Инструкция Паксловид таблетки покрытые оболочкой 150 мг/100 мг №30 (20+10)
Состав
действующее вещество: nirmatrelvir, ritonavir;
1 таблетка розового цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит нирматрелвира 150 мг.
1 таблетка белого цвета, покрытая пленочной оболочкой, содержит ритонавиру 100 мг.
Вспомогательные вещества:
для таблетки нирматрелвира:
целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, моногидрат, натрия кроскармелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия стеарилфумарат, пленочная оболочка Opadry® Pink(05В140011): ГПМЦ 2910/гипромелоза (E 464, E 1521) , железа оксид красный (E 172);
для таблетки ритонавира:
коповедон, кремния диоксид коллоидный безводный, сорбиталаурат, кальция гидрофосфат, стеарилфумарат натрия, пленочная оболочка OpadryWhite (20C58634)**: ГПМЦ 2910/гипромелоза 6 сП (E 464), титан 0 (E 1521), гидроксипропилцеллюлоза (E 463), тальк (E 553b), макрогол/полиэтиленгликоль, МВ 3350, макрогол 4000 (Е 1521), кремния безводный диоксид коллоидный (E 551), полисорбат 80 (E 551).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
таблетки по 150 мг – овальные розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением PFE с одной стороны и 3CL с другой стороны;
таблетки по 100 мг – таблетки капсулообразной формы от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением H с одной стороны и R9 с другой стороны.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусные средства для системного применения, ингибиторы протеаз. Код ATX J05AE30.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм деяния.
Нирматрелвир - пептидомиметический ингибитор главной протеазы коронавируса SARS-CoV-2 (Mainprotease, M pro ), также известной как 3C-подобная протеаза (3C-Like protease, 3CLpro) или протеаза nsp5. Угнетение M pro вируса SARS-CoV-2 делает белок неспособным к процессингу предшественников полипротеина, что предотвращает репликацию вируса.
Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, и тем самым обеспечивает повышение концентрации нирматрелвира в плазме крови.
Противовирусное действие.
Нирматрелвир проявлял противовирусную активность против инфекции SARS-CoV-2 в культуре клеток dNHBE, первичной линии клеток эпителия альвеол легких человека (differentiatedNormalHumanBronchialEpithelial) (значение EC 50 - 61,8 нМ и EC 90 - 181 нМ) через 3 дня после начала применения препарата. В культуре клеток нирматрелвир проявлял противовирусную активность (значение EC 50 в низком наномолярном диапазоне составляет ≤ 3 относительно значения для штамма USA-WA1/2020) против изолятов вируса SARS-CoV-2, относящихся к вариантам Альфа (B.1.1.7), Гамма (P.1), Дельта (B.1.617.2), Лямбда (C.37), Мю (B.1.621) и Омикрон (B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1) , BA.4 и BA.5). Вариант Бета (B.1.351) был менее чувствительным посреди всех объектов исследования. Его чувствительность была примерно в 3,7 раза ниже чувствительности изолята USA-WA1/2020.
Резистентность клеточных культур к противовирусным препаратам и биохимический анализ.
Остатки M pro вируса SARS-CoV-2, потенциально связанные с резистентностью к нирматрелвиру, обнаруживали с помощью различных методов, в частности, метода выбора резистентных вариантов вируса SARS-CoV-2, анализа рекомбинантных форм вирусов SARS-CoV-2 с заменами M pro и биохимического анализа с M pro рекомбинантных форм вируса SARS-CoV-2, содержащей аминокислотные замены.
В таблице 1 приведены замены M pro и комбинации замен M pro , наблюдавшиеся в выбранном нирматрелвиром вирусе SARS-CoV-2 в клеточной культуре. Некоторые замены M pro приведены независимо от того, произошли ли они отдельно или вместе с другими заменами M pro . Следует обратить внимание, что замены M pro S301P и T304I совпадают с позициями P6 и P3 сайта расщепления nsp5/nsp6, расположенными на конце M pro . Замены в других сайтах расщепления M pro не были связаны с резистентностью к нирматрелвиру в клеточной культуре. Клиническая значимость этих замен неизвестна.
Таблица 1.
Замены аминокислот M pro вируса SARS-CoV-2, выбранные нирматрелвиром в клеточной культуре (с кратностью изменения EC 50 > 5)
| T21I (1,1-4,6), E166V (25-267), P252L (5,9), T304I (2,1-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83 ), T21I+T304I (3,0–7,9), L50F+E166V (34–163), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2) , T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A175V +F140L+L167F+T304I (54,7) |
Большинство отдельных обнаруженных мутаций M pro и некоторые двойные мутации, снижавшие чувствительность вируса SARS-CoV-2 к нирматрелвиру, привели к изменению значения EC 50 , которое было в < 5 раз ниже значение для вируса SARS-CoV-2 дикого типа. В общем, тройные мутации и некоторые двойные мутации привели к изменению значения EC 50 , которое в > 5 раз превышало значение для вируса дикого типа. Клиническая значимость этих мутаций требует дальнейшего анализа.
Восстановление вирусной нагрузки и мутации, возникших после начала лечения.
В исследовании EPIC-HR повторное появление РНК вируса в носовой полости после лечения в подгруппе применения препарата Паксловид и плацебо фиксировалось на 10-й и/или 14-й день, независимо от наличия симптомов COVID-19. Определенная частота случаев повторного появления вируса в исследовании EPIC-HR фиксировалась как у пациентов, получавших препарат Паксловид, так и у пациентов, не получавших активный препарат (группа плацебо), но в группе применения препарата Паксловид этот показатель был выше (6,96 % и 4,08 %). В настоящее время связь между восстановлением вирусной нагрузки и рецидивами симптомов COVID-19 и большей тяжестью заболеванием или развитием резистентности не установлена.
Клиническая эффективность.
Эффективность препарата Паксловид основывается на промежуточном анализе EPIC-HR - рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 2/3 с участием негопитализированных взрослых с симптомами и лабораторно подтвержденным диагнозом инфекции SARS-CoV2. Критериями для включения в исследование был возраст от 18 лет и наличие по меньшей мере 1 из таких факторов риска прогрессирования тяжелого заболевания: сахарный диабет, избыточный вес (ИМТ > 25), хроническое заболевание легких (включая бронхиальную астму), хроническое заболевание почек, активный статус курильщика, состояние иммуносупрессии или текущее лечение иммуносупрессорами, сердце -сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, серповидноклеточная анемия, нарушение нервно-психического развития, активное онкологическое заболевание, зависимость от медицинского прибора или возраст от 60 лет, независимо от наличия сопутствующих заболеваний. В исследование включали пациентов с появлением симптомов COVID-19 при ≤ 5 дней. В исследование не включали лиц, уже перенесших инфекцию COVID-19 или вакцинированных.
