Обаджио таблетки покрытые оболочкой 14 мг блистер №28

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит терифлуномида 14 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат; оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индигокармин (Е 132).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бледно-голубые пятиугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры "14" с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Селективные иммуносупрессанты. Терифлуномид.

Код АТХ L04A A31.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид-иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназу (ДГО-ДГ), необходимый для de novo синтеза пиримидина. Вследствие этого терифлуномид уменьшает пролиферацию делящихся клеток, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), не до конца понятен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызывал легкое уменьшение количества лимфоцитов - в среднем менее чем на 0,3 × 109/л - в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинению интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации не проявлял никакого потенциала по удлинению интервала QTcF по сравнению с плацебо: наибольшее различие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномида и плацебо в соответствующие моменты времени составляла 3,45 мс с верхней границей 90% ДИ 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, которых лечили терифлуномидом, наблюдалось уменьшение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20% до 30% по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составляло около 10% в группе приема терифлуномида по сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного канальцевого выведения и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях - TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномида в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки пациентами с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO в целом 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномида в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359), или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составил 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивирующе-ремитирующего течения (91,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4, при этом у 36,2 % пациентов на начальном уровне выявлялись контрастированные гадолинием очаги поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом у 249 пациентов (22,9 %) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляло > 3,5. Средняя продолжительность заболевания с момента появления первых симптомов составила 8,7 года. Большинство пациентов (73 %) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

В исследовании TOWER в целом 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) с рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидива в течение 2 лет, предшествовавших исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующе-ремиттирующего течения (97,5 %), но у небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8 %) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7 %). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составляло 1,4. О наличии контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом у 298 пациентов (25,5 %) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляло > 3,5. Средняя продолжительность заболевания от времени появления первых симптомов составила 8 лет. Большинство пациентов (67,2 %) не получали препарат, изменяющие течение рассеянного склероза в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования показаны в таблице 1.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата [ITT])

**** p< 0,0001 *** p< 0,001 ** p< 0,01 * p< 0,05 по сравнению с плацебо

1ТЗ — тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивных) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения в отношении частоты рецидивов и уровня стойкого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностям дизайна исследования высокая активность заболевания определялась как 2 рецидива или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированного гадолинием очага поражения или более. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не выполнялся, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Отсутствуют данные о количестве пациентов, у которых не отмечалось ответа на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения), которые имели по крайней мере 1 рецидив в течение предыдущего года на фоне получения лечения и у которых на МРТ головного мозга отмечалось по крайней мере 9 гипоинтенсивных очагов поражения в режиме Т2 или по крайней мере 1 контрастированное гадолінієм очаг поражения, а также относительно количества пациентов, у которых частота рецидивов в течение года, предшествовавшего исследованию, не изменилась или увеличилась по сравнению с предыдущими 2 годами.

Исследование TOPIC было вдвойне слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составлял 32,1 года). Первичной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В целом 618 пациентов были рандомизированы для приема либо терифлуномида в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216), либо плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составил 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномида при рецидивирующе-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС), в том числе на ранней стадии РРРС с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса и диссеминированием очагов поражения на МРТ по времени и локализации.

Эффективность терифлуномида сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе - 44 мкг трижды в неделю) у 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной продолжительностью лечения 48 недель (максимальной - 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспешности лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступает раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномида 14 мг составила 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%), другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составило 30 из 104 пациентов (28,8 %), и причинами этого были побочные реакции (21,2 %), отсутствие эффективности (1,9 %), другие причины (4,8 %) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1 %). По первичной конечной точкой применения терифлуномида в дозе 14 мг/сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспешностью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% (в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953).

Педиатрическая популяция.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио® детям в возрасте от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе "Способ применения и дозы"). Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило производителю отсрочку относительно обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Обаджио® в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного перорального приема терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после применения дозы; биодоступность препарата является высокой (около 100 %).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация препарата достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации), а рассчитанное отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Распределение.

Терифлуномид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>99%), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного внутривенного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, является заниженным, поскольку у крыс наблюдалось значительное распределение в органы.

Биотрансформация

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживаемым в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз; менее значимым путем - окисление. Второстепенные метаболические пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгирование.

Элиминация.

Терифлуномид экскретируется в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в виде неизмененного лекарственного препарата, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, что может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого выведения с использованием холестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномида, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида составляет 30,5 мл/ч.

Процедура ускоренного выведения: холестирамин и активированный уголь.

