Инструкция Методжект 15 мг раствор для инъекций 50 мг/мл шприц 0,3 мл №1

действующее вещество: метотрексат;

1 мл раствора содержит метотрексата 50 мг (в виде метотрексата динатрия 54,84 мг);

вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: желто-коричневого цвета прозрачный раствор без помутнений.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X03.

Фармакодинамика.

Противоревматическое лекарственное средство для лечения хронических воспалительных ревматических заболеваний и полиартритных форм ювенильного идиопатического артрита. Иммуномодулирующее и противовоспалительное средство для лечения болезни Крона.

Механизм действия.

Метотрексат-это антагонист фолиевой кислоты, принадлежащий к классу цитотоксических средств, известных как антиметаболиты. Он действует путем конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы и, таким образом, тормозит синтез ДНК. До сих пор не выяснено, противовоспалительным или иммуносупрессивным действием обусловлена эффективность метотрексата при лечении псориаза, псориазного артрита, хронического полиартрита и болезни Крона и в какой степени вызванное метотрексатом повышение внеклеточной концентрации аденозина способствует этому действию.

Международные клинические протоколы отражают применение метотрексата как препарата второго выбора для пациентов с болезнью Крона, которые не переносят или не смогли ответить на иммуномодулирующие препараты первой линии, такие как азатиоприн (АЗА) или 6-меркаптопурин (6-МП).

Нежелательные явления, которые наблюдались в исследованиях, проведенных с применением метотрексата в максимальных дозах для лечения болезни Крона, не показали другого профиля безопасности метотрексата, чем уже известный. Таким образом, при применении метотрексата для лечения болезни Крона следует придерживаться таких же рекомендаций, как и при других ревматических и неревматических заболеваниях, при которых показано применение метотрексата.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При пероральном введении метотрексат абсорбируется из пищеварительного тракта. В случае введения низких доз (7,5-80 мг/м2 площади поверхности тела) средняя биодоступность составляет примерно 70%, хотя возможны значительные меж- и внутрисубъектные вариации (25-100%). Максимальная концентрация метотрексата в сыворотке крови достигается через 1-2 часа.

Биодоступность метотрексата при подкожном введении составляет примерно 100 %.

Распределение. Примерно 50% метотрексата связывается с белками сыворотки крови. При распределении в тканях организма обнаруживаются высокие концентрации полиглутаматов, в частности в печени, почках и селезенке, которые могут сохраняться в течение недель или месяцев. При применении низких доз метотрексат проникает в жидкость в минимальных количествах. Конечный период полувыведения составляет в среднем 6-7 часов и демонстрирует значительные вариации (3-17 часов). Период полувыведения у пациентов с имеющимся третьим пространством распределения (плевральный выпот, асциты) может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью.

Биотрансформация. Примерно 10% введенной дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основным метаболитом является 7-гидроксиметотрексат.

Эксекреция. Экскретируется метотрексат в основном в неизмененной форме, прежде всего почками путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах. Примерно 5-20 % метотрексата и 1-5 % 7-гидроксиметотрексата выводятся с желчью.

В случае почечной недостаточности выведение метотрексата из организма значительно замедляется. Относительно печеночной недостаточности, то нет данных об уменьшении скорости выведения.

Данные доклинического исследования безопасности

Исследования на животных показали, что метотрексат нарушает фертильность, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие на плод. Метотрексат проявляет мутагенность in vivo и in vitro. Поскольку не проводили традиционных исследований канцерогенности, а исследования хронической токсичности у грызунов дали недостаточные для сравнения результаты, то нельзя определить канцерогенность метотрексата для человека.

Активная форма ревматоидного артрита у взрослых;

полиартритная тяжелая форма ювенильного (идиопатического) артрита, в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;

тяжелая форма псориаза, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности соответствующей терапии, например фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов, а также в случае тяжелой формы псориатического артрита у взрослых;

болезнь Крона легкой и средней степени (как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами) у взрослых, в случае резистентности или непереносимости тиопуринов.

Повышенная чувствительность к метотрексату или к любому из компонентов лекарственного средства;

нарушение функции печени (заболевания печени, обусловленные алкоголем, или другие хронические заболевания печени);

злоупотребление алкоголем;

заболевания крови в анамнезе, например гипоплазия костного мозга, лейкоцитопения, тромбоцитопения или выраженная анемия;

тяжелые острые или хронические инфекции, такие как туберкулез и ВИЧ, или другие синдромы иммунодефицита;

язвы в ротовой полости и язвенные болезни желудка или кишечника в активной форме;

нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин);

сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

беременность и кормление грудью.

