Нолипрел Аргинин таблетки покрытые пленочной оболочкой контейнер №30

действующие вещества: периндоприла аргинин, индапамид;

1 таблетка содержит 2,5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 1,6975 мг периндоприла, и 0,625 мг индапамида;

вспомогательные вещества:  лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470 В), мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный (Е  551), натрия крахмалгликолят (тип А), макрогол 6000, глицерин (Е 422), гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

производства «Лаборатории Сервье Индастри», Франция: белого цвета, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением в виде риски с обеих сторон;

производства «Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд», Ирландия: белого цвета, продолговатой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «» с одной стороны и тиснением в виде риски с обеих сторон.

Периндоприл и диуретики;Код ATX C09B A04.

Фармакодинамика.

Нолипрел® аргинин - это комбинация ингибитора АПФ периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.

Механизм действия

Нолипрел® аргинин обладает аддитивным синергическим эффектом двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприла

Периндоприл - ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов. Ингибирование АПФ приводит к: снижению секреции альдостерона; повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшению общего периферического сопротивления сосудов благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек; при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения. Кроме того, периндоприл снижает артериальное давление (АД) у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл уменьшает работу сердца через вазодилататорное действие на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) - уменьшение преднагрузки, и из-за уменьшения общего сопротивления периферических сосудов - уменьшение постнагрузки на сердце. Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков, снижению общего сопротивления периферических сосудов, увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса, увеличению регионального кровотока в мышцах. Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамида

Индапамид - производная сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически родственная с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени калия и магния с мочой, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие.

Фармакодинамические эффекты

Нолипрел® аргинин оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся в положении как лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата продолжается 24 часа. Снижение артериального давления достигается менее чем за один месяц без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает антигипертензивное действие синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

PICXEL - многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по результатам эхокардиографии оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка > 120 г/м2 у мужчин и > 100 г/м2 у женщин) были рандомизированы в две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)/0,625 мг индапамида, другая - 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы в соответствии с показателями АД: дозу периндоприла тертбутиламина увеличивали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), индапамида - до 2,5 мг, эналаприла - до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в стартовой дозе продолжили принимать 34 % пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20 % в группе эналаприла (10 мг). Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно в большей степени у пациентов, получавших периндоприл/индапамид (-10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (-1,1 г/м²). Разница между двумя группами составила -8,3 (95 % доверительный интервал [ДИ] от -11,5 до -5,0, p 0,0001). Лучшего эффекта по снижению индекса массы левого желудочка было достигнуто при приеме периндоприла/индапамида в дозах, выше утвержденных для Нолипрела® аргинина и Нолипрела® аргинина форте. Артериальное давление более эффективно уменьшилось в группе периндоприла/индапамида: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила -5,8 мм рт.  ст. (95 % ДИ от -7,9 до -3,7, p < 0,0001) для САТ и -2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ от -3,6 до -0,9, p = 0,0004) для ДАТ.

Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение САД и ДАД наблюдается в положении как лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования АПФ (примерно 80 %) через 24 часа после приема. У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД достигается через месяц и сохраняется без возникновения тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление в случае необходимости тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом

При применении в качестве монотерапии индапамид оказывает антигипертензивное действие, которое длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и уменьшению резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не следует увеличивать дозу препарата. Более того, как было показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при применении в комбинации не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.

Фармакокинетические свойства периндоприла

Всасывание и биодоступность После перорального приема периндоприл быстро всасывается, его максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация Периндоприл является пролекарственным средством. Так, 27 % принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Выведение.  Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается в течение 4 суток.

Линейность/нелинейность Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не нужно подбирать дозу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Фармакокинетические свойства индапамида

Всасывание.  Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приема препарата.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет 79 %.

Биотрансформация и выведение Период полувыведения составляет 14-24 часа (в среднем - 18 часов). Повторный прием не приводит к кумуляции. Выведение главным образом происходит с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов.

Особые категории пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Нолипрел® аргинин показан для лечения эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.