Выведение терифлуномида из кровообращения можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномида, которые определялись во время 11-дневной процедуры ускорения выведения терифлуномида с приемом 8 г холестирамина трижды в сутки, 4 г холестирамина трижды в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения выведения терифлуномида, которые обеспечивали уменьшение концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98 %; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномида и назначения холестирамина в дозе 8 г трижды в сутки концентрации терифлуномида в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99,2% на конец дня 7 и на 99,9% на конец дня 11. Выбор одной из этих трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г трижды в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г трижды в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномида в плазме крови).

Линейность / нелинейность.

Системная экспозиция после перорального приема терифлуномида в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Пациенты мужского / женского пола, пациенты пожилого возраста, педиатрические пациенты. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС выявлено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровни альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остается ограниченным (≤ 31 %).

Печеночная недостаточность. Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Противопоказания").

Почечная недостаточность. Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномида. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Доклинические данные по безопасности. При многократном пероральном применении терифлуномида мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было выяснено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта/ желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включавшие лейкопению, лимфопению и вторичные инфекции, были связаны с влиянием на красный костный мозг и/или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, к токсическим эффектам терифлуномида, чем человек. Вследствие этого у животных токсические эффекты препарата наблюдались при уровнях экспозиции, эквивалентных таковым у человека при применении терапевтических доз или ниже.

Терифлуномид не был мутагенным in vitro или кластогенным in vivo. Кластогенность, обнаруженная in vitro, рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула вследствие фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогенность in vitro, но не in vivo.

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не обнаружено.

Фертильность у крыс не претерпевала изменений, несмотря на нежелательное влияние терифлуномида на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. У потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили до спаривания с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксичным у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномида беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдалось нежелательное влияние на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитанная плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семью пациента, который получает лечение препаратом, будет в 100 раз ниже, чем плазменная экспозиция после перорального приема 14 мг терифлуномида.

Препарат Обаджио® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе "Фармакодинамика" приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечень которых приведен в разделе "Состав".

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлда-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг/л (см. раздел "Применение в период беременности и кормления грудью"). Необходимо исключить беременность до начала лечения препаратом (см. Раздел "Применение в период беременности и кормления грудью").

Период кормления грудью (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровления (см. раздел "Особенности применения").

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномида является гидролиз, менее значимым путем - окисление.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномида (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномида примерно на 40 %. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать во время лечения терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не назначался холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением энтерогепатической рециркуляции терифлуномида и/или желудочно-кишечным диализом терифлуномида.

Обусловлено фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномида на другие вещества.

Влияние терифлуномида на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на CYP2C8 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномида наблюдался рост средних значений Cmax и AUC0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и Cmax и AUC0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномида на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномида наблюдалось снижение средних значений Cmax и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18 % и 55 % соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo. В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку он может обусловить снижение эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномида на варфарин. После многократного приема терифлуномида не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномида и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25% по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномида на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует об ингибирующем влиянии терифлуномида на OAT3 in vivo. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномида и субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1/B3). После многократного приема терифлуномида наблюдалось увеличение средних уровней Cmax и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако не было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50 %. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекану, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатину, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. За пациентами следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов чрезмерных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Это лекарственное средство содержит натрия крахмалгликолят (тип А). Следует быть осторожным при применении пациентам, которые применяют натрий-контролируемую диету.

Мониторинг

До лечения.

До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

артериальное давление;

уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ);

развернутый общий анализ крови, в т.ч. лейкоцитарная формула и определение содержания тромбоцитов.

Во время лечения. Во время лечения терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

артериальное давление (периодически проверять);

уровень аланинаминотрансферазы/ сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ/СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения, затем через каждые 8 недель или при возникновении клинических симптомов, таких как невыясненная тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует проводить мониторинг еженедельно;

в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например, при инфекциях).

Процедура ускоренного выведения.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного выведения необходимо в среднем 8 месяцев для достижения плазменных концентраций ниже 0,02мг/л, хотя из-за индивидуальной вариабельности клиренса действующего вещества этот процесс может длиться до 2 лет. Процедуру ускоренного выведения можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномида (см. детальное описание процедуры в разделах "Фармакокинетика" и "Применение в период беременности и кормления грудью").

Влияние на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение уровней печеночных ферментов (см. раздел "Побочные реакции"). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Если есть подозрение на поражение печени, лечение терифлуномидом необходимо прекратить; вопрос об отмене терифлуномида следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровней печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск роста уровней печеночных ферментов на фоне приема терифлуномида и подлежат тщательному контролю относительно признаков заболевания печени.

