлена.

В процессе общепринятых доклинических исследований безопасности, которые изучали хроническую токсичность, генотоксичность и онкогенный потенциал препарата, не было выявлено особых рисков для человека, за исключением тех, что уже описаны в других разделах инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Гормональная контрацепция.

Перед назначением Мадінет® следует оценить наличие у женщины индивидуальных факторов риска, особенно касающихся риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), а также сравнить риск ВТЭ при приеме препарата с риском при приеме других комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии заболеваний, указанных ниже. В случае возникновения одного из таких состояний во время приема КГК следует немедленно прекратить применение Мадинет®:

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому другому компоненту препарата.

Потеря контроля над сахарным диабетом.

Неконтролируемая артериальная гипертензия или значительное повышение артериального давления (значения, постоянно превышающие 140/90 мм рт. ст.).

Наличие или риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ):

наличие ВТЭ в настоящее время (при применении антикоагулянтов) или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА);

известная наследственная или приобретенная склонность к развитию ВТЭ, в частности резистентность к активированному протеину С, (включая лейденівську мутацию V фактора); дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;

большие оперативные вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);

высокий риск возникновения ВТЭ в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).

Наличие или риск возникновения артериальной тромбоэмболии (АТЕ):

АТЕ имеется или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или продромальные состояния (стенокардия);

цереброваскулярные заболевания: имеющийся или в анамнезе инсульт или продромальные состояния (транзиторная ишемическая атака (ТИА));

известная наследственная или приобретенная склонность к развитию АТЕ, в частности гипергомоцистеинемия и наличие антител к фосфолипидам (антитела к антикардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

мигрень в анамнезе с очаговой неврологической симптоматикой;

высокий риск возникновения АТЕ в связи с наличием множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или наличие одного из факторов риска:

сахарный диабет, сопровождающийся сосудистыми осложнениями;

тяжелая артериальная гипертензия;

тяжелая дислипопротеинемия.

Гепатит, желтуха, нарушение функции печени (до нормализации показателей функции печени).

Генерализованный зуд, холестаз, в частности во время предыдущей беременности или терапии эстрогенами.

Синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, нарушение выделения желчи.

Опухоли печени в анамнезе или в настоящее время.

Сильная боль в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Порфирия, возникшая впервые или рецидивирующая (все три формы, особенно приобретенная порфирия).

Злокачественные гормонозависимые опухоли в анамнезе или в настоящее время, например опухоли молочных желез или матки.

Тяжелые нарушения обмена липидов.

Панкреатит в анамнезе или в настоящее время, сопровождающийся тяжелой гипертриглицеридемией.

Симптомы мигрени, которые возникли впервые, а также более частая и чрезвычайно сильная головная боль.

Острые сенсорные расстройства, например нарушение зрения или слуха.

Двигательные нарушения (в частности парезы).

Усиление эпилептических приступов.

Тяжелая депрессия.

Отосклероз, прогрессировавший в течение предыдущих беременностей.

Аменорея невыясненной этиологии.

Гиперплазия эндометрия.

Кровотечения из влагалища невыясненной этиологии.

Менингиома или менингиома в анамнезе.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дазабувір, с лекарственными средствами, содержащими глекапревір/пібрентасвір или софосбувір/велпатасвір/воксілапревір (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противопоказанием является наличие одного серьезного или нескольких факторов риска развития тромбоза вен или артерий (см. раздел «Особенности применения»).

Примечание: следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбітасвір/паритапревір/ритонавир и дасабувір с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминазы (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило со значительно большей частотой у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в том числе и комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, также у пациентов, получавших лечение глекапревіром/пібрентасвіром или софосбувіром/велпатасвіром/ воксилапревіром, наблюдалось повышение АЛТ у женщин, которые принимали лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Поэтому пациенткам, которые принимают Мадинет®, нужно перейти на альтернативный метод контрацепции (например на контрацепцию, содержащую только прогестаген, или негормональные методы) до начала терапии этими комбинированными лекарственными средствами. Применение Мадинет® можно возобновить через 2 недели после завершения терапии по этим комбинированным схемам.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на Мадинет®

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, приведет к прорывному кровотечению и/или потере эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов возможна уже через несколько дней приема. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После отмены препарата индукция ферментов может сохраняться до 4 недель.