Участников рандомизировали (1:1) в группе применения препарата Паксловид (нирматрелвир 300). мг/ритонавир (100 мг) или плацебо перорально каждые 12 часов в течение 5 дней. Первоначальной конечной точкой эффективности является доля участников, которые были госпитализированы по поводу COVID-19 или умерли по какой-либо причине до 28-го дня. Анализ проводили в модифицированной выборке пациентов для анализа, которым было назначено лечение (modifiedIntent-To-Treat, mITT) (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 3 дня, которые в начале исследования не получали и не должны получать моноклональную терапию). антителами против COVID-19), выборке для анализа mITT1 (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов за ≤ 5 дней, которые в начале исследования не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19), и выборке для анализа mITT2 (все пациенты, получавшие лечение, с появлением симптомов при ≤ 5 дней).
В общем, для получения препарата Паксловид или плацебо было рандомизировано 2246 пациентов. На исходном уровне средний возраст составил 46 лет, одновременно 13 % пациентов были в возрасте от 65 лет (3% были в возрасте от 75 лет); мужчины составляли 51%; представители европеоидной расы - 72 %, негроидной - 5 %, монголоидной - 14%, а латиноамериканцы - 45%. Симптомы появились при ≤ 3 дни до начала исследуемого лечения у 66% пациентов; 81% имели ИМТ > 25 кг/м2 (37% с ИМТ > 30 кг/м 2 ).
В 12 % пациентов был сахарный диабет; менее 1 % пациентов в популяции исследования имели состояние иммунодефицита, 47 % пациентов на исходном уровне имели отрицательный серологический статус, а 51 % - положительный.
Средняя вирусная (СВ) нагрузка на исходном уровне составляла 4,63 log 10 копий/мл (2,87); вирусная нагрузка на исходном уровне > 10^7 (копий/мл) имели 26% пациентов; 6,2% пациентов получали или должны были получить лечение моноклональными антителами против COVID-19 во время рандомизации и были исключены из популяций mITT и mITT1. Основным вариантом вируса SARS-CoV-2 в обеих группах лечения был Дельта (98%), преимущественно клада 21J (по результатам промежуточного анализа).
Исходные демографические показатели и характеристики заболевания для группы применения препарата Паксловид и группы плацебо были сбалансированы.
Определение первичной эффективности основывалось на результатах планируемого промежуточного анализа данных 774 пациентов в популяции mITT. Ожидаемое снижение риска составило –6,3 % с некорректируемым 95%-м ДИ (-9,0%; -3,6%) и 95%-м ДИ (-10,61%; -2,02%) с поправкой на кратность.
Двухстороннее p-значение составляло < 0,0001, а двусторонний уровень значимости - 0,002.
В таблице 2 представлены результаты первичной конечной точки в популяции mITT1 для полной выборки для анализа после полного окончания исследования.
Таблица 2.
Результаты оценки эффективности у негоспитализированных взрослых с COVID-19, получавших лечение в течение 5 дней после появления симптомов и в начале исследования не получавших лечение моноклональными антителами против COVID-19 (выборка для анализа mITT1)
| Паксловид (N = 1039) | Плацебо (N = 1046) | |
| Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине до 28-го дня | ||
|
n(%) Уменьшение по сравнению с плацебо а (95%-й ДИ), % |
9 (0,9%) –5,52 (–7,12; –3,92) |
66 (6,3 %) |
| p-значение | <0,0001 | |
| Смертность от всех причин до 28-го дня, % | 0 | 12 (1,1 %) |
Сокращение: ДИ - доверительный интервал; COVID-19 – коронавирусная болезнь 2019 г.; mITT1 — модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, осуществили по меньшей мере 1 визит после определения исходных показателей до 28-го дня, которые на исходном уровне не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов COVID-19.
- Ориентировочную совокупную долю случаев госпитализации или летальные исходы до 28-го дня рассчитывали для каждой группы исследования с помощью метода Каплана-Мейера, а данные пациентов без госпитализации и летальных исходов к 28-му дню на момент окончания исследования были цензурированы.
Ориентировочное снижение риска составило –5,8 % с 95%-м ДИ (–7,8 %; –3,8 %) у пациентов, получавших лечение в течение 3 дней после появления симптомов и –4,9 % с 95%-м ДИ (–7,7 %; -2,2%) в подгруппе mITT1 пациентов, получивших лечение через >3 дня после появления симптомов.
Результаты популяций для окончательного анализа mITT и mITT2 были согласованы между собой. В общей сложности в популяцию для анализа mITT было включено 1379 участников. Количество соответствующих случаев в группе применения Паксловид составило 5/697 (0,72%), а в группе плацебо - 44/682 (6,45%).
Таблица 3.
Прогрессирование COVID-19 (госпитализация или летальное последствие) к 28-му дню в взрослых с симптомами и повышенным риском прогрессирования заболевания в тяжелую степень; популяция для анализа mITT1
| Паксловид 300 мг/100 мг | Платебо | |
| Количество пациентов | N=1039 | N=1046 |
| Отрицательный серологический статус | n=487 | n=505 |
| Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%) | 8 (1,6%) | 58 (11,5 %) |
| Примерная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], % | 1,47 (0,70; 3,05) | 11,71 (9,18; 14,89) |
| Ориентировочное уменьшение по сравнению с плацебо (95%-й ДИ) | –10,04 (–13,10; –6,98) | |
| Положительный серологический статус | n=540 | n=528 |
| Пациенты с госпитализацией или летальным исходом (%) | 1 (0,2%) | 8 (1,5%) |
| Ориентировочная доля в течение 28 дней [95%-й ДИ], % | 0,19 (0,03; 1,31) | 1,52 (0,76; 3,02) |
| Ориентировочное уменьшение по сравнению с плацебо (95%-й ДИ) | –1,34 (–2,45; –0,23) |
Сокращение: ДИ - доверительный интервал; COVID-19 - коронавирусная болезнь 2019 р.; mITT1 - модифицированная популяция 1 пациента, которым было назначено лечение (все участники, случайным образом распределенные для получения исследуемого препарата, которые применили по меньшей мере 1 дозу исследуемого препарата, которые на исходном уровне не получали и не должны получать терапию моноклональными антителами против COVID-19, и получили лечение в течение ≤ 5 дней после появления симптомов COVID-19.
Серопозитивный статус определяли по положительным результатам серологического иммунологического анализа, специфического по антителам хозяина к белкам. S или N вирус.
Приведена разница между долями пациентов во 2 группах исследования и ее 95%-м доверительным интервалом с учетом нормальной аппроксимации данных.
а. Госпитализация по поводу COVID-19 или летальные исходы по какой-либо причине.