Это лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и поскольку связывание зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномида в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии.

Влияние на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение артериального давления (см. раздел "Побочные реакции"). Необходимо проверять уровень артериального давления перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение артериального давления требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом до выздоровления.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. раздел "Побочные реакции"). Однако, учитывая иммуномодулирующий эффект терифлуномида, при развитии у пациента серьезной инфекции следует взвесить целесообразность приостановления лечения препаратом Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновить терапию. Учитывая длительный период полувыведения препарата, можно рассмотреть возможность ускоренного выведения с помощью холестирамина или активированного угля.

Пациентов, принимающих Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджио® до устранения инфекции(ей).

Безопасность применения терифлуномида пациентам с латентным туберкулезом пока неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не выполнялось систематического скрининга на туберкулез. Пациентам, у которых были получены положительные результаты скрининга на туберкулез, показано лечение согласно стандартной медицинской практике, прежде чем начинать терапию препаратом Обаджио®.

Респираторные реакции.

В послерегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) на фоне применения терифлуномида.

Случаи развития ИЗЛ и ухудшение течения уже существующего ИЗЛ наблюдались во время лечения лефлуномидом - соединением-предшественником терифлуномида. Этот риск возрастает у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ на фоне лечения лефлуномидом.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь различные клинические проявления.

ИЗЛ может приводить к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как стойкий кашель и одышка, могут быть основанием для отмены терапии и для дальнейшего обследования, если таковое показано. В случае необходимости прекращения лечения препаратом нужно рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его выведения.

Влияние на кроветворение. Отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в среднем на менее чем 15% от начального уровня (см. раздел "Побочные реакции"). В качестве меры предосторожности необходимо незадолго до начала лечения препаратом Обаджіо® получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии препаратом Обаджіо® учитывая клинические признаки и симптомы (например, в случае развития инфекции).

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития расстройств кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения (см. ниже "Процедура ускоренного выведения") для снижения уровня терифлуномида в плазме крови.

В случае развития тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, необходимо отменить препарат Обаджио® и все сопутствующие миелосупрессивные средства и взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного выведения терифлуномида.

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза).

У пациентов, получавших лефлуномид (соединение-предшественник терифлуномида), также наблюдались очень редкие случаи реакции на лекарственное средство со стороны кожи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

В случае развития язвенного стоматита терифлуномид необходимо отменить. Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и/или слизистых оболочек, которые являются подозрительными по развитию тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно начать процедуру ускоренного выведения. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. раздел "противопоказания").

Периферическая нейропатия. Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио® (см. раздел "Побочные реакции"). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть у некоторых пациентов нейропатия полностью устранялась, а у некоторых пациентов оставалась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджио® развивается подтвержденная периферическая нейропатия, следует взвесить целесообразность отмены лечения препаратом Обаджио® и выполнения процедуры ускоренного выведения.

Вакцинация. Два клинических исследования показали, что прививки инактивированным неоантигеном (первая вакцинация) или сенсибилизирующим антигеном (повторная вакцинация) были безопасными и эффективными во время лечения препаратом Обаджио®. Применение живых атенуйованих вакцин может обусловливать риск инфекций, и в связи с этим его следует избегать.

Иммуносупрессорная или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением-предшественником терифлуномида, одновременное применение терифлуномида и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорными лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид в течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, не выявили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Перевод с Обаджио® на другой препарат или с другого препарата на Обаджио®. Учитывая клинические данные по одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, нет необходимости в выдерживании периода ожидания в случае начала терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или в случае начала терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после применения терифлуномида.

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба в случае начала терапии препаратом Обаджио® сразу же после отмены натализумаба в течение периода до 2-3 месяцев возможно одновременное наличие этих двух препаратов в крови и, как следствие, одновременное проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапии натализумабом на терапию препаратом Обаджио®.