Краткосрочное лечение краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированным пероральным контрацептивам. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода лечения соответствующим препаратом и еще в течение 28 дней после прекращения такой терапии.

Если терапия препаратом - индуктором ферментов начинается в период применения последних таблеток КПК из текущей упаковки, то прием таблеток из следующей упаковки КПК следует начать сразу после окончания таблеток в предыдущей упаковке, не делая перерыв в приеме таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при долгосрочной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеуказанные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным научным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КПК (снижение эффективности КПК через индукцию ферментов), например: барбитураты, бозентан, карбамазепин, барбексаклон, фенитоин, примидон, модафинил, рифампицин, рифабутин и препарат для лечения ВИЧ ритонавир, невирапин и эфавиренз и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут уменьшить концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

все лекарственные средства, которые усиливают моторику желудочно-кишечного тракта (например метоклопрамид) или нарушают абсорбцию (например активированный уголь).

Действующие вещества с непостоянным влиянием на клиренс КПК

При одновременном применении с КПК много комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в том числе комбинации с ингибиторами протеазы вируса гепатита C, могут увеличивать или уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией по медицинскому применению лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС. При наличии каких-либо сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Лекарственные средства/действующие вещества, которые могут повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови:

действующие вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в стенке кишечника, например аскорбиновая кислота или парацетамол;

аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20 %);

действующие вещества, подавляющие активность печеночных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние Мадинет® на другие лекарственные средства:

угнетение активности ферментов печени и, соответственно, повышение концентрации в сыворотке крови таких действующих веществ, как диазепам (и других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется посредством гидроксилирования), циклоспорин, теофиллин и преднизолон;

индукция глюкуронидации в печени и, соответственно, снижение концентрации в сыворотке крови таких веществ, как ламотриджин, клофибрат, парацетамол, морфин и лоразепам.

Может измениться потребность в инсулине и пероральных противодиабетических средствах, поскольку препарат влияет на толерантность к глюкозе (см. раздел «Особенности применения»).

Это также может касаться лекарственных препаратов, которые применяли в последнее время.

Следует изучить инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства, которое назначил врач, с целью выявления возможного взаимодействия с Мадинет®.

Лабораторные исследования

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты отдельных лабораторных анализов, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек; а также уровень транспортных белков плазмы, таких как кортикостероїдзв'язувальний глобулин и фракции липидов/липопротеинов, а также параметры углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Особые предупреждения.

Курение увеличивает риск развития серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне применения комбинированных гормональных контрацептивов (КГК). Этот риск повышается с возрастом, зависит от количества выкуренных сигарет и особенно высок у женщин в возрасте от 35 лет. Женщинам в возрасте от 35 лет, которые курят, следует рассмотреть возможность назначения других методов контрацепции.

Применение КГК ассоциируется с повышенным риском развития серьезных заболеваний, таких как инфаркт миокарда, тромбоэмболия, инсульт или новообразования печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет, существенно увеличивают риск осложнений и летальности.

При наличии одного из заболеваний или факторов риска, указанных ниже, применение Мадинет® следует обсудить с женщиной.

Если эти заболевания или факторы риска возникают впервые или прогрессируют во время применения препарата, женщине рекомендуется обратиться к врачу, чтобы определиться, следует ли прекратить применение Мадинет®.

Тромбоэмболия или другие сосудистые заболевания

Результаты эпидемиологических исследований показывают, что существует взаимосвязь между приемом гормональных контрацептивов и увеличением риска венозных или артериальных тромбоэмболических заболеваний, например инфаркта миокарда, апоплексии, тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Эти заболевания развиваются редко.

Крайне редко поступали сообщения о тромбозе других кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных, почечных вен, вен сетчатки и артерий у женщин, которые применяли КГК.

Риск появления венозной тромбоэмболии.

