Инструкция Орунгал капсулы 100 мг №15

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ОРУНГАЛ®

(ORUNGAL®)

Состав:

действующее вещество: itraconazole;

1 капсула содержит итраконазол 100 мг;

другие составляющие: сахароза, гипромелоза и макрогол 20 000;

оболочка капсулы: титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), эритрозин (Е 127), желатин.

Лекарственная форма.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: жесткие желатиновые капсулы, состоящие из прозрачного корпуса розового цвета и непрозрачной синей крышечки. Содержимое капсул – гранулы кремового или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ J02A С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол – производное триазола, имеет широкий спектр действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол ингибирует синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, угнетение его синтеза обеспечивает противогрибковый эффект.

Относительно итраконазола, предельные значения были установлены только для Candida spp. Для поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2, граничные значения не были установлены по методологии EUCAST). Предельные значения CLSI следующие: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозозависимые 0,25-0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения не были установлены для мицелиальных грибов.

Исследования in vitro показали, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибков, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. Они включают: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие виды дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis в целом являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Главными типами грибков, не подавляемых итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Механизмы, которые уже описаны, включают чрезмерную экспрессию ERG11, кодирующего
14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации у ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу и/или чрезмерной экспрессии переносчика, что в результате повышает отток итраконазола из грибковых клеток (а именно – удаление итраконизола) . Перекрестная резистентность среди лекарственных средств представителей класса азолов наблюдалась в пределах разновидности Candida, однако резистентность к одному из представителей класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось об итраконазоле-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические свойства.

Пик концентрации в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается от 2 до 5 часов. В результате нелинейной фармакокинетики итраконазол аккумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями Сmax 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки. и 200 мг 2 раза в день соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола в целом варьирует от 16 до 28 ч после однократной дозы и увеличивается до 34-42 ч после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не проявляющегося в плазме крови в течение 7-14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазол после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщенному печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после приема внутрь. Максимальные плазменные концентрации неизмененного лекарственного средства после капсул перорально достигаются в течение 2-5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55%. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при применении препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция капсул итраконазола снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, пациентов, применяющих препараты – супрессоры выделения желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными болезнями (см. разделы

«Особенности применения»

и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия"). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Орунгал применяют с напитками с повышенной кислотностью (например, недиетической колой). При применении разовой дозы 200 мг капсул Орунгал натощак с недиетической колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с наблюдавшейся после применения капсул Орунгал отдельно.

Концетрация итраконазола после применения капсул ниже, чем после применения орального раствора в той же дозе (см. раздел

«Особенности применения»

).

Распределение

Большая часть итраконазола связывается с плазменными белками (99,8%), альбумин является главным связующим компонентом (99,6% для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2% итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Воображаемый объем распределения итраконазола достаточно значителен (> 700 л), из чего можно предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2-3 раза выше концентрации в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало это в плазме крови. Концетрации в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 – главный фермент, вовлеченный в процесс метаболизма итраконазола. Главным метаболитом является гидрокси-итраконазол, который имеет сравнительно с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Концентрации гидрокси-итраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Вывод.

Приблизительно 35% итраконазола экскретируется в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54% с калом в течение 1 недели после применения дозы раствора орального. Выведение итраконазола и активного метаболита гидрокси-итраконазола почками после введения составляет менее 1% от дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьируется от 3 до 18%.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол предпочтительно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) было проведено среди 6 здоровых и 12 больных циррозом пациентов. Было обнаружено статистически важное уменьшение среднего значения Cmax (47%) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом против здоровых добровольцев. Хотя общие концентрации итраконазола, основанные на AUC, были сопоставимыми в обеих группах.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола у пациентов, больных циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные по применению перорального итраконазола пациентами с нарушениями функций почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола
(4 капсулы по 50 мг) было проведено у 3 групп пациентов с нарушениями функций почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин. × 1,73 м2 концентрация на основе AUC была несколько снижена по сравнению с параметрами здоровых пациентов. Настоящее исследование не продемонстрировало какого-либо важного влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Плазменные концентрации против временных профилей показали существенную межсубъектную вариабельность во всех трех группах.

После однократного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50-79 мл/мин), умеренными (CrCl 20-49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl 20 мл/мин) нарушениями функций почек были подобными у здоровых добровольцев (диапазон значений 42-49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функций почек и здоровых добровольцев соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени (на 30% и 40% соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидрокси-итраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, орального раствора и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и орального раствора варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было обнаружено значительной зависимости AUC итраконазола, общего клиренса от возраста, однако была замечена слабая связь между возрастом, объемом распределения, Cmax и конечным выводом. Воображаемый клиренс и объем распределения были зависимы от массы тела.

Клинические свойства.

Показания.