Учитывая период полувыведения финголимода, после отмены финголимода необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1-2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся к норме. Начало лечения препаратом Обаджио® в течение этого периода времени приведет к одновременному наличию терифлуномида и финголимода в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов с РС после многократного применения терифлуномида в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t1/2z) составляла примерно 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджио®, начало лечения другим средством в течение интервала продолжительностью 5 периодов полувыведения (что составляет примерно 3,5 месяцев, хотя у некоторых пациентов может быть длиннее) приведет к одновременному нахождению терифлуномида и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивное влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

Лактоза. Поскольку таблетки Обаджио® содержат лактозу, пациентам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция

При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и/или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения, в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например, при применении анализатора газов крови). В связи с этим у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует взвешивать достоверность полученных пониженных уровней ионизированного кальция. В случае сомнительных результатов определения рекомендуется определять концентрацию кальция в крови с поправкой на общий уровень альбумина.

Применение мужчинам. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномида отцом ребенка считается низким (см. раздел "Фармакологические свойства")

Беременность. Терифлуномид противопоказан в период беременности (см. раздел "противопоказания"). Доказательные данные по применению терифлуномида беременным женщинам пока ограничены. По результатам исследований на животных было показано токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию (см. раздел "Фармакологические свойства").

В случае применения в период беременности терифлуномид может привести к серьезным врожденным порокам развития.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом и после его окончания, пока концентрация терифлуномида в плазме крови составит более 0,02 мг/л. Во время этого периода женщины должны обсуждать со своим врачом любые планы о прекращении использования контрацепции или изменения метода контрацепции.

Пациентку необходимо проинформировать, что в случае задержки начала менструаций или при подозрении на беременность она должна немедленно обратиться к врачу для проведения теста на беременность, а в случае положительного результата этого теста врач и пациентка должны обсудить риски для беременности. Существует вероятность того, что быстрое снижение уровня терифлуномида в крови путем применения процедуры ускоренного выведения, описанной ниже, при первых признаках задержки менструации может уменьшить риск для плода.

Женщинам, которые получают лечение терифлуномидом и желают забеременеть, необходимо отменить препарат, и при этом рекомендуется применить процедуру ускоренного выведения с целью более быстрого достижения концентраций ниже 0,02 мг/л (см. ниже).

Если процедуру ускоренного выведения не применять, можно ожидать, что уровни терифлуномида в плазме крови будут оставаться выше 0,02 мг/л в течение в среднем 8 месяцев, однако некоторым пациентам может потребоваться до 2 лет для достижения уровня плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л. В связи с этим необходимо определить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем женщина начнет попытки забеременеть. После того, как будет определена концентрация терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л, его плазменную концентрацию нужно будет определить повторно через интервал времени продолжительностью не менее 14 дней.

Если результаты обоих исследований плазменных концентраций ниже 0,02 мг/л, никакого риска для плода не ожидается.

Для получения дополнительной информации о тестировании образца крови для определения этого показателя следует обращаться к владельцу регистрационного удостоверения или к его местным представителям (см. Раздел "Производитель").

Процедура ускоренного выведения

После прекращения лечения терифлуномидом:

назначать холестирамин 8 г трижды в сутки в течение периода продолжительностью 11 дней или применять холестирамин 4 г трижды в сутки, если холестирамин 8 г трижды в сутки плохо переносится пациентом;

в качестве альтернативы назначать по 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение периода продолжительностью 11 дней.

Однако после любой из процедур ускоренного выведения необходимо также выполнить подтверждение путем проведения двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и выдержать период ожидания продолжительностью полтора месяца между первым получением результата определения плазменной концентрации ниже 0,02 мг/л и оплодотворением.

И холестирамин, и порошок активированного угля могут повлиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что при применении пероральных контрацептивов может не гарантироваться надежная контрацепция во время процедуры ускоренного выведения с помощью холестирамина или порошка активированного угля. Рекомендовано применение альтернативных методов контрацепции.

Кормление грудью. В исследованиях на животных было обнаружено экскретирование терифлуномида в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят ребенка грудным молоком, не следует применять терифлуномид.

Фертильность. Результаты исследований на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность (см. раздел "Фармакологические свойства")Хотя соответствующих данных для человека не получали, не ожидается никакого влияния препарата на фертильность мужчин и женщин.

Влияние препарата Обаджио® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначительное. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, что было зарегистрировано на фоне применения лефлуномида (соединения-предшественника терифлуномида), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Все неиспользованные лекарственные препараты или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка. Рекомендуемая доза Обаджио® составляет 14 мг перорально один раз в сутки. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Обаджио® можно принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Обаджио® необходимо с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 65 лет из-за недостаточности данных по безопасности и эффективности применения препарата этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легким, умеренным или тяжелым нарушением функции почек, которые не получают диализ, не нужна.

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек, получающие диализ, не оценивались. Терифлуномид противопоказан этой популяции пациентов (см. раздел "Противопоказания").