Применение комбинированных гормональных контрацептивов (КГК) увеличивает риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, принимающих их, по сравнению с теми, кто не применяет данные лекарственные средства. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциированы с низким уровнем риска ВТЭ. Другие КГК, содержащие хлормадинон / этинилэстрадиол, такие как Мадинет®, могут иметь повышенный риск в 1,25 раза по сравнению с препаратами, содержащими левоноргестрел. Решение о применении любого препарата, кроме известных, которые имеют низкий риск ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной, чтобы гарантировать, что она понимает риск возникновения ВТЭ в случае применения Мадинет®, а также какие ее факторы риска влияют на этот риск и риск развития ВТЭ наиболее высок у женщин в течение первого года применения. Кроме того, существуют данные, согласно которым риск повышается при возобновлении приема КГК после перерыва в течение 4 недель и более.

У женщин, которые не использовали КГК и не были беременны, около двух случаев из тысячи ВТЭ развивалась в течение года. Однако у любой конкретной женщины риск может быть намного выше, в зависимости от ее основных факторов риска (см. ниже).

Эпидемиологические исследования у женщин, которые использовали низкодозированные КГК (50 мкг этинилэстрадиола), выявили, что из 10000 женщин у 6-12 развивалась ВТЭ в течение 1 года.

Подсчитано, что из 10 000 женщин, использующих КГК, содержащие хлормадинон, у 6-9 женщин разовьется ВТЭ в течение одного года; это сравнивается с примерно 6 у женщин, применяющих КГК, содержащий левоноргестрел.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за год

Количество ВТЭ в год при применении низкодозированных КГК меньше, чем количество у женщин в период беременности или в послеродовой период.

ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Факторы риска развития ВТЭ.

Риск венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, может увеличиться в случае наличия дополнительных факторов риска, особенно если есть несколько факторов риска, приведенных в таблице 1.

Мадинет® противопоказан, если у женщины есть несколько факторов риска, которые относят ее к группе высокого риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). При наличии у женщины более одного фактора риска возникновения ВТЭ может сложиться ситуация, при которой риск повышается в большей степени, чем при суммировании индивидуальных факторов: в таком случае следует учитывать общий риск развития ВТЭ.

Если баланс польза/риск при оценке считается отрицательным, КГК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития ВТЭ. Таблица 1

Единого мнения относительно того, есть ли взаимосвязь между поверхностным тромбофлебитом и варикозным расширением вен или этиологией венозной тромбоэмболии, нет.

Следует также учитывать, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается в период беременности и особенно в первые 6 недель после родов (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии)

В случае симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) могут включать в себя:

односторонний отек ноги и/или стопы или вдоль вены на ноге;

боль или болезненная чувствительность, которая может ощущаться только в положении стоя или при ходьбе;

повышенное ощущение тепла в пораженной ноге; красная или обесцвеченная кожа на ноге.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) могут включать в себя:

внезапный приступ одышки по неизвестной причине или учащенного дыхания;

внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;

резкая боль в груди;

сильная головная боль или головокружение;

быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например одышка, кашель) являются неспецифическими и могут быть неправильно истолкованы, как более распространенные или менее тяжелые симптомы (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов могут включать внезапную боль, отек и незначительное окрашивание конечностей в синий цвет.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьироваться от безболезненной нечеткости зрения, которая может прогрессировать, до потери зрения. Иногда потеря зрения может возникать сразу.

Риск появления артериальной тромбоэмболии (ATE).

Эпидемиологические исследования выявили, что с применением КГК повышается риск развития артериальной тромбоэмболии или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может быть летальной.

Факторы риска развития АТЕ

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда) или острое нарушение кровообращения головного мозга (инсульт) увеличивается у женщин, применяющих КГК, с факторами риска, описанными в таблице 2. Мадинет® противопоказан, если у женщины есть один серьезный или несколько факторов риска ATE, которые относят ее к группе высокого риска развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Вполне возможно, если женщина имеет более одного фактора риска, это приводит к повышению вероятности увеличения общего риска возникновения АТЕ, по сравнению с тем, когда эти факторы действуют отдельно. Если баланс польза/риск считается отрицательным, КПК не следует назначать (см. раздел «Противопоказания»).