Связаны с периндоприлом:

гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ;

ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);

врожденный или идиопатический ангионевротический отек;

беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);

одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);

одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Нолипрел® аргинин не применять ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом:

гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим сульфонамидам;

почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

печеночная энцефалопатия;

нарушение функции печени тяжелой степени;

гипокалиемия.

Связанные с препаратом Нолипрел® аргинин:

гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу.

Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел® Аргинин не следует применять:

пациентам, находящимся на гемодиализе;

пациентам с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Взаимодействия, общие для периндоприла и индапамида

Одновременное применение не рекомендовано

Во время одновременного применения с ингибиторами АПФ (иАПФ) сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности. Одновременное применение периндоприла вместе с индапамидом и литием не рекомендовано, однако если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

Одновременное применение, требующее особого внимания

Баклофен. Увеличивается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозе ≥3 г/сут). При одновременном применении иАПФ и НПВС, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение иАПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно больным пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс до начала лечения и контролировать функцию почек в начале и в течение комбинированной терапии.

Одновременное применение, требующее внимания

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептические средства усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вследствие одновременного применения иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препараты, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение иАПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное применение иАПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. «Особенности применения»).

Препараты, вызывающие гиперкалиемию; уровень калия в крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, применяющих Нолипрел® аргинин, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессивные средства, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду, могут вызвать возникновение гиперкалиемии. Комбинация этих лекарственных средств увеличивает риск возникновения гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Нолипрел® Аргинин с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в крови.

Одновременное применение противопоказано

У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). При необходимости, следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение не рекомендуется

Во всех других группах пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или нарушенной функцией почек, увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. Сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного лекарственного средства, влияющего на РААС; РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации иАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия в крови и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид), калий (соли). Существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеупомянутыми лекарственными средствами не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). В случае если одновременное применение этих препаратов все же показано, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона пациентам с сердечной недостаточностью приведена в пункте «Одновременное применение, требующее особого внимания».

Одновременное применение, требующее особого внимания

Противодиабетические средства (инсулин, гипогликемические средства для перорального применения). одновременное применение иАПФ и противодиабетических лекарственных средств (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усилить сахароснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Более вероятно, что этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно с наличием дефицита воды и натрия, после начала терапии иАПФ может чрезмерно уменьшиться артериальное давление. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путем отмены приема диуретика, повышения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с артериальной гипертензией, когда предыдущая терапия диуретиком могла вызвать дефицит воды/натрия, следует отменить прием диуретика перед началом применения иАПФ (в таком случае прием диуретика со временем может быть возобновлен) или начать лечение иАПФ с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, которые применяют диуретик, лечение иАПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии иАПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон).  При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами иАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса <  40 %, которые ранее принимали иАПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Одновременное применение, требующее внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих лекарственных средств может усилить гипотензивные эффекты периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное применение с иАПФ может привести к повышению риска лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).

Анестезирующие средства. иАПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие иАПФ.

При лечении пациентов инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременном применении иАПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Одновременное применение, требующее особого внимания

Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».  Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как (представленный перечень не является полным) антиаритмические лекарственные средства класса ІА (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);  антиаритмические препараты класса ІІІ (например амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол); некоторые антипсихотики: фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол), другие антипсихотики (например пимозид); другие вещества (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенный, метадон, астемизол, терфенадин). Следует предотвращать снижение уровня калия в плазме крови и в случае необходимости его корректировать, а также контролировать QT-интервал.

Препараты, снижающие содержание калия в крови; Амфотерицин В для внутривенного применения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его в случае необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, которые не стимулируют перистальтику.

Гипокалиемия и/или гипомагниемия, способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ˗контроль, а в случае необходимости корректировать лечение.

Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Одновременное применение, требующее внимания

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или с сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и, при необходимости, пересмотреть терапию.

Метформин может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодоконтрастных средств. Перед применением йодоконтрастных препаратов необходимо восстановить водный баланс.

Существует риск увеличения содержания кальция в крови из-за уменьшения его выведения с мочой из-за уменьшения его выведения с мочой.

Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия); уменьшают антигипертензивный эффект (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

Особые предостережения

Особые предостережения, общие для периндоприла и индапамида.