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел "Противопоказания").

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджио® детям в возрасте от 10 до 18 лет в настоящее время не установлены. Значимый опыт применения терифлуномида детям в возрасте от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза пока отсутствует. Данных нет.

Симптомы. Опыт передозировки терифлуномида или обусловленной этим препаратом интоксикации человека отсутствует. Терифлуномид в дозе 70 мг в сутки назначался в течение 14 дней здоровым добровольцам. Побочные реакции согласовывались с профилем безопасности терифлуномида у пациентов с рассеянным склерозом.

Лечение. При значимой передозировке или при наличии признаков токсичности рекомендуется прием холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении холестирамина в дозе 8 г трижды в сутки в течение 11 дней. Если эта схема плохо переносится пациентом, можно применять холестирамин в дозе 4 г трижды в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если холестирамин недоступен, также можно применять активированный уголь в дозе 50 г дважды в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по причинам переносимости, применение холестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последовательных 11 дней (см. раздел "Фармакокинетика").

Резюме профиля безопасности. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 в дозе 7 мг и 1112 в дозе 14 мг) один раз в сутки с медианой продолжительности лечения 672 дня в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациенты принимали препарат в дозах 7 мг и 14 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномідом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС).

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов, страдающих ревматоидным артритом или псориатическим артритом, может быть релевантным при назначении терифлуномида пациентам с РС.

Плацебо-контролируемый объединенный анализ проводился на основе данных по 2047 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших терифлуномид один раз в сутки. В этой популяции, которую использовали для оценки безопасности, наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную тяжесть, были транзиторными и нечасто приводили к отмене препарата.

Табличный перечень побочных реакций. В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований по изучению препарата Обаджио® с частотой, на ≥ 1% выше, чем частота этих реакций на фоне приема плацебо. Частоту определяли по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции указаны в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

Информация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде истончения волос, уменьшение густоты волос, потери волос, ассоциированного с изменениями текстуры волос или не ассоциированного, наблюдалась у 13,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысении не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения у 121 из 139 (87,1%) пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составляла 1,3% в группе приема терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Влияние на печень. В ходе плацебо-контролируемых исследований было обнаружено:

Таблица 3

В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминазы АЛТ на уровне трех-кратной ВГН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВГН в разных группах лечения была сходной. Эти повышения уровней трансаминазы наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимыми после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований было выявлено следующее:

систолическое артериальное давление было >140 мм рт. ст. у 19,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 15,5% пациентов, получавших плацебо;

систолическое артериальное давление было >160 мм рт. ст. у 3,8% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 2,0% пациентов, получавших плацебо;

диастолическое артериальное давление было >90 мм рт. ст. у 21,4% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг/сут, по сравнению с 13,6% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось роста частоты серьезных инфекций при применении терифлуномида 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2% пациентов в каждой группе. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований на фоне применения препарата Обаджіо® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на <15 % от начальных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с начальными значениями происходило во время первых 6 недель лечения препаратом, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15 % ниже исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (<2 %) и тромбоцитов (<10 %) было менее выражено.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и мононейропатии (например, туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценкой нервной проводимости, составляла 1,9% (17 пациентов из 898) при применении терифлуномида в дозе 14 мг по сравнению с 0,4% (4 пациента из 898) при применении плацебо. Терапия была отменена у 5 пациентов с периферической нейропатией, получавших терифлуномид в дозе 14 мг. У 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномида в рамках клинических исследований не было выявлено повышения риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении некоторых других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Тяжелые кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномида (см. раздел "особенности применения").

Астения

В плацебо-контролируемых исследованиях частота астении составляла 2,0%, 1,6% и 2,2% в группах применения плацебо, терифлуномида 7 мг и терифлуномида 14 мг соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

№ 28 (14×2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложены в упаковку типа кошелька; по 1 упаковке типа кошелька вложено в картонную коробку.

№ 84 (14×6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложены в упаковку типа кошелька; по 3 упаковки типа кошелька вложены в картонную коробку.

По рецепту.

Опелла Хелскеа Интернешнл САС/ Opella Healthcare International SAS.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

56 рут де Шуази, КОМПЬЕН, 60200, Франция/56 route de Choisy, COMPIEGNE, 60200, France.

Адрес

56 рут де Шуази о Бак, 60205 Компьень, Франция/56 route de Choisy au Bac, 60205 Compiegne, France.