Особые меры безопасности

Специальные меры предосторожности при работе с лекарственным средством и его уничтожении должны соответствовать требованиям для цитотоксических препаратов. Беременным женщинам нельзя работать с цитотоксическими лекарственными средствами и/или принимать Методжект®.

Следует принимать меры предосторожности, чтобы избежать случайного контакта метотрексата с кожей или слизистыми оболочками. В случае контакта с кожей следует тщательно промыть пораженный участок большим количеством воды.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует уничтожить в соответствии с требованиями для цитотоксических препаратов.

Исследования на животных показали, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличения частоты побочных реакций. Упомянутые препараты разрешается продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Оксид азота. Применение оксида азота потенцирует действие метотрексата на фолиевую кислоту, повышая токсичность, что проявляется в виде тяжелой непредсказуемой миелосупрессии и стоматита. Хотя этот эффект можно уменьшить введением фолината кальция, следует избегать одновременного применения.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксические лекарственные средства. Вероятность развития гепатотоксического эффекта метотрексата повышается при злоупотреблении спиртными напитками и при одновременном применении других гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому состояние пациентов, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), требует пристального контроля из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения метотрексата следует избегать употребления алкоголя.

Подобный контроль также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При комбинации лефлуномида с метотрексатом возможно учащение случаев панцитопении и гепатотоксичности.

Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности.

Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, которые не абсорбируются, могут препятствовать кровообращению в кишечнике и печени путем ингибирования кишечной флоры или угнетения бактериального метаболизма.

Антибиотики. Антибиотики, подобные пенициллинам, гликопептидов, сульфонамидов, ципрофлоксацина и цефалотина, могут в отдельных случаях снижать почечный клиренс метотрексата, таким образом, может повышаться концентрация метотрексата в сыворотке крови и его гематологическая и желудочно-кишечная токсичность.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови. Метотрексат связывается с белками плазмы и может вытесняться другими лекарственными средствами, которые связываются с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, мочегонными средствами, сульфонамидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, барбитуратами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, которые при совместном применении могут вызывать повышение токсичности.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты вытесняют метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность (косвенное увеличение дозы).

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные средства. Пробенецид, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут уменьшить элиминацию метотрексата, а более высокие концентрации в сыворотке крови, вероятно, вызывают более высокую гематологическую токсичность. Существует также вероятность повышенной токсичности при комбинации низкой дозы метотрексата и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или салицилатов.

Лекарственные средства, которые могут вызывать побочные эффекты со стороны костного мозга. В случае одновременного применения метотрексата и лекарственных средств, которые могут вызывать угнетение костного мозга (сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует обратить внимание на риск выраженного нарушения кроветворения.

Препараты, вызывающие дефицит фолата. Сопутствующее применение препаратов, вызывающих дефицит фолата (например сульфонамидов, триметоприма/сульфаметоксазола), может приводить к увеличению побочных эффектов метотрексата. Следовательно, рекомендуется уделять особое внимание имеющемуся дефициту фолиевой кислоты.

Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту. Витаминные препараты или другие лекарственные средства, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Другие противоревматические лекарственные средства. Обычно не ожидается увеличения токсических эффектов метотрексата при одновременном применении Методжекта® с другими противоревматическими лекарственными средствами (например соединениями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном).

Циклоспорин. Циклоспорин может потенцировать эффективность и токсичность метотрексата. Существует повышенный риск нарушения функции почек. Кроме того, существует биологическая правдоподобность чрезмерной иммуносупрессии и связанных с ней осложнений.

Сульфасалазин. Несмотря на то, что комбинация метотрексата и сульфасалазина может повышать эффективность метотрексата и в результате привести к увеличению побочных эффектов за счет торможения синтеза фолиевой кислоты под действием сульфасалазина, подобные побочные эффекты наблюдали только в отдельных случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает уровни меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, может возникнуть потребность в коррекции дозы при комбинации метотрексата с меркаптопурином.

Ингибиторы протонной помпы. Сопутствующее применение ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, ланзопразол) может приводить к замедлению или угнетению выведения метотрексата почками и тем самым к повышению уровня препарата в плазме с клиническими признаками и симптомами токсичности метотрексата. Пациентам с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность при применении метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор.

Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина; следует контролировать уровни теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, чай), поскольку это может уменьшить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов.

Во время терапии метотрексатом не следует проводить прививки живыми вакцинами.

Пациента следует четко проинформировать, что лекарственное средство следует вводить 1 раз в неделю, а не ежедневно. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга.

При появлении симптомов токсического действия на пищеварительный тракт (обычно сначала развивается стоматит) лечение метотрексатом нужно приостановить, поскольку в случае продолжения терапии возможно развитие геморрагического энтерита и перфорация кишечника, представляющих угрозу для жизни пациента.

Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, если это возможно, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, который имеет соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках, связанных с применением Методжекта®, и о рекомендуемых мерах безопасности.

Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности

Перед началом терапии или при повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва.

Следует делать общий и биохимический анализы крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке, рентгенографию грудной клетки и исследование функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования на туберкулез и гепатит с целью их исключения.

В ходе лечения

Приведенные ниже исследования необходимо проводить 1 раз в неделю в течение первых 2 недель, затем каждые 2 недели в течение следующего месяца; затем, в зависимости от уровня количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и по крайней мере каждые 3 месяца после этого.

При увеличении дозы также следует учитывать увеличение частоты мониторинга. Особенно пациентов пожилого возраста следует осматривать относительно возникновения ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени.

1. Осмотр ротовой полости и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки.

2. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует немедленной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, которые одновременно принимают гематотоксические лекарственные средства (например лефлуномид).

3. Исследование функции печени: не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если наблюдаются стойкие или значительные отклонения показателей функциональных печеночных проб, других неинвазивных исследований фиброза печени или биопсии печени.

Зарегистрированы сообщения о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхней границы нормы с частотой 13-20 %. Стойкое повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня альбумина в сыворотке крови может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

Гистологические изменения, фиброз и редко цирроз печени могут не сопровождаться отклонениями от нормы результатов функциональных печеночных проб. Сообщалось о случаях цирроза печени, даже когда уровень трансаминаз был в норме. Поэтому следует рассмотреть возможность применения неинвазивных методов диагностики для мониторинга состояния печени дополнительно к функциональным печеночным проб. Необходимость проведения биопсии печени следует рассматривать в каждом отдельном случае, учитывая сопутствующие заболевания, историю болезни пациента и риски, связанные с биопсией. Факторами риска гепатотоксичности являются: злоупотребление алкоголем в анамнезе, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, наследственные заболевания печени в семейном анамнезе, сахарный диабет, ожирение и прошлый опыт применения гепатотоксических лекарственных средств или химических веществ, а также длительное лечение метотрексатом.

Не следует применять любые другие гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, кроме случаев, когда это крайне необходимо.

Следует избегать употребления алкоголя (см. разделы «Противопоказания» и «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»). Нужно проводить тщательный мониторинг уровней ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства.

Пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом следует соблюдать особую осторожность, поскольку во время терапии метотрексатом в единичных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.

4. Следует контролировать функцию почек путем проведения исследования и анализа мочи (см. раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поскольку метотрексат выводится в основном почками, ожидается повышение концентрации в сыворотке крови в случае почечной недостаточности, что может приводить к тяжелым побочным эффектам, таким как нарушение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности.

В случае, когда функция почек может быть нарушена (например в пожилом возрасте), мониторинг следует проводить чаще. Подобное наблюдение проводят, в частности, при одновременном применении лекарственных средств, влияющих на элиминацию метотрексата (например нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), вызывая поражение почек, или могут приводить к расстройству кроветворения. При сопутствующем применении нестероидных противовоспалительных средств сообщалось о тяжелых побочных реакциях, в том числе с летальным исходом.

Во время терапии метотрексатом может наблюдаться ухудшение функции почек с повышением уровней некоторых лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты) в сыворотке крови. Обезвоживание может также усиливать токсичность метотрексата.

5. Оценка дыхательной системы: необходимо внимательно следить за симптомами нарушения функции легких и, если необходимо, провести исследование функции легких. Заболевание легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Симптомы заболевания легких (в частности, сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие в процессе лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении и требуют прекращения лечения и прохождения тщательного обследования. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также сообщалось о летальных случаях. Несмотря на клиническое разнообразие, типичными симптомами у пациента с заболеванием легких, вызванным метотрексатом, являются лихорадка, кашель, одышка, гипоксемия и наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки; следует исключить вероятность развития инфекции. На фоне лечения метотрексатом могут возникать потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii. Поражения легких, вызванные метотрексатом, могут развиваться на любом этапе терапии и даже при применении низких доз 7,5 мг/неделю. Поражение легких требует быстрой диагностики и прекращения лечения метотрексатом. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда были полностью обратимыми. Это поражение может возникать при применении любых доз.

Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочное альвеолярное кровотечение для подтверждения диагноза.

6. Вследствие действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Необходима также особая осторожность в случае неактивных хронических инфекций (например опоясывающего лишая, туберкулеза, гепатита B или С), поскольку возможна случайная активация инфекции. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом. Есть сообщения о диссеминированной коровьей оспе после вакцинации против оспы пациентов, получавших терапию метотрексатом.

Особую осторожность при лечении метотрексатом следует соблюдать больным инсулинозависимым сахарным диабетом.

Применение метотрексата может вызывать реактивацию гепатита В или обострение гепатита С, что в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому у пациентов с перенесенным гепатитом B или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом.

У пациентов, получающих низкую дозу метотрексата, возможна злокачественная лимфома. В таком случае лечение необходимо прекратить. Если нет признаков спонтанной регрессии лимфомы, нужно начинать цитотоксическое лечение.

Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутствующее введение антагонистов фолата, например триметоприма/сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению.

Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут возобновиться в ходе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В ходе ультрафиолетового облучения с одновременным введением метотрексата могут обостриться проявления псориаза.

Состояния, приводящие к обезвоживанию организма (рвота, диарея, стоматит) могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов.

Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, который может привести к летальному исходу, вызванных перфорацией кишечника.

У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таким как асциты или плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется, что может привести к неожиданному усилению токсичности. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренирование до начала лечения метотрексатом.

Витаминные препараты или другие вещества, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата.

Сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, аллергические кожные реакции, такие как синдром Стивенса - Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога.

У онкологических больных, получавших терапию метотрексатом, были зарегистрированы случаи энцефалопатии и лейкоэнцефалопатии. Это следует учитывать при применении метотрексата с целью лечения неонкологических заболеваний.

Внутривенное введение метотрексата может приводить к развитию острого энцефалита (воспаление оболочки головного мозга) и острой энцефалопатии (патологические изменения головного мозга) с летальным исходом.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые применяли метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею у людей во время и в течение непродолжительного периода после прекращения терапии, а также вызывает нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема - эффекты считаются обратимыми после прекращения терапии.

Тератогенность

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии у людей. Следовательно, возможные риски влияния на репродуктивную функцию, потери беременности и врожденных пороков развития следует обсуждать с пациентками репродуктивного возраста (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). До начала лечения женщинам репродуктивного возраста следует исключить вероятность беременности, например сделав тест на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение не менее шести месяцев после окончания терапии метотрексатом.

Поскольку метотрексат может быть генотоксическим, всем женщинам, планирующим беременность, до начала терапии следует проконсультироваться в генетическом центре относительно риска воздействия на репродуктивную функцию, а мужчинам необходимо проконсультироваться относительно возможности консервации спермы до начала лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациенты пожилого возраста. Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются резервы фолатов, может быть целесообразным снижение доз для пациентов пожилого возраста.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин. В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Необходимо пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и по меньшей мере в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске негативного влияния метотрексата на плод и следует исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить при клинической необходимости (например, после перерыва в использовании средств контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по предупреждению и планированию беременности.

Контрацепция у мужчин. Нет данных относительно содержания метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Для оценки риска возникновения пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца данных недостаточно.

Сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения и по меньшей мере в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность. Метотрексат противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует проинформировать женщину о риске вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и выполнить ультразвуковые исследования развития плода.

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Было выявлено тератогенное действие метотрексата, имели место смерть плода, выкидыши и врожденные аномалии (например, пороки развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей).

Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск спонтанных выкидышей, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные выкидыши были зарегистрированы у 42,5% беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5% у пациенток, которые применяли другие препараты.

Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6% живорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против примерно 4% живорожденных детей, матери которых применяли другие препараты. Недостаточно данных по применению в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных выкидышей и врожденных пороков развития.

При прекращении применения метотрексата до зачатия сообщали о нормальной беременности.

Кормление грудью. Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, представляющих риск для ребенка, поэтому кормление грудью следует прервать до начала и во время лечения.