- вульвовагинальный кандидоз;

- отрубевидный лишай;

- дерматомикоз, вызванный чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;

- орофарингеальный кандидоз;

- онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;

- гистоплазмоз;

- системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не применима или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):

- аспергиллез и кандидоз;

- криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;

- поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Орунгал также назначается для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия недостаточно.

Противопоказания.

Капсулы Орунгал противопоказаны пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение Орунгала и субстратов CYP3A4. Одновременное применение может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови, что может привести к усилению или пролонгации терапевтических и побочных реакций и состояний, которые могут потенциально угрожать жизни. Например, увеличенные концентрации этих лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QТ и вентрикулярных тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков, аритмии с потенциальным летальным исходом. Данные лекарственные средства перечислены в разделе

«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

.

Противопоказано применение капсул Орунгал пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни (см. раздел

«Особенности применения»

).

Не следует применять капсулы Орунгал во время беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Итраконазол предпочтительно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, метаболизирующиеся этим путем или модифицирующие активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол в свою очередь может также влиять на фармакокинетику других субстанций. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и
P-гликопротеин. При одновременном применении с другими лекарственными средствами следует руководствоваться инструкциями для медицинского применения этих лекарственных средств относительно информации о путях метаболизма и возможной необходимости коррекции доз.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию итраконазола в плазме крови

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудка (препараты, нейтрализующие кислоту, такие как гидроксид алюминия, или супрессоры выделения кислоты, такие как антагонисты H2-рецепторов и ингибиторы протонной помпы), влияют на абсорбцию итраконазола из капсул. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении следующих лекарственных средств и капсул итраконазола:

- при одновременном применении итраконазола и лекарственных средств, снижающих кислотность, капсулы Орунгал следует применять с напитками с повышенной кислотностью, такими как недиетическая цепь;

- лекарственные средства, нейтрализующие кислоту (например, гидроксид алюминия) следует применять по меньшей мере за 1 час до или через 2 часа после применения капсул Орунгал®;

- следует контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличивать дозу итраконазола.

Одновременное применение итраконазола с мощными индукторами фермента СYРЗА4 приводит к снижению биодоступности итраконазола и гидрокси-итраконазола, что приводит к значительному уменьшению эффективности лечения. Данные лекарственные средства включают в себя:

- антибактериальные: изониазид, рифабутин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), рифампицин;

- противосудорожные: карбамазепин (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»), фенобарбитал, фенитоин;

- противовирусные: эфавиренц, невирапин.

Одновременное применение мощных индукторов фермента СYРЗА4 с итраконазолом не рекомендовано. Не следует начинать применение вышеупомянутых лекарств за 2 недели до, в течение и в течение 2 недель после лечения итраконазолом, за исключением тех случаев, когда возможная польза значительно преобладает над потенциальным риском. Следует тщательно контролировать уровень противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола.

Лекарственные средства, увеличивающие концентрацию итраконазола в плазме крови:

Мощные ингибиторы фермента CYP3A4 могут увеличить биодоступность итраконазола. К примеру:

- антибактериальные: ципрофлоксацин, кларитромицин, эритромицин;

- противовирусные: ритонавир-усиленный даравир, ритонавир-усиленный фосампренавир, индинавир, ритонавир (также в подразделе «Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол»).

Эти препараты следует применять с осторожностью при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать по признакам или симптомам увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшить дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Лекарственные средства, концентрацию которых в плазме крови увеличивает итраконазол:

Итраконазол и его основной метаболит гидрокси-итраконазол могут подавлять метаболизм препаратов, метаболизирующихся ферментом CYP3A4, и транспортировку лекарств P-гликопротеином, что может привести к увеличению концентрации этого лекарства и/или их метаболитов в плазме крови. Такое повышение плазменных концентраций может привести к усилению или продлению терапевтического эффекта и побочным реакциям. Противопоказано назначение итраконазола и метаболизируемых CYP3A4 лекарственных средств и продлевающих интервал QT, поскольку это может привести к возникновению желудочковых тахиаритмий, включая случаи трепетания-мерцания желудочков с летальным исходом. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, почти не проявляющегося в плазме крови, в течение от 7 до 14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, одновременно применяющих ингибиторы фермента CYP3A4, отмена препарата должна быть постепенной. Особенно это касается лекарственных средств, на метаболизм которых влияет итраконазол.

Сопутствующие лекарственные средства сгруппированы в следующие категории:

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или раньше, чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 нед после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, кроме случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск побочных реакций. Если одновременного применения нельзя избежать, то таких пациентов следует тщательно обследовать появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и в случае необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендуется при одновременном применении с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать по признакам или симптомам увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости снижать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Примеры лекарства, концентрация которых увеличивается при одновременном применении с итраконазолом, приведены в таблице с соответствующими рекомендациями.