Для комбинации Нолипрел® аргинин не было продемонстрировано достоверного снижения нежелательных реакций по сравнению с применением соответствующих доз ее компонентов как монопрепаратов, за исключением гипокалиемии (см. раздел «Побочные реакции»). Если пациент начинает применение сразу двух новых антигипертензивных действующих веществ, нельзя исключить повышение частоты возникновения идиосинкратических реакций. Для минимизации такого риска следует тщательно контролировать состояние пациента.

Одновременное применение с комбинацией периндоприл/индапамид обычно не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые предостережения, связанные с периндоприлом

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременное применение иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие одновременного приема иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендовано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Калийсберегающие средства, добавки или заменители соли, содержащие калий.  Комбинация периндоприла и калийсберегающих средств, добавок или заменителей соли, содержащих калий, обычно не рекомендована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших иАПФ, сообщалось о возникновении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда - резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения иАПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангиоэдема). У пациентов, которые применяли иАПФ, в том числе периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространялся только в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. О возникновении ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, которые применяли иАПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом иАПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема иАПФ. Сообщалось о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, получавших лечение иАПФ. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека был установлен с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминальной области или ультразвуковое исследование, или во время хирургического вмешательства; после отмены иАПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. В случае возникновения абдоминальной боли у пациентов, принимающих иАПФ, следует провести дифференциальную диагностику, для того чтобы исключить интестинальный ангионевротический отек. Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение иАПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) пациентов, которые уже применяют иАПФ.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации. Сообщалось о единичных случаях длительных анафилактоидных реакций, угрожавших жизни, у пациентов, принимавших иАПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, содержащими пчелиный яд. иАПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, содержащими пчелиный яд. Однако у пациентов, нуждающихся в применении как иАПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема иАПФ минимум за 24 часа перед началом десенсибилизирующей терапии.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, которые применяли иАПФ во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии иАПФ перед проведением каждого афереза.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших иАПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Пациенты после трансплантации почки; Опыт назначения периндоприла аргинина пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.

Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии является более вероятным у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, принимающих петлевые диуретики в больших дозах, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под тщательным наблюдением врача. Такие же предостережения существуют для лиц с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.

Если в течение первого месяца лечения периндоприлом был эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Особые предостережения, связанные с индапамидом

У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендуется прекратить. Если же есть необходимость в восстановлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожности

Меры предосторожности, общие для периндоприла и индапамида

При наличии почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без имеющихся признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить с возможностью его восстановления в меньшей дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 недели от начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять пациентам со значительным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия (особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения артериального давления. Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, что может возникнуть при интеркуррентных случаях рвоты или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может потребоваться внутривенная инфузия изотонического раствора натрия хлорида. Временная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно возобновить в уменьшенной дозе или только одной из составляющих препарата.

Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможности возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, общим дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Уровень натрия. Нолипрел® Аргинин содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободен от натрия.

Меры предосторожности, связанные с периндоприлом

Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии иАПФ. Этот кашель является стойким и прекращается после отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо принимать во внимание возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение иАПФ для лечения пациента является необходимым, может быть принято решение о продолжении терапии.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае наличия сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась во время острого дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или цирроза печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы иАПФ, особенно во время первого применения и в течение первых 2 недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечение следует начинать с меньшей дозы с постепенным ее увеличением.

Пациенты пожилого возраста Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение.

Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью церебрального кровообращения препарат следует применять с особой осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.

Реноваскулярная гипертензия Лечение реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако иАПФ могут быть полезными для пациентов с реноваскулярной гипертензией, ожидающих операции или если такая операция невозможна. Если Нолипрел® аргинин назначен пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV класса) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозы. Лечение β-блокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью прекращать не нужно, необходимо добавить иАПФ к β-блокатору.

Пациенты с сахарным диабетом Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским наблюдением со сниженной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые ранее применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения иАПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие иАПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.

Хирургическое вмешательство/анестезия. иАПФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение иАПФ длительного действия, таким как периндоприл, по возможности рекомендуется прекратить за 1 сут до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять иАПФ.