Таким образом, метотрексат противопоказан в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. См. раздел «Особенности применения».

Во время лечения Методжектом® следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Назначать Методжект® должны врачи, которые имеют опыт работы и которым известны все особенности этого лекарственного средства и механизм его действия.

Общий уход за пациентом должен осуществлять медицинский персонал. Однако в определенных случаях врач может решить, что пациент способен самостоятельно вводить лекарственное средство. В таком случае врач должен провести детальную подготовку пациента к применению препарата. Первую инъекцию лекарственного средства Метожект® следует проводить под непосредственным наблюдением врача. Методжект® следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Пациента следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю. Желательно установить фиксированный день недели как день инъекции. Продолжительность курса лечения определяет врач.

Выведение метотрексата снижается у пациентов с накоплением патологической жидкости (жидкости третьего пространства), например с асцитом или плевральным выпотом. Такие пациенты требуют особенно тщательного мониторинга токсичности и уменьшения дозы или, в некоторых случаях, прекращения введения метотрексата.

Содержимое одного предварительно заполненного шприца предназначено только для однократного применения.

Примечание: при изменении перорального введения на парентеральное может потребоваться уменьшение дозы метотрексата ввиду различной биодоступности при различных путях введения. Может быть целесообразным добавление к текущей схеме лечения фолиевой кислоты.

Взрослые пациенты, больные ревматоидным артритом.

Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. В зависимости от течения заболевания и переносимости препарата начальную дозу можно постепенно увеличивать на 2,5 мг еженедельно. Не следует превышать максимальную недельную дозу 25 мг. Также прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует постепенно уменьшать до самой низкой эффективной поддерживающей дозы.

Дети в возрасте до 16 лет, больные полиартритной формой ювенильного (идиопатического) артрита.

Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. В случае недостаточного действия недельную дозу можно увеличить до 20 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Также может потребоваться увеличение частоты мониторинга при повышении дозы.

Данная группа пациентов должна проходить лечение под наблюдением врача-ревматолога, который имеет опыт работы с детьми и подростками.

Применение лекарственного средства Методжект® для детей в возрасте до 3 лет не рекомендуется, поскольку отсутствуют данные об эффективности и безопасности его применения этой группе пациентов.

Больные вульгарным псориазом и псориатическим артритом.

Рекомендуется ввести парентерально пробную дозу 5-10 мг за 1 неделю до начала лечения с целью выявления идиосинкразийных побочных реакций. Рекомендуемая начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата, которую следует вводить подкожно, 1 раз в неделю. Дозу следует повышать постепенно, но не следует превышать максимальную недельную дозу метотрексата 25 мг. Прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным увеличением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Обычно реакцию на лечение можно ожидать примерно через 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического эффекта дозу следует уменьшать постепенно до самой низкой возможной эффективной поддерживающей дозы.

Пациенты с болезнью Крона.

Индукционная терапия.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю. Реакцию на лечение можно ожидать примерно через 8-12 недель.

Поддерживающая терапия.

Рекомендуемая доза составляет 15 мг препарата, которую следует вводить подкожно 1 раз в неделю.

Максимальная недельная доза. Доза может быть увеличена при необходимости, но в целом она не должна превышать максимальную рекомендуемую недельную дозу 25 мг. В некоторых случаях повышенная доза может быть клинически оправданной, но не должна превышать еженедельную дозу 30 мг метотрексата, поскольку повышается токсичность.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Методжект® следует назначать с осторожностью пациентам с нарушенной функцией почек. Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин) Дозировка (%)

≥ 60 100 % стандартной дозы

30-59 50 % от стандартной дозы

< 30 Методжект® противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Метотрексат следует назначать с особой осторожностью или вообще не назначать пациентам с имеющимся тяжелым заболеванием печени или заболеванием печени в анамнезе, особенно если такое заболевание связано со злоупотреблением алкоголем.

Если уровень билирубина > 5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), то применение метотрексата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста.

Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы для пациентов пожилого возраста в связи со сниженной функцией печени и почек, а также уменьшением запасов фолиевой кислоты, что наблюдается в пожилом возрасте.

Пациенты, у которых имеется третье пространство жидкости в организме (плевральный выпот, асциты).

Поскольку у пациентов с имеющимся третьим пространством жидкости в организме период полувыведения может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть потребность в уменьшении дозы или, в некоторых случаях, в прекращении введения метотрексата (следует проводить тщательный мониторинг токсичности у таких пациентов).