Результаты оценки эффективности в популяции mITT1 в разных подгруппах пациентов были сходными, включая группы по возрасту (≥ 65 лет) и ИМТ (ИМТ > 25 и ИМТ > 30) и наличие сахарного диабета.
Это лекарственное средство разрешено к применению по схеме «условного одобрения». Это означает, что по этому лекарственному средству ожидается дополнительная информация. Европейское агентство по лекарственным средствам будет просматривать новую информацию об этом лекарственном средстве по крайней мере ежегодно, и инструкция по медицинскому применению Паксловид будет обновлена при необходимости.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательство владельца регистрационного удостоверения предоставлять результаты исследований с применением препарата Паксловид в одной или нескольких подгруппах детей для лечения COVID-19 (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику нирматрелвира / ритонавира исследовали с участием здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести.
Ритонавир применяют вместе с нирматрелвиром как фармакокинетическим усилителем, что приводит к повышению системной концентрации нирматрелвира и продлению периода полувыведения нирматрелвира.
При повторном применении нирматрелвира /ритонавира 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг дважды в сутки увеличения системного действия в равновесном состоянии оказывается менее чем дозопропорциональным. В В случае многократного применения в течение 10 дней равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением. Системное действие на 5-й день было аналогичным 10-му дню для всех доз.
Всасывание.
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение C max и площади под фармакокинетической кривой от 0 до бесконечности (AUC inf ) для нирматрелвира составляло в равновесном состоянии соответственно 2,21 мкг/мл и 23,01 мкг ⋅ год/мл. Медиана времени до достижения значения C max (T max ) составляла 3,00 год. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
После перорального применения однократной дозы нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг среднее геометрическое значение C max и AUC inf для ритонавира составляло соответственно 0,36 мкг/мл и 3,60 мкг ⋅ год/мл. Медиана времени до достижения значения C max (T max ) составляла 3,98 год. Среднее арифметическое конечного периода полувыведения составляло 6,1 часа.
Воздействие пищи на всасывание при пероральном применении.
Применение с жирной пищей сопровождалось средним повышением действия нирматрелвира (повышение среднего значения C max примерно на 61 % и повышение среднего значения AUC last на 20 %) относительно применения натощак для нирматрелвира 300 мг (2×150 мг)/ритонавира 100 мг.
Деление.
Степень связывания нирматрелвира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 69 %.
Степень связывания ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет примерно 98–99 %.
Биотрансформация.
Исследования invitro для оценки нирматрелвира без сопутствующего применения ритонавира свидетельствуют о том, что нирматрелвир метаболизируется преимущественно цитохромом P450 (CYP) 3A4. Однако применение нирматрелвира с ритонавиром угнетает метаболизм нирматрелвира. Единственным имеющимся объектом в плазме крови, связанным с препаратом, был неизмененный нирматрелвир. В кале и моче отмечалось незначительное количество окислительных метаболитов.
Исследования invitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A является основной изоформой, вовлеченной в метаболизм ритонавира, хотя в образовании окислительного метаболита М-2 также участвует CYP2D6.
Вывод.
Основным путем выведения нирматрелвира при одновременном применении с ритонавиром было выведение препарата в неизмененном виде почками. В моче и кале было обнаружено соответственно примерно 49,6 % и 35,3% примененной дозы нирматрелвира 300 мг. В экскрементах нирматрелвир был преимущественным веществом, связанным с препаратом. Кроме того, имелось небольшое количество метаболитов, образовавшихся в результате реакций гидролиза. Единственным объектом в плазме крови, связанным с количественно оцениваемым препаратом, был неизмененный нирматрелвир.
Исследования с радиоактивно меченым ритонавиром показали, что выведение ритонавира у человека происходит преимущественно через гепатобилиарную систему; примерно 86% радиационной метки были найдены в кали, и часть вещества, вероятно, соответствовала неабсорбированному ритонавиру.
Особые группы пациентов.
Возрастные группы и зависимость от пола.
Фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира в зависимости от возраста и пола не оценивали.
Расовые или этнические группы.
Системное действие у участников японского происхождения было численно ниже, но клинически не отличалось от показателя у участников из стран Запада.
Пациенты с нарушением функции почек.
По сравнению со здоровыми добровольцами в контрольной группе, которые не имели нарушений функции почек, значения C max и AUC для нирматрелвира у пациентов с нарушением функции почек легкой степени были соответственно на 30 и 24 % выше, у пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. - на 38% и 87% выше, а у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - на 48% и 204% выше.
Пациенты с нарушением функции печени.
В сравнении со здоровыми добровольцами в контрольной группе, не имевших нарушений функции печени, фармакокинетика нирматрелвира у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени существенно не отличалась. Отношение скорректированных геометрических средних (90%-й ДИ) значений AUC inf и Cmax нирматрелвира при его сравнении у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (исследуемая группа) и у лиц со здоровой печенью (контрольная группа) составило соответственно 98,78% (70,65%; 138,12%) и 101,96% (74,20%; 140,11%).
Применение нирматрелвира/ритонавира пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени не исследовалось.
Исследование взаимодействия лекарственных средств с нирматрелвиром/ритонавиром.
В отдельных исследованиях нирматрелвира в микросомах печени человека, основным фактором окислительного метаболизма нирматрелвира был изофермент CYP3A4. Ритонавир является ингибитором изофермента CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови нирматрелвира и других препаратов, которые преимущественно метаболизируются с помощью изофермента CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем, мощные ингибиторы и индукторы могут потенциально изменять фармакокинетику нирматрелвира.
Нирматрелвир не оказывал обратимого угнетения CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 invitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования invitro продемонстрировали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость этого свойства неизвестна. По данным исследований invitro, нирматрелвир обладает низкой способностью ингибировать BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.
Влияние на фармакокинетику нирматрелвира/ритонавира оценивали с использованием итраконазола (ингибитор CYP3A) и карбамазепина (индуктор CYP3A). Отношение скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUC inf и C max нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира 300 мг/ритонавира 100 мг с несколькими дозами карбамазепина соответственно в случае перорального применения составляли 44,50 % и 56,82 %. Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUC inf и C max нирматрелвира после сопутствующего применения нирматрелвира/ритонавира с несколькими дозами итраконазола соответственно составляли 138,82 % и 118,57 % по сравнению с применением нирматрелвира и ритонавира в качестве монотерапии.
Влияние нирматрелвира/ритонавира на другие лекарственные средства оценивали с использованием мидазолама (субстрат CYP3A) и дабигатрана (субстрат P-gp). Отношения скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUC inf и C max мидазолама после сопутствующего применения мидазолама с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 1430,02% и 368,33% по сравнению с применением мидазолама. Отношение скорректированных геометрических средних исследуемых/контрольных AUC inf и C max дабигатрана после одновременного применения дабигатрана с несколькими дозами нирматрелвира/ритонавира соответственно составляли 194,47% и 233,06% по сравнению с применением мидазолама в качестве монотерапии.