Редко применение иАПФ ассоциировалось с возникновением синдрома, начинающегося с холестатической желтухи и прогрессирующего до быстротечного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, у которых во время приема иАПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение иАПФ и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение (см. раздел «Побочные реакции»).

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, применявших иАПФ, в том числе периндоприл, отмечалось увеличение уровня калия в сыворотке крови, иАПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст более 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, содержащими калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, других иАПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина  II, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, иммунодепрессивных средств, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприм), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение добавок или заменителей соли, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Пациентам, которые применяют иАПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в крови и функции почек. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности, связанные с индапамидом

Баланс воды и электролитов

Перед началом лечения и впоследствии через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови сначала может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия. Снижение уровня калия в крови с возникновением гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Поступала информация о возникновении рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией.  Следует предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста и/или те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты, имеющие удлиненный QT-интервал врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является благоприятным фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Во всех случаях необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели лечения. Выявление гипокалиемии требует ее коррекции. Гипокалиемия, возникшая в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Уровень кальция Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях лечение следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидных желез.

Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для больных сахарным диабетом, особенно при пониженном уровне калия.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.

Функция почек и диуретики.

Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызвать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией, и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение лекарственных средств. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применить оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, планирующим беременность.

Предостережения, связанные с периндоприлом

Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении иАПФ в течение І триместра беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения иАПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение иАПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием иАПФ в течение II и III триместров беременности оказывает токсическое влияние на плод (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же иАПФ применяли во II и III триместрах беременности, рекомендуется ультразвуковое обследование функции почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали иАПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предостережения, связанные с индапамидом

Данные по применению индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время III триместра беременности может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Кормление грудью

Нолипрел® аргинин не рекомендован в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.

Предостережения, связанные с периндоприлом

Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.

Предостережения, связанные с индапамидом

Данные по проникновению индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации. Индапамид не рекомендован в период кормления грудью.

Фертильность

Предостережения, общие для периндоприла и индапамида

Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Два действующих вещества при применении отдельно или в комбинации в виде препарата Нолипрел® аргинин не влияют на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может ухудшиться.

Для перорального применения.

Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел® аргинин составляет 1 таблетку в сутки, однократно, желательно утром перед едой. Если артериальное давление не достигает контроля после 1 месяца лечения, дозу можно удвоить.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Лечение следует начинать с рекомендуемой дозы препарата Нолипрел® Аргинин - 1 таблетка в сутки.

Нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). При наличии нарушений функции печени тяжелой степени лечение препаратом противопоказано. Пациенты с нарушениями функции печени умеренной степени не нуждаются в коррекции дозы.

Дети

Нолипрел® аргинин не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла аргинина/индапамида педиатрическим пациентам не установлены. Данные отсутствуют.

В случае передозировки наиболее частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Могут возникнуть нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащенное сердцебиение (пальпитация), брадикардия, тревожность, кашель.

Лечение.  Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма - промывание желудка и/или применение активированного угля, после этого следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту нужно придать горизонтальное положение с низким изголовьем. В случае необходимости следует провести внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида или применить любой другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, обусловленной индапамидом. У 2 % пациентов, которые лечатся препаратом Нолипрел® аргинин, возникает гипокалиемия (уровень калия < 3,4 ммоль/л). Чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: при применении периндоприла - головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, сыпь, спазмы мышц и астения; при применении индапамида - гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц со склонностью к аллергическим и астматическим реакциям и макулопапулезным высыпаниям.

Во время проведения клинических исследований и/или послерегистрационного применения препарата наблюдались указанные ниже побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: ринит (очень редко - периндоприл).

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретических гормонов (СНСАДГ) (редко - периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* - периндоприл); агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко - индапамид); панцитопения (очень редко - периндоприл); лейкопения (очень редко - периндоприл и индапамид); нейтропения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко - периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл и индапамид).