Факторы развития АТЕ. Таблица 2.

Симптомы ATE

В случае проявления симптомов женщине следует обратиться за срочной медицинской помощью, а также информировать врача, что она принимает КГК.

Симптомы острого нарушения кровообращения головного мозга могут включать в себя:

внезапную слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;

внезапные проблемы при ходьбе, головокружение, потерю равновесия или координации;

внезапную спутанность сознания, проблемы с речью или восприятием;

внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;

неожиданно сильная или длительная головная боль без определенной причины;

потерю сознания или обморок, с судорогами или без.

Временные симптомы указывают на транзиторную ишемическую атаку (ТИА).

Симптомы инфаркта миокарда (ИМ) могут включать в себя:

боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сдавливания или распирания в груди, руке или за грудиной;

дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руку, живот;

ощущение переполненности, расстройства желудка или запора;

потливость, тошноту, рвоту и головокружение;

сильную слабость, беспокойство или одышку;

быстрое или нерегулярное сердцебиение.

Пациентки, принимающие КПК, должны быть проинформированы о том, что в случае возникновения возможных симптомов тромбоза им следует обратиться к врачу. При подозрении или подтверждении тромбоза прием Мадинет® следует прекратить.

Опухоли

Некоторые эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что длительный прием пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Однако этот вопрос является спорным, так как неясно, до какой степени другие факторы влияют на полученные результаты (например расхождения в количестве половых партнеров или применение барьерных методов контрацепции) (также см. раздел «Медицинское обследование»).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал, что относительный риск развития рака груди немного выше у женщин, принимающих КГК (RR = 1,24). Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема КГК. Однако эти исследования не подтвердили наличия причинно-следственной связи между заболеванием и приемом препарата. Наблюдаемый повышенный риск может объясняться тем, что у женщин, принимающих КГК, рак груди диагностируется на более ранней стадии, чем у тех, кто их не применяет, а также биологическим действием КГК или комбинацией обоих факторов.

При длительном применении пероральных контрацептивов изредка наблюдали доброкачественные, очень редко - злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях могут привести к угрожающим жизни кровотечениям в брюшной полости. При появлении выраженной острой боли в верхней части живота, которая не проходит самостоятельно, при увеличении печени или появлении признаков интраперитонеального кровотечения следует учитывать вероятность развития опухоли печени, а прием Мадінет® необходимо прекратить.

Менингиома.

Сообщалось о возникновении менингиом (единичных и множественных) в связи с применением хлормадинона ацетата, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени (несколько лет). Следует наблюдать за пациентами относительно признаков и симптомов менингиом в соответствии с клинической практикой. Если у пациента диагностирована менингиома, любое лечение, содержащее хлормадинона ацетат, следует прекратить в качестве меры предосторожности.

Есть некоторые доказательства того, что риск менингиомы может уменьшиться после прекращения лечения хлормадинона ацетатом.

Другие заболевания

Депрессивное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжелой и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае изменения настроения и депрессивных симптомов, в том числе вскоре после начала лечения.

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение артериального давления. Клинически значимое повышение артериального давления наблюдается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и артериальной гипертензией на сегодня не подтверждена. Если на фоне приема Мадинет® наблюдается клинически значимое повышение артериального давления, следует прекратить прием препарата и проводить лечение артериальной гипертензии. Как только показатели артериального давления нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием Мадинет® может быть продолжен.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

У женщин, имеющих в анамнезе герпес беременных, на фоне приема КГК возможен рецидив этого заболевания.

У женщин, в личном или семейном анамнезе которых имеются указания на гипертриглицеридемию на фоне приема КГК, повышается риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться прекращение приема КГК до нормализации функциональных показателей печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием КГК.

Прием КГК может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому следует тщательно наблюдать за состоянием пациенток, больных сахарным диабетом, принимающих пероральные контрацептивы.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин, имеющих в анамнезе хлоазму беременных. Женщинам, склонным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также воздействия ультрафиолетового излучения во время приема пероральных контрацептивов.