Дети.

Метотрексат не рекомендован к применению детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности.

Методжект® 50 мг/мл не рекомендован для лечения болезни Крона у детей в связи с отсутствием достаточного опыта его применения этой категории пациентов.

Симптомы передозировки.

Случаи передозировки отмечались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного применения. Также сообщалось о случаях передозировки при ошибочном пероральном приеме метотрексата ежедневно вместо 1 раза в неделю (в виде общей дозы или в виде нескольких отдельных доз). Симптомы, которые отмечались в таких случаях, в большинстве касались гематологических и желудочно-кишечных реакций и включали лейкопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв в ротовой полости, тошноту, рвоту, желудочно-кишечные язвы и кровотечения. В некоторых случаях симптомы интоксикации отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии.

Лечение. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата.

При случайной передозировке метотрексата доза кальция фолината должна быть эквивалентной или выше дозы метотрексата, вызвавшей передозировку. Кальция фолинат следует вводить внутривенно в течение одного часа и продолжать введение, пока уровень метотрексата в сыворотке крови не снизится до 10-7 моль/л. В случае снижения уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6-12 мг, внутривенную или внутримышечную терапию кальция фолинатом следует начинать как можно быстрее, с последующим неоднократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3-6 часов.

В случае тяжелой передозировки может возникнуть необходимость в гидратации и подщелачивании мочи с целью предотвращения осаждения метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Доказано, что ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Существуют сообщения об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного периодического гемодиализа с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

У пациентов с ревматоидным артритом, ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты уменьшает токсичность метотрексата (симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, уменьшение выпадения волос и повышение уровней ферментов печени).

Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов, особенно у лиц старше 50 лет, может маскировать дефицит витамина B12.

Наиболее серьезные побочные реакции метотрексата включают угнетение костного мозга, легочную токсичность, гепатотоксичность, нефротоксичность, нейротоксичность, тромбоэмболию, анафилактический шок и синдром Стивенса - Джонсона. Чаще всего встречаются среди побочных реакций расстройства желудочно-кишечного тракта, например стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и отклонения показателей функции печени (повышение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, билирубина, щелочной фосфатазы). Другими распространенными неблагоприятными реакциями являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, усталость, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто связанные с эозинофилией, поражение ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и зуд.

В большинстве случаев побочные реакции имеют обратимый характер в случае их раннего выявления. При их появлении необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить терапию и принять необходимые меры. Повторное применение терапии метотрексатом проводят с осторожностью, после тщательной оценки необходимости в таком лечении и с усиленным контролем из-за возможного восстановления токсичности.

Побочные реакции классифицируются по частоте возникновения: очень распространенные (≥1/10), распространенные (≥1/100, <1/10), нераспространенные (≥ 1/1000, < 1/100), редко распространенные (≥1/10000, <1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Нераспространенные - герпес (Herpes zoster), фарингит.

Одиночные - Herpes-simplex-Hepatitis.

Редко распространенные - оппортунистические инфекции (включая хронические инфекции), сепсис (в некоторых случаях могут быть летальными), конъюнктивит.

Частота неизвестна - нокардиоз, гистоплазмоз, криптококковый микоз, диссеминированный Herpes simplex, инфекции, вызванные цитомегаловирусом, включая воспаление легких, реактивацию гепатита B и обострение гепатита C.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы)

Одиночные - лимфома (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Распространенные - лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Нераспространенные - панцитопения.

Редко распространенные-мегалобластная анемия.

Одиночные - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, лимфопролиферативные заболевания (см. «Описание некоторых побочных реакций» ниже).

Частота неизвестна - лимфаденопатия, эозинофилия и нейтропения. Первыми признаками опасных для жизни осложнений могут быть: боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные таким, которые возникают при гриппе, сильная утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу.

Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Со стороны иммунной системы

Редко распространенные - гипогаммаглобулинемия, тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок.

Метаболические нарушения

Нераспространенные-начальная стадия диабета.

Психические расстройства

Нераспространенные-депрессия, спутанность сознания.

Редко распространенные - изменения настроения.

Со стороны нервной системы

Распространенные - головная боль, утомляемость, сонливость.

Нераспространенные - гемипарез, головокружение, судороги, депрессия.

Редко распространенные - параличи, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, спутанность сознания, преходящее нарушение восприятия.

Одиночные - боль, мышечная астения или парестезия/гипестезия, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич.