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто - индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел  «Особенности применения») (часто - индапамид); гипогликемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (нечасто* - периндоприл); гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* - периндоприл); гипонатриемия (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* - периндоприл, нечасто - индапамид); гипохлоремия (редко - индапамид); гипомагниемия (редко - индапамид); гиперкальциемия (очень редко - индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения (нечасто - периндоприл); нарушения сна (нечасто - периндоприл); депрессия (нечасто* - периндоприл); спутанность сознания (очень редко - периндоприл).

Со стороны нервной системы:  головокружение (часто - периндоприл); головная боль (часто - периндоприл, редко - индапамид); парестезия (часто - периндоприл, редко - индапамид); дисгевзия (часто - периндоприл); сонливость (нечасто*  - периндоприл); обморок (нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны органов зрения: нарушения зрения (часто - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); миопия (см. раздел «Особенности применения») (частота неизвестна - индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна - индапамид); хориоидальный выпот (частота неизвестна - индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна - индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто - периндоприл, редко - индапамид); звон в ушах (часто - периндоприл).

Со стороны сердца: пальпитации (нечасто* - периндоприл); тахикардия (нечасто* - периндоприл); стенокардия (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко - периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инфаркта миокарда (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и проявления, связанные с гипотензией) (см. раздел «Особенности применения») (часто - периндоприл, очень редко - индапамид); васкулит (нечасто* - периндоприл); приливы жара (редко* - периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна - периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. раздел «Особенности применения») (часто - периндоприл); одышка (часто - периндоприл); бронхоспазм (нечасто - периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко - периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта:  боль в абдоминальной области (часто - периндоприл); запор (часто - периндоприл, редко - индапамид); диарея (часто - периндоприл); диспепсия (часто - периндоприл); тошнота (часто -  периндоприл, редко - индапамид); рвота (часто - периндоприл, нечасто - индапамид); сухость во рту (нечасто - периндоприл, редко - индапамид); панкреатит (очень редко - периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); нарушение функции печени (очень редко - индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто - периндоприл); высыпания (часто - периндоприл); макулопапулезные высыпания (часто - индапамид); крапивница (см. раздел «Особенности применения») (нечасто - периндоприл, очень редко - индапамид); ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения») (нечасто - периндоприл, очень редко - индапамид); пурпура (нечасто - индапамид); гипергидроз (нечасто - периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); пемфигоид (нечасто* - периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко* - периндоприл); мультиформная эритема (очень редко  - периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко - индапамид); синдром Стивенса-Джонсона (очень редко - индапамид).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани:  спазмы мышц (часто - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); возможно ухудшение существующей острой системной красной волчанки (частота неизвестна - индапамид); артралгия (нечасто* - периндоприл); миалгия (нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); мышечная слабость (частота неизвестна - индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто - периндоприл, очень редко - индапамид); острая почечная недостаточность (редко - периндоприл); анурия/олигурия (редко* - периндоприл); анурия/олигурия (редко* - периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто - периндоприл и индапамид).

Общие расстройства и реакции в месте введения:  астения (часто - периндоприл); боль в груди (нечасто* - периндоприл); недомогание (нечасто* - периндоприл); недомогание (нечасто* - периндоприл); периферический отек (нечасто* - периндоприл); пирексия (нечасто* - периндоприл); усталость (редко - индапамид).

Результаты лабораторных исследований:  повышение уровня мочевины в крови (нечасто* - периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* - периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко  - периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особенности применения») (очень редко - периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна - индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна - индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна - индапамид).

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падения (нечасто* - периндоприл).

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

3 года.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

По 30 таблеток в контейнере; по 1 или 3 контейнера в коробке из картона.

По рецепту.

Лаборатории Сервье Индастри/Les Laboratoires Servier Іпԁцѕтгіе.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

905 рут де Саран, 45520 Жиди, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель

Сервье (Ирландия) Индастрис Лтд/Servier (Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Манилендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Виклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель

ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сеԁех, France.

Для получения любой информации относительно лекарственного средства просим обращаться в ООО «Сервье Украина» по тел. (044) 490 3441, факс: (044) 490 3440.