Меры предосторожности

Прием препаратов, содержащих эстроген или эстроген/прогестин, может негативно повлиять на некоторые заболевания/состояние. Случаи, при которых необходимо тщательное медицинское наблюдение:

эпилепсия;

рассеянный склероз;

тетания;

мигрень (см. раздел «Противопоказания»);

астма;

сердечная или почечная недостаточность;

малая хорея;

сахарный диабет (см. раздел «Противопоказания»);

заболевания печени (см. раздел «Противопоказания»);

дислипопротеинемия (см. раздел «Противопоказания»);

аутоиммунные заболевания, включая системную красную волчанку;

ожирение;

артериальная гипертензия (см. раздел «Противопоказания»);

эндометриоз;

варикозное расширение вен;

тромбофлебит (см. раздел «Противопоказания»);

нарушение свертываемости крови (см. раздел «Противопоказания»);

мастопатия;

миома матки;

герпес беременных;

депрессия;

хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит, см. раздел «Побочные реакции»).

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением применения Мадинет® необходимо собрать полный личный и семейный анамнез пациентки, провести клинический осмотр и исключить беременность. Следует измерить артериальное давление и провести физическое обследование, обращая внимание на противопоказания (см. раздел «Противопоказания») и предупреждения, описанные в этом разделе.

Женщину необходимо предупредить о риске возникновения венозных и артериальных тромбозов, в том числе при применении Мадінет® по сравнению с другими КГК, симптомами ВТЭ и ATE, известными факторами риска, и что необходимо делать в случае подозрения на тромбоз.

Женщина должна внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и следовать указанным рекомендациям. Частота и вид осмотров должны основываться на разработанных практических рекомендациях с их адаптацией для каждой конкретной женщины.

Следует проинформировать женщину о том, что прием пероральных контрацептивов не защищает от ВИЧ - инфекции (СПИДа), а также от других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропущенный прием таблетки (см. раздел «Нерегулярный прием таблеток»), рвота или кишечные расстройства, включая диарею, длительный прием некоторых сопутствующих лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или в очень редких случаях - нарушение обмена веществ могут уменьшить контрацептивную эффективность препарата.

Влияние на контроль менструального цикла

Прорывные кровотечения и незначительные кровянистые выделения

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к нерегулярным вагинальным кровотечениям (прорывных кровотечений и незначительных кровянистых выделений), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому медицинскую оценку нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который длится около трех циклов. Если на фоне приема препарата Мадинет® постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или заболеваний. После исключения беременности или заболевания можно продолжить прием Мадинет® или перейти на применение другого препарата.

Межменструальные кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности (см. разделы «Нерегулярный прием таблеток», «Рекомендации в случае рвоты или диареи», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отсутствие кровотечения отмены

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в течение первых месяцев приема препарата, кровотечение отмены может отсутствовать. Однако, это не обязательно говорит о снижении контрацептивного эффекта. Если кровотечение отсутствует после одного цикла приема, в течение которого пациентка не забывала принимать таблетки, семидневный период перерыва в приеме таблеток не удлинялся, у пациентки не было рвоты или диареи, то оплодотворение яйцеклетки маловероятно и прием Мадинет® можно продолжить. Если до первого отсутствия кровотечения отмены прием Мадинет® происходил с нарушением инструкции или отсутствие кровотечения отмены наблюдается в течение двух циклов, следует исключить беременность до того, как продолжить прием препарата.

Совместно с Мадинет® не следует принимать лекарственные препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Мадинет® противопоказан для применения в период беременности. До начала приема препарата следует исключить беременность. Если беременность возникла на фоне применения Мадинет®, следует немедленно прекратить его применение. Результаты эпидемиологических исследований не указывают на клинические подтверждения тератогенного или фетотоксического действия при непреднамеренном приеме эстрогенов во время беременности в комбинации с другими прогестагенами в дозах, подобных составу Мадинет®. Хотя исследования на животных показали доказательства репродуктивной токсичности, клинические данные о более чем 330 выявленных беременностей женщин не показали какого-либо эмбриотоксического действия хлормадинона ацетата.