Доклинические данные по безопасности препарата.
Доклинические исследования безопасности применения нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.
Нирматрелвир.
Во время исследований токсичности при применении повторных доз и генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны нирматрелвира. В ходе исследований не было выявлено никакого влияния на фертильность, эмбриофетальное или пери-/постнатальное развитие у крыс. В ходе исследования на беременных кроликах была обнаружена побочная реакция посредством снижения массы тела плода при отсутствии значительной токсичности для материнского организма.
По оценкам, системное действие (AUC 24 ) на организм кроликов после применения наивысшей дозы препарата Паксловид без отрицательного влияния на массу тела плода было примерно у 3 раза выше действия на человеческий организм при применении рекомендованной лечебной дозы препарата.
Исследования канцерогенности нирматрелвира не проводились.
Ритоновир.
В ходе исследований токсичности при введении повторных доз ритонавира на животных были выявлены основные органы-мишени: печень, сетчатка, щитовидная железа и почки. Изменения в печени содержали гепатоцеллюлярные, желчные и фагоцитарные элементы и сопровождались повышением активности печеночных ферментов. Гиперплазия пигментного эпителия сетчатки и дегенерация сетчатки наблюдались во всех исследованиях ритонавира на грызунах, однако отсутствовали у собак. Ультраструктурные данные свидетельствуют, что такие изменения сетчатки могут быть обусловлены фосфолипидозом. В клинических исследованиях не было обнаружено никаких доказательств, вызванных препаратом офтальмологических изменений у человека. Все изменения щитовидной железы были обратимы после прекращения применения ритонавира. Клиническое исследование с участием людей не выявило клинически значимых изменений в показателях функции щитовидной железы.
У крыс отмечались изменения в почках, в частности, дегенерация каналов почек, хроническое воспаление и протеинурия, которые считаются связанными с видоспецифическим спонтанным заболеванием. Кроме того, во время клинических исследований не выявлено клинически значимых нарушений функции почек.
В ходе исследований генотоксичности не было выявлено никакого риска со стороны ритонавира. Долгосрочные исследования канцерогенности ритонавира на мышах и крысах оказали онкогенное влияние, специфическое для этих видов, но считается, что это не имеет отношения к человеку. Ритонавир не влиял на фертильность в крыс. Эмбриофетальная токсичность, которая наблюдалась у крыс (гибель эмбрионов, снижение массы тела плода и задержка окостенения и висцеральные нарушения, включая задержку опущения яичек), возникала преимущественно на фоне введения токсичной для материнского организма дозы. У кроликов эмбриофетальная токсичность (гибель эмбриона, уменьшение размера помета и снижение массы тела плода) возникала на фоне введения токсической для материнского организма дозы.
Показания
Паксловид показан для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19) у взрослых, не требующих оксигенотерапии и относящихся к группе повышенного риска ухудшения состояния тяжелой формы COVID-19 (см. раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе «Состав».
Нижеследующий перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, противопоказанных к сопутствующему применению с Паксловидом.
Лекарственные средства, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями:
- антагонисты альфа1-адренорецепторов: альфузозин;
- антиангинальные препараты: ранолазин;
- антиаритмические препараты: амиодарон, дронедарон, флекаинид, пропафенон, хинидин;
- антибиотики: фузидовая кислота;
- противоопухолевые препараты: нератиниб, венетоклакс;
- противоподагрические препараты: колхицин;
- антигистаминные препараты: терфенадин;
- антипсихотические (нейролептические) препараты: клозапин, луразидон, пимозид, кветиапин;
- препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: силодозин;
- препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: эплеренон, ивабрадин;
- производные алкалоидов спорыньи: дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин;
- препараты для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта: цизаприд;
- Иммуносупрессивные препараты: воклоспорин;
- липид-модифицирующие препараты:
○ ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: ловастатин, симвастатин;
○ ингибитор микросомального белка-переносчика триглицеридов (ИМБПТГ): ломитапид
- лекарственные средства от мигрени: элетриптан;
- ингибиторы ФДЭ-5: аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил;
- успокаивающие / снотворные средства: клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам;
- антагонисты рецепторов вазопрессина: толваптан.
Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, на фоне применения которых существенное снижение концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови может быть связано с потенциальной потерей вирусологического ответа и возможной резистентностью:
- антибиотики: рифампицин;
- противоопухолевые средства: апалутамид;
- противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- лекарственные средства растительного происхождения: зверобой обыкновенный (Hypericumperforatum).
Лечение препаратом Паксловид нельзя начинать сразу после прекращения применения индукторов CYP3A4 из-за их отложенного эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Для определения соответствующего времени начала лечения препаратом Паксловид необходимо применить многодисциплинарный подход (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), который будет учитывать отложенный эффект недавно завершенного применения индуктора CYP3A и необходимость начинать лечение препаратом Паксловид в течение 5 дней после появления симптомов COVID-19
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Потенциальная способность других лекарственных средств влиять на Паксловид.
Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A.
Одновременное применение препарата Паксловид с индукторами CYP3A может снизить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови и уменьшить лечебный эффект препарата Паксловид.
Одновременное применение Паксловид с ингибиторами CYP3A4 может повысить концентрацию нирматрелвира и ритонавира в плазме крови.
Потенциальная способность Паксловид влиять на действие других лекарственных средств.
Субстраты CYP3A4.
Паксловид (нирматрелвир/ритонавир) — это мощный ингибитор CYP3A, который повышает концентрацию в плазме крови лекарственных средств, преимущественно метаболизирующихся CYP3A. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых существенно зависит от активности фермента CYP3A и повышение концентрации которых связано с серьезными и/или опасными для жизни реакциями, противопоказано (см. таблицу 4). Сопутствующее применение других субстратов CYP3A4, что может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. таблицу 4), следует назначать, только если потенциальная польза преобладает над рисками.
Субстраты CYP2D6.
По данным исследований invitro, ритонавир имеет высокую степень сходства с некоторыми изоформами цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление с интенсивностью следующего порядка: CYP3A4 > CYP2D6. Одновременное применение Паксловид с субстратом CYP2D6 может увеличить концентрацию субстрата CYP2D6.
Субстраты гликопротеина-P.
Паксловид имеет высокую степень сходства с гликопротеином-P (P-glycoprotein, P-gp) и ингибирует этот транспортер. Назначать такую сопутствующую терапию следует с осторожностью. При одновременном применении следует тщательно контролировать безопасность и эффективность препарата и при необходимости соответственно снизить дозу или вообще избегать одновременного применения.