Частота неизвестна-лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия.

Со стороны органов зрения

Редко распространенные-нарушение зрения (нечеткость зрения, помутнение зрения), серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Одиночные - нечеткость зрения, ретинопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нераспространенные - васкулит.

Редко распространенные - перикардит, тампонада сердца, экссудативный перикардит, артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы

Распространенные - пневмония, интерстициальный альвеолит / пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией. Симптомы, указывающие на потенциально тяжелое повреждение легких: сухой непродуктивный кашель, одышка и лихорадка.

Нераспространенные - фиброз легких, плевральный выпот.

Редко распространенные - дыхательная недостаточность, плеврит, фарингит, апноэ, фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, плевральный выпот.

Частота неизвестна - носовые кровотечения, легочное альвеолярное кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень распространены - стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе; воспаление и образование язв ротовой полости и горла (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Распространенные - диарея (особенно в течение первых 24-48 часов после применения метотрексата).

Нераспространенные-язвы пищеварительного тракта и кровотечения, энтерит, рвота, панкреатит.

Редко распространенные - мелена, гингивит.

Одиночные - гематемезис, кровоизлияния, токсический мегаколон.

В случае возникновения диареи или язв во рту и в горле лечение следует прекратить из-за риска перфорации желудочно-кишечного тракта или геморрагического энтерита.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены - повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина.

Нераспространенные - жировое перерождение печени, хронический фиброз печени, цирроз печени (часто встречается на фоне нормальных показателей печеночных ферментов), уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови.

Редко распространенные - острый гепатит, гепатотоксичность.

Одиночные - печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Распространенные-высыпания, эритрема, зуд.

Нераспространенные - фотосенсибилизация, алопеция, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, болезненность псориатических поражений, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания на коже, крапивница.

Редко распространенные - повышенная пигментация кожи, акне, кровоизлияния в кожу, экхимоз, аллергический васкулит.

Одиночные - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиленная пигментация, острая паронихия некроз кожи, фурункулез, телеангиэктазии.

Частота неизвестна: шелушение кожи / эксфолиативный дерматит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нераспространенные-артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко распространенные-переломы в связи с напряжением.

Частота неизвестна - остеонекроз челюсти (является вторичным к лимфопролиферативным нарушениям).

Со стороны мочевыводящей системы

Нераспространенные - воспаление и образование язв мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушенное мочеиспускание.

Редко распространенные - почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса, азотемия.

Частота неизвестна-протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы:

Нераспространенные-воспаление и образование язв во влагалище, врожденные пороки развития плода.

Редко распространенные-аборт, олигоспермия, нарушение менструального цикла.

Одиночные - потеря либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, выделения из влагалища, нарушение овогенеза и сперматогенеза, бесплодие, выделения из влагалища, гинекомастия, аменорея, внутриутробная смерть плода.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Редко распространенные - жар, замедленное заживление ран.

Единичные - повреждения (образование стерильного абсцесса, липодистрофия) в месте введения после подкожной инъекции.

Частота неизвестна - астения, некроз в месте инъекции, отек.

Описание некоторых побочных реакций

Частота и тяжесть побочных реакций зависит от дозы и частоты применения метотрексата. Но даже при низких дозах препарата могут возникнуть серьезные побочные реакции, поэтому большое значение имеет регулярный частый контроль состояния пациента со стороны врача.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства:

сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые иногда исчезали после прекращения лечения метотрексатом.

Подкожное введение метотрексата переносится хорошо. Наблюдались только незначительные местные кожные реакции, которые исчезали в процессе лечения.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношением польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

2 года.

Предварительно заполненные шприцы хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Несовместимость

Методжект® не следует смешивать с другими лекарственными средствами или растворителями.

Предварительно заполненные шприцы по 0,15 мл (7,5 мг); 0,20 мл (10 мг); 0,25 мл (12,5 мг); 0,30 мл (15 мг); 0,35 мл (17,5 мг); 0,40 мл (20 мг); 0,45 мл (22,5 мг); 0,50 мл (25 мг); 0,55 мл (27,5 мг); 0,60 мл (30 мг) раствора. По 1 шприцу со встроенной в него инъекционной иглой из бесцветного стекла (тип I) в контурном ячейковом блистере, вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в коробку из картона упаковочного.

На все шприцы нанесена градуировка.

По рецепту.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ / Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия / Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.