Повышенный риск ВТЭ в послеродовой период следует учитывать при возобновлении применения Мадинет® (см. разделы «особенности применения» и «способ применения и дозы»).

Период кормления грудью

Эстрогены могут влиять на лактацию, поскольку они могут изменять количество и состав грудного молока. Малые количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко и влиять на ребенка. Поэтому не следует применять Мадинет® в период кормления грудью.

Нет данных о негативном влиянии комбинированных гормональных контрацептивов на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно примерно в одно и то же время (желательно вечером) в течение 21 дня, после чего следует сделать семидневный перерыв; менструальноподобное кровотечение должно наступить через 2-4 дня после приема последней таблетки. После семидневного перерыва в применении препарата необходимо продолжить прием таблеток из следующей упаковки Мадинет®, независимо от того, завершилось ли кровотечение.

Способ применения

Таблетку следует выжать из блистера в соответствии с маркировкой соответствующего дня недели и проглотить целиком, если необходимо - запить небольшим количеством жидкости. В дальнейшем прием таблеток продолжать по направлению стрелки на блистере.

Начало приема таблеток

Если гормональные контрацептивы предварительно (в течение прошлого менструального цикла) не применялись

Прием таблеток следует начинать в первый день естественного цикла женщины, то есть в первый день менструального кровотечения. Если первую таблетку принято в первый день менструации, контрацептивное действие начинается в первый день приема и продолжается в течение семидневного перерыва в приеме препарата.

Можно начинать прием также с 2-5-го дня менструального цикла, независимо от того, прекратилось ли кровотечение. Однако в этом случае необходимо использовать дополнительные механические методы контрацепции в течение первых 7 дней применения препарата.

Если менструация началась более чем на 5 дней раньше, тогда следует подождать до следующей менструации перед началом приема Мадинет.

Переход с другого гормонального контрацептива на Мадинет®

Переход с другого КГК

Следует начать прием Мадинет® на следующий день после перерыва в приеме препарата или периода приема таблеток плацебо предыдущего КГК.

Переход с применения таблеток, содержащих только прогестерон («мини-пили»)

Первую таблетку Мадинет® нужно принять на следующий день после прекращения применения таблеток, содержащих только прогестерон. В течение первых 7 дней следует использовать дополнительные механические методы контрацепции.

Переход с применения инъекционных гормональных контрацептивов или имплантов

Прием Мадинет® можно начать на следующий день после удаления импланта или со дня следующей планируемой инъекции. В течение первых 7 дней приема препарата следует дополнительно использовать механический метод контрацепции.

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности

После выкидыша или аборта в первом триместре беременности применение Мадинет® можно начинать сразу же. В этом случае нет необходимости использовать дополнительные средства контрацепции.

После родов или после выкидыша или аборта во втором триместре беременности

После родов женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение препарата через 21-28 дней после родов. В этом случае не нужно использовать дополнительные методы контрацепции.

Если применение начинается позже чем через 28 дней после родов, необходимо использовать дополнительный механический метод контрацепции в течение первых 7 дней.

Если половой акт уже состоялся, то перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)

Женщинам, которые кормят грудью, не рекомендуется принимать Мадинет®.

После прекращения приема Мадинет®

После прекращения приема Мадинет® менструальный цикл может продолжиться примерно на неделю.

Нерегулярный прием таблеток

Если пациентка забыла принять таблетку, но опоздание в приеме препарата не превышает 12 часов, нет необходимости использовать дополнительные методы контрацепции. Женщины должны продолжать принимать таблетки, как обычно.

Если перерыв в приеме таблетки превышает 12 часов, контрацептивная защита может снизиться. В таком случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. Перерыв между приемами таблеток никогда не может составлять более 7 дней.

2. адекватное угнетение системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается применением таблеток в течение 7 дней подряд (без перерыва).

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого таблетки продолжают принимать в привычное время. Кроме того, в течение следующих семи дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презервативы. Если таблетка была пропущена на 1-й неделе цикла, а в предыдущие 7 дней (включая период пропуска в приеме препарата) произошел половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в применении препарата, тем больше риск беременности.