Паксловид может индуцировать глюкуронидацию и окисление посредством изоферментов CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, таким образом усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, а также может привести к уменьшению системного действия таких лекарственных средств, что может снизить продолжительность.
По данным исследований invitro, нирматрелвир может ингибировать транспортеры MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.
Специальные исследования взаимодействий препарата Паксловид с другими лекарственными средствами свидетельствуют о том, что большинство взаимодействий возникают из-за ритонавира. Таким образом, взаимодействия, вызываемые ритонавиром, относятся также к препарату Паксловид.
Приведенный в таблице 4 перечень лекарственных средств является ориентировочным и не содержит всех возможных препаратов, которые противопоказаны сопутствующему применению с препаратом Паксловид или могут взаимодействовать с нирматрелвиром. / ритонавиром.
Таблица 4.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
| Класс лекарственных средств | Лекарственное средство этого класса (изменение значений AUC и Cmax ) | Клиническое объяснение |
| Антагонист альфа1-адренорецепторов | ↑Альфузозин | Повышенная концентрация альфузозина в плазме крови может вызвать артериальную гипотензию тяжелой степени, поэтому его применение противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| Производные амфетамина | ↑Амфетамин |
Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амфетамина и его производных. В случае сопутствующего применения этих лекарственных средств с Паксловидом рекомендуется осуществлять тщательный контроль для выявления побочных реакций. |
| Анальгетики | ↑Бупренорфин (57%, 77%) |
Повышение концентраций в плазме крови бупренорфинута его активного метаболита не приводит к клинически значимым фармакодинамическим изменениям у пациентов с толерантностью к опиоидам. Поэтому, в случае сопутствующего применения бупренорфина с препаратом Паксловид коррекция дозы может не потребоваться. |
| ↑Фентанил | Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию фентанила в плазме крови. В при сопутствующем применении фентанила и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций (включая дыхательную недостаточность). | |
| ↓Метадон (36 %, 38 %) |
В случае сопутствующего применения метадона и ритонавира (как фармакокинетического усилителя), учитывая индукцию глюкуронизации, можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы метадона. Ввиду клинического ответа пациента на лечение метадоном также следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы. | |
| ↓Морфин | При сопутствующем применении морфина и ритонавира (как фармакокинетического усилителя) концентрации морфина в плазме крови могут уменьшиться из-за индукции глюкуронизации. | |
| ↑Петидин | Сопутствующее применение петидина с ритонавиром может привести к увеличению интенсивности или удлинению опиоидного эффекта. Если одновременное применение необходимо, следует рассмотреть уменьшение дозы петидина. Следует контролировать состояние пациента с целью выявления дыхательной недостаточности и седативного эффекта. | |
| ↓Пироксикам | Снижение влияния пироксикама из-за индуцирования CYP2C9 препаратом Паксловид. | |
| Антиангинальные препараты | ↑Ранолазин | В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее применение ритонавира с ранолазином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
| Антиаритмические препараты |
↑Амиодарон ↑Дронедарон ↑Флекаинид ↑Пропафенон ↑Хинидин |
Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций амиодарона, дронедарона, флекаинида, пропафенона в плазме крови, а потому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
| ↑Дигоксин | Указанное взаимодействие возможно по причине P-gp-опосредованного эфлюксудигоксина, вызванного ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. Ожидается повышение концентрации дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина (если это возможно), а также безопасность и эффективность дигоксина. | |
| Противоастматические препараты | ↓Теофиллин (43 %, 32 %) | При одновременном применении с ритонавиром может потребоваться увеличение дозы теофиллина из-за подавления CYP1A2. |
| Противоопухолевые препараты | ↑Абемациклиб | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ритонавиром CYP3A4. След избегать сопутствующего применения Абемациклиба и Паксловид. Если невозможно избежать сопутствующего применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного средства абемациклиба. Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с обемациклибом. |
| ↑Афатиниб | Концентрации в сыворотке крови могут возрастать вследствие ингибирования белка резистентности рака молочной железы (BreastCancerResistanceProtein, BCRP) и острого угнетения P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и C max зависит от времени применения ритонавира. След с осторожностью назначать афатиниб в комбинации с ритонавиром (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства афатиниба). Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с афатинибом. | |
| ↑Аполутамид | Апалутамид является умеренным и мощным индуктором CYP3A4 и может привести к ослаблению действия нирматрелвира / ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что может вызвать серьезные побочные реакции, в частности судороги. Сопутствующее применение препарата Паксловид с апалутамидом противопоказан (см. раздел "Противопоказания"). | |
| ↑Церитиниб | Концентрация церитиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует с осторожностью назначать церитиниб в комбинации с паксловидами. Рекомендации по коррекции дозы церитиниба приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства церитиниб. Требуется тщательный контроль состояния пациента для выявления возможных побочных реакций, связанных с церитинибом. | |
|
↑Дазатиниб ↑Нилотиниб ↑Винбластин ↑Винкристин |
При сопутствующем применении с ритонавиром концентрации этих препаратов в сыворотке крови могут быть повышены, что приводит к увеличению частоты возникновения побочных реакций. | |
| ↑Энкорафениб | В случае сопутствующего применения с ритонавиром концентрация энкорафениба в сыворотке крови может повыситься и увеличить риск токсичности, включая риском развития серьезных побочных реакций, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать сопутствующего применения энкорафениба и ритонавира. Если, по мнению врача, польза такого применения преобладает потенциальные риски и применение ритонавира обязательно, следует тщательно контролировать безопасность терапии для пациента. | |
| ↑Фостаматиниб | Сопутствующее применение фостаматиниба с ритонавиром может усилить действие метаболита фостаматиниба R406, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, как гепатотоксичность и нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Рекомендации по коррекции дозы фостаматиниба на случай возникновения таких реакций приведены в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства. | |
| ↑Ибрутиниб | Ритонавир является ингибитором CYP3A, поэтому сопутствующее применение ибрутиниба и ритонавира может повышать концентрацию ибрутиниба в сыворотке крови. Это увеличивает риск токсичности, в частности, развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать сопутствующего применения и брутиниба и ритонавира. Если, по мнению врача, польза такого применения преобладает потенциальные риски и применение ритонавира обязательно, следует уменьшить дозу ибрутиниба до 140 мг и тщательно контролировать состояние пациента с целью выявления реакций токсичности. | |
| ↑Нератиниб | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования ритонавиром CYP3A4. Сопутствующее применение нератиниба с Паксловид противопоказан, поскольку оно может вызывать серьезные и/или опасные для жизни потенциальные реакции, в частности гепатотоксичность (см. раздел "Противопоказания"). | |
| ↑Венетоклакс |
Ритонавир является ингибитором CYP3A, поэтому сопутствующее применение венетоклакса и ритонавира противопоказано, поскольку в начале лечения и в фазе насыщения оно может повышать риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Противопоказания» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства венетоклакса). Для пациентов, завершивших фазу насыщения и получающих поддерживающую суточную дозу венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса по меньшей мере на 75 % при применении с мощными ингибиторами CYP3A (указания по дозировке венетоклакса приведены в инструкции для медицинского применения лекарственного средства венетоклакса). |
|
| Антикоагулянты | ↑Дабигатран (94 %, 133 %)* |
Ожидается, что сопутствующее применение с препаратом Паксловид приведет к повышению концентрации дабигатрана, что увеличит риск кровотечения. В таком случае следует уменьшить дозу дабигатрана или вообще избегать сопутствующего применения. Дополнительная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства дабигатран. |
| ↑Ривароксабан (153 %, 53 %) |
Угнетение CYP3A и P-gp приводит к повышению концентраций в плазме крови и усилению фармакодинамических эффектов ривароксабана, что, в свою очередь, может повышать риск кровотечения. Поэтому пациентам, получающим ривароксабан, не рекомендуется применять препарат Паксловид. |
|
|
Варфарин ↑↓S-варфарин ↓↔R-варфарин (33 %) |
В случае применения варфарина с ритонавиром индукция CYP1A2 и CYP2C9 приводит к снижению концентраций R-варфарина, при этом мало влияя на фармакокинетику S-варфарина. Сниженный уровень R-варфарина может уменьшить антикоагуляционный эффект, поэтому при сопутствующем применении с ритонавиром рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции. |
|
| Противосудорожные средства | Карбамазепин*, фенобарбитал, фенитоин | Карбамазепин снижает значения AUC и C max нирматрелвира на 55 % и 43 % в соответствии. Фенобарбитал и фенитоин являются мощными индукторами CYP3A4 и могут привести к снижению влияния нирматрелвира и ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Сопутствующее применение препарата Паксловид с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
|
↓Дивалпроекс, ламотриджин, фенитоин |
Ритонавир как фармакокинетический усилитель вызывает оксидацию изоферментом CYP2C9 и глюкуронизацию и, как результат, повышает концентрацию противосудорожных средств в плазме крови. В случае сопутствующего применения этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный контроль концентрации противосудорожных средств в сыворотке крови или лечебного эффекта. Фенитоин может снижать концентрацию ритонавира в сыворотке крови. | |
| Антикортикостероидные средства | ↑Кетоконазол (в 3,4 раза, 55 %) |
Ритонавир ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм кетоконазола. Из-за высокой частоты побочных реакций со стороны ЖКТ и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола в случае сопутствующего применения с ритонавиром. |
| Антидепрессанты |
↑Амитриптилин, флуоксетин, имипрамин, нортриптилин, пароксетин, сертралин |
Ритонавир как антиретровирусное средство способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию амитриптилина, флуоксетина, имипрамина, нортриптилина, пароксетина или сертралина. В случае сопутствующего применения этих препаратов и ритонавира в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями (см. раздел "Особенности применения"). |
| Противоподагрические препараты | ↑Колхицин | При сопутствующем применении колхицина с ритонавиром ожидается повышение концентрации колхицина. У пациентов, получавших колхицин иритонавир, было зафиксировано взаимодействие с опасными для жизни последствиями и взаимодействие с летальным исходом (угнетение CYP3A4 и P-gp). Сопутствующее применение Паксловид с колхицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Противовирусные препараты прямого действия (против ВХС) | ↑Глекапреверь / пибрентасвир | Концентрация препарата в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B ритонавиром. Сопутствующее применение кувшина / пибрентасвира и препарата Паксловид не рекомендуется из-за риска повышения активности АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира. |
| Антигистаминные препараты | ↑Фексофенадин | Ритонавир как фармакокинетический усилитель может модифицировать P-gp-опосредованный эфлюксфексофенадин, что приводит к увеличению концентраций фексофенадина. |
| ↑Лоратадин | Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A и, как результат, повышает концентрацию лоратадина в плазме крови. При сопутствующем применении лоратадина и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. | |
| ↑Терфенадин | Сопутствующее применение препарата Паксловид с терфенадином способно привести к повышению концентраций последнего в плазме крови и риску развития серьезных аритмий и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). | |
| Антиретровирусные препараты |
↑Эфавиренз (21 %)
|
При сопутствующем применении эфавиренза с ритонавиром наблюдалась более высокая частота возникновения побочных реакций (таких как головокружение, тошноты, парестезии) и отклонений от нормы лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов). |
|
↑Маравирок (161 %, 28 %)
|
Ритонавир повышает концентрацию маравирока в плазме крови путем ингибирования изофермента CYP3A. Маравирок можно применять вместе с ритонавиром для усиления действия маравирока. Дополнительная информация приведена в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства маравирока. | |
| ↓Ралтегравир (16 %, 1 %) | Сопутствующее применение ритонавира и ралтегравир приводит к незначительному снижению уровня ралтегравир. | |
| ↓Зидовудин (25) %, не определено) |
Ритонавир может вызвать глюкуронизацию зидовудина, что приведет к незначительному снижению уровня зидовудина. Коррекция дозы не требуется. | |
| Антибактериальные средства | ↓Атоваквон | Ритонавир как фармакокинетический усилитель вызывает глюкуронизацию и, как результат, повышает концентрацию атоваквона в плазме крови. При сопутствующем применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется осуществлять тщательный контроль концентрации препарата в сыворотке крови или лечебного эффекта. |
| ↑Бедоквилин | Взаимодействие именно с ритонавиром не изучалось. Ввиду риска связанных с бедаквилином побочных реакций, комбинации бедаквилина и ритонавира следует избегать. Если польза преобладает, сопутствующее применение бедаквилина с ритонавиром следует назначать с осторожностью. Рекомендуется чаще проводить электрокардиографический мониторинг и контроль активности трансаминаз (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства бедаквиллина). | |
|
↑Кларитромицин ↓Метаболит 14-гидроксикларитромицин (100 %, 99 %) |
Учитывая большое терапевтическое окно кларитромицина, нет необходимости снижать дозу для пациентов с нормальной функцией почек. Не следует назначать сопутствующее применение кларитромицина в дозах выше 1 г с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. В случае нарушения функции почек у пациентов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин дозу следует снизить на 50 % (информация о пациентах с нарушением функции почек тяжелой степени см. в разделе «Способ применения и дозы»). | |
| Деламанид | Взаимодействие именно с ритонавиром не изучалось. В исследовании взаимодействия с деламанидом в дозе 100 мг дважды в сутки и лопинавиром / ритонавиром в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 14 дней у здоровых добровольцев концентрация метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30 %. Учитывая риск удлинения комплекса QT, связанного с DM-6705, если сопутствующее применение деламанида с ритонавиром считается необходимым, рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения препаратом Паксловид (см. раздел «Особенности применения» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства деламанида). |
|
|
↑Эритромицин ↑Итраконазол* |
Итраконазол повышает значение AUC и C max нирматрелвира на 39 % и 19 % в соответствии. Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию итраконазола и эритромицина в плазме крови. При сопутствующем применении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
|
| ↑Фузидовая кислота | Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций фузидовой кислоты и ритонавиру в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). | |
|
↑Рифабутин ↑Метаболит 25-O-дезацетил-рифабутин |
Учитывая значительное увеличение AUC рифабутина, для отдельных ингибиторов протеаз может быть показано снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 раза в сутки при сопутствующем применении с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем. |
|
| Рифампицин | Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4 и может привести к ослаблению действия нирматрелвира. / ритонавира и потенциальной потери вирусологического ответа. Сопутствующее применение препарата Паксловид с рифампицином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). | |
| Сульфаметоксазол / триметоприм | Коррекция дозы сульфаметоксазола / триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется. | |
| ↓Вориконазол (39) %, 24 %) | Сопутствующее применение вориконазола с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем следует избегать, если оценка соотношения пользы и рисков для пациента не обосновывает применение вориконазола. | |
| Антипсихотические препараты |
↑Клозапин ↑Пимозид |
Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций клозапина или пимозида в плазме крови, а потому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
|
↑Галоперидол ↑Рисперидон ↑Тиоридазин |
Ритонавир способен подавлять CYP2D6 и, как результат, повышает концентрацию галоперидола, рисперидона и тиоридазина. При сопутствующем применении этих препаратов и ритонавире в дозах, предназначенных для антиретровирусной терапии, рекомендуется тщательно следить за терапевтическими и побочными реакциями. |
|
| ↑Луразидон | В связи с ингибированием CYP3A ритонавиром ожидается повышение концентрации луразидона. Сопутствующее применение ритонавира с луразидоном противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |
| ↑Кветиопин | Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет возрастать концентрация кветиапина, что может привести к проявлениям токсичности, связанной с применением кветиапина с препаратом Паксловид (см. «Противопоказания»). | |
| Препараты для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы | ↑Силодозин | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска развития постуральной гипотензии (см. раздел «Противопоказания»). |
|
β2- агонист (длительного действия) |
↑Сальметерол | Ритонавир ингибирует CYP3A4 и, как результат, ожидается четко выраженное повышение концентрации сальметерола в плазме крови. Поэтому сопутствующее применение ритонавира с сальметеролом не рекомендуется. |
| Антагонист кальциевых каналов |
↑Амлодипин ↑Дилтиазем ↑Нифедипин |
Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию блокаторов кальциевых каналов в плазме крови. При сопутствующем применении амлодипина, дилтиазема или нифедипина с ритонавиром рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
| ↑Лерканидипин | Следует избегать сопутствующего применения лерканидипина и препарата Паксловид. | |
|
Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы
|
↑Эплеренон | Сопутствующее применение с эплереноном противопоказано из-за риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Противопоказания»). |
| ↑Ивабрадин | Сопутствующее применение с ивабрадином противопоказано из-за риска развития брадикардии или нарушений проводимости сердца (см. «Противопоказания»). | |
| Антагонисты рецепторов эндотелина | ↑Бозентан | Сопутствующее применение бозентана и ритонавира может повысить максимальную концентрацию бозентана в равновесном состоянии (C max ) и AUC. |
| ↑Риоцигуат | Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Сопутствующее применение риоцигуата с препаратом Паксловид не рекомендуется (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства риоцигуата). | |
| Производные рожков |
↑Дигидроэрготамин ↑Эргоновин ↑Эрготамин ↑Метиллергоновин |
Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций производных спорыньи в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Препараты для нормализации моторики желудочно-кишечного тракта | ↑Цизаприд | Сопутствующее применение препарата Паксловид с цизапридом способно привести к повышению концентраций последнего в плазме крови и риску развития серьезных аритмий и поэтому противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). |
| Лекарственные средства растительного происхождения | Зверобой обыкновенный | При сопутствующем применении препарата Паксловид с растительными препаратами, содержащими зверобой обыкновенный (Hypericumperforatum), существует риск снижения концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме крови и ослабление их клинических эффектов, поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ↑Аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин |
Ожидается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, поэтому их взаимодействие с ритонавиром не предполагается. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин. |
| Гормональный контрацептив | ↓Этинилэстрадиол (40 %, 32 %) |
В случае сопутствующего применения ритонавира с этанилэстрадиолом могут снижаться концентрации этинилэстрадиола, поэтому следует рассмотреть вопрос о применении вместе с ритонавиром как антиретровирусным средством или фармакокинетическим усилителем барьерного или других методов негормональной контрацепции. Ритонавир способен изменять профиль маточных кровотечений и снижать эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол. |
| Иммуносупрессивные препараты | ↑Воклоспорин | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска острого и/или хронического токсического воздействия на почки (см. раздел "Противопоказания"). |
| Иммуносупрессивные препараты |
Ингибиторы кальциневрина: ↑Циклоспорин ↑Такролимус ИнгибиторыmTOR: ↑Эверолимус ↑Сиролимус |
Ритонавир как фармакокинетический усилитель ингибирует CYP3A4 и, как результат, повышает концентрацию циклоспорина, эверолимуса, сиролимуса и такролимуса в плазме крови. Такое сопутствующее применение следует назначать только при тщательном и регулярном контроле концентрации иммуносупрессоров в сыворотке крови для уменьшения дозы иммуносупрессоров в соответствии с последними рекомендациями и во избежание чрезмерного действия и дальнейшего усиления серьезных побочных реакций на иммуносупрессоры. Важно осуществлять тщательный и регулярный контроль не только при сопутствующем применении препарата Паксловид, но и после завершения такой терапии. Общей рекомендацией для решения сложной проблемы взаимодействия этих препаратов при сопутствующем применении является консультация многодисциплинарной группы (см. раздел "Особенности применения"). |
| Лекарственные средства от мигрени | ↑Элетриптан | Сопутствующее применение элетриптана в течение по меньшей мере 72 часов после приема препарата Паксловид противопоказан из-за риска серьезных побочных реакций, в частности сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий (см. раздел "Противопоказания"). |
| Липид-модифицирующие препараты | ↑Ломитапид | Ингибиторы CYP3A4 усиливают действие ломитапида, а мощные ингибиторы увеличивают его концентрацию примерно в 27 раз. Предполагается, что в результате ингибирования изофермента CYP3A ритонавиром будет расти концентрация ломитапида. Сопутствующее применение препарата Паксловид с ломитапидом противопоказано (см. инструкцию по медицинскому применению ломитапида), (см. раздел "Противопоказания"). |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ-5) |
↑Аванафил ↑Силденафил ↑Тодалафил (124 %, ↔) ↑Варденафил |
Сопутствующее применение препарата Паксловид с аванафилом, силденафилом, тадалафилом и варденафилом противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). |
|
Успокаивающие /снотворные средства
|
↑Альпразолом (в 2,5 раза, ↔) |
Ритонавир ингибирует метаболизм альпразолама. Следует соблюдать осторожность в первые дни сопутствующего применения альпразолама с ритонавиром как фармакокинетическим усилителем или антиретровирусным средством, прежде чем усилится метаболизм альпразолама. |
| ↑Буспирон | Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство ингибирует CYP3A и, как результат, повышает концентрацию буспирона в плазме крови. При сопутствующем применении буспирона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. | |
|
↑Клорозепат ↑Диазепам ↑Эстазол ↑Флуразепом |
Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови, а потому есть противопоказанным (см. раздел «Противопоказания»). | |
| ↑Мидазолам для перорального применения (1330 %, 268 %)* и мидазолам для парентерального применения |
Мидазоламинтенсивно метаболизируется изоферментом CYP3A4. Сопутствующее применение с препаратом Паксловид может привести к значительному повышению концентрации мидазолама. Предполагается, что концентрации мидазолама в плазме крови будут значительно выше при пероральном применении мидазолама. Поэтому не следует комбинировать Паксловид с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Противопоказания»), а также следует с осторожностью назначать Паксловид вместе с мидазоламом для парентерального применения. По данным, полученным после сопутствующей терапии мидазоламом для парентерального применения и другими ингибиторами протеазы, можно предположить увеличение концентрации в плазме крови в 3–4 раза. Если Паксловид назначать вместе с мидазоламом для парентерального применения, такое лечение следует проводить в отделении интенсивной терапии или в аналогичном учреждении, где будет обеспечен тщательный клинический мониторинг и надлежащая медицинская помощь при возникновении дыхательной недостаточности и/или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы мидазолама, особенно при применении более чем одной дозы этого препарата. |
|
| ↑Триазолам (у > 20 раз, 87 %) |
Сопутствующее применение ритонавира способно привести к повышению концентраций триазолама в плазме крови, а потому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). | |
| Снотворное средство | ↑Золпидем (28 %, 22 %) |
Следует с осторожностью применять комбинацию золпидема и ритонавира и тщательно контролировать состояние пациента по поводу чрезмерного седативного эффекта. |
| Прекращение курения | ↓Бупропион (22 %, 21 %) |
Бупропион обычно метаболизируется с помощью CYP2B6. Ожидается, что одновременное применение бупропиона с несколькими дозами ритонавира приведет к снижению уровня бупропиона. Считается, что такой эффект влечет за собой усиление метаболизма бупропиона. Однако, поскольку ритонавир продемонстрировал подавление CYP2B6 invitro, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. Значительное взаимодействие с бупропионом после непродолжительного применения низких доз ритонавира (200 мг 2 раза в сутки в течение двух дней) не наблюдалось. Это наблюдение позволяет предположить, что снижение концентраций бупропиона начинается через несколько дней после начала применения ритонавира. |
| Стероиды |
Будесонид Флутиказонупропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций) |
Системное действие кортикостероидов, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников (в ходе исследований отмечено снижение уровня кортизола в плазме крови на 86 %), зафиксированная у пациентов, которые получали ритонавир и ингаляционный или интраназальный флутиказону пропионат. Подобное действие также может возникнуть также при применении других кортикостероидов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A, например будесонида и триамцинолона. Следовательно, сопутствующее применение глюкокортикоида и ритонавира в качестве антиретровирусного средства или фармакокинетического усилителя не рекомендуется, если потенциальная польза лечения не превышает риск системного действия кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида. В то же время необходимо обеспечить тщательный контроль местного и системного действия глюкокортикоида или перейти на глюкокортикоид, не являющийся субстратом. CYP3A4 (например, беклометазон). |
| ↑Дексаметазон |
Кроме того, в случае отказа от глюкокортикоидов существует необходимость постепенного уменьшения дозы препарата в течение длительного времени. Ритонавир как фармакокинетический усилитель или антиретровирусное средство подавляет CYP3A и, как результат, повышает концентрацию дексаметазона в плазме крови. При сопутствующем применении дексаметазона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. |
|
| ↑Преднизолон (28 %, 9 %) | При сопутствующем применении преднизолона и ритонавира рекомендуется тщательное наблюдение терапевтических и побочных реакций. AUC метаболита и преднизолона увеличивается на 37 % и 28 % через 4 и 14 дней применения ритонавира соответственно. | |
| Заместительная терапия гормонами щитовидной железы | Левотироксин | В послерегистрационный период поступали сообщения о взаимодействии между лекарственными средствами, содержащими ритонавир, и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин, необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром. |
| Антагонисты рецепторов вазопрессина | ↑Толваптан | Сопутствующее применение противопоказано из-за риска развития обезвоживания, гиповолемии и гиперкалиемии (см. раздел "Противопоказания"). |
Сокращение: АЛТ - аланинаминотрансфераза; AUC – площадь под фармакокинетической кривой.
* Результаты исследований ВЛС препарата Паксловид с другими препаратами.
Особенности по применению
Риск возникновения серьезных побочных реакций в результате взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Устранение взаимодействий лекарственных средств (ВЛС) у пациентов с высоким риском заболевания COVID-19, получающих сопутствующую терапию несколькими препаратами, может быть сложным процессом и требовать глубокого понимания сущности и степени взаимодействия препарата Паксловид со всеми сопутствующими препаратами. Для устранения ВЛС у некоторых пациентов следует рассмотреть необходимость применения многодисциплинарного подхода (т.е. с привлечением врачей и клинических фармакологов), в частности при прекращении сопутствующей терапии, уменьшении дозы препаратов сопутствующей терапии или необходимости мониторинга побочных реакций.
Воздействие препарата Паксловид на действие других лекарственных средств.
Начало применения Паксловид (ингибитора CYP3A) пациентами, получающими лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало применения лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A, пациентами, уже получающими Паксловид, может повысить концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").
Одновременное применение Паксловид с ингибиторами кальциневрина и ингибиторами mTOR.
Необходима консультация междисциплинарной группы (например, с привлечением врачей, специалистов по иммуносупрессивной терапии и/или специалистов по клинической фармакологии), чтобы справиться со сложностью совместного применения путем тщательного и регулярного мониторинга концентрации иммуносупрессантов в сыворотке крови и коррекции дозы последних .раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Воздействие других лекарственных средств на