Если используемая упаковка препарата содержит менее 7 таблеток, следует начать прием со следующей пачки Мадинет® сразу после окончания приема из предыдущей, то есть без перерыва в приеме препарата. Маловероятно, что менструальноподобное кровотечение начнется до окончания приема таблеток из второй упаковки, хотя возможны кровомазання или прорывное кровотечение. Если отсутствует ожидаемая менструация после окончания приема препарата из второй упаковки, следует сделать тест на беременность.

Рекомендации в случае рвоты или диареи

Если рвота началась в течение 4 часов после приема таблетки или наблюдается тяжелая диарея, абсорбция препарата может быть неполной и контрацептивное действие больше не гарантировано. В этом случае следует придерживаться инструкций, рекомендованных в случае нерегулярного приема таблеток (см. выше). Прием Мадинет® следует продолжить.

Как отсрочить кровотечение отмены

Чтобы задержать менструацию, следует продолжать принимать Мадинет® из новой упаковки и не делать перерыва в применении препарата. По желанию прием можно продолжить вплоть до окончания таблеток из второй упаковки. При этом возможно прорывное кровотечение или кровянистые выделения. Регулярный прием Мадинет® восстанавливают после 7-дневного перерыва в применении таблеток.

Чтобы сместить время наступления менструации на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме препарата на столько дней, на сколько желательно. Чем короче будет перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие менструальноподобного кровотечения и прорывного кровотечения или кровомазання в течение приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации).

Пациенты пожилого возраста

Мадинет® не назначают после менопаузы.

Дети.

Мадинет® назначают только после менархе. Безопасность и эффективность хлормадинона ацетата и этинилэстрадиола у подростков в возрасте до 16 лет не установлены. Нет данных. Препарат не применять детям.

Информация о серьезном токсическом действии препарата при передозировке отсутствует. Могут наблюдаться следующие симптомы: тошнота, рвота, и, (особенно у молодых девушек) незначительные кровянистые выделения из влагалища. Специфического антидота нет; нужно проводить симптоматическую терапию. В редких случаях может быть необходим контроль показателей водно-электролитного обмена и функции печени.

а) Клинические исследования таблетированных форм с той же комбинацией действующих веществ показали, что наиболее частыми побочными реакциями (>20%) были прорывное кровотечение, незначительные кровянистые выделения, головная боль и боль в области молочных желез. Вероятность нерегулярных кровотечений снижается при продолжении приема таблеток с тем же самым составом действующих веществ.

б) После клинического исследования 1629 женщин с применением таблеток с той же комбинацией действующих веществ были описаны следующие побочные реакции.

Кроме того, следующие побочные реакции при постмаркетинговом применении действующих веществ этинилэстрадиол и хлормадинона ацетат были зафиксированы следующие побочные реакции: астения и аллергические реакции, включая ангионевротический отек.

Описание отдельных побочных реакций.

При применении КГК, которые содержали этинилэстрадиола 0,03 мг и хлормадинона ацетата 2 мг, также сообщалось о таких побочных реакциях:

У женщин при применении КГК, наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических событий, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические приступы, тромбоз вен и эмболию легочной артерии, (см. Раздел «Особенности применения»).

По данным некоторых исследований, длительное применение КГК повышает риск развития заболеваний желчевыводящих путей.

В редких случаях после приема гормональных контрацептивов регистрировали случаи доброкачественных опухолей печени, еще реже регистрировали злокачественные опухоли; в отдельных случаях эти опухоли были причиной внутрибрюшного кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезни Крона, язвенного колита) (см. раздел «Особенности применения»).

Информация о других серьезных побочных реакциях, таких как рак матки или рак молочной железы, приведена в разделе «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывное кровотечение и/или контрацептивная неэффективность могут быть результатом взаимодействия других лекарственных средств (индукторы ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https//aisf.dec.gov.ua.

4 года. Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

По 21 таблетке в блистере; по 1 или по 3 или по 6 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

мибе ГмбХ Арцнаймиттель.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Мюнхенерштрассе 15, Брена, Саксония-Анхальт, 06796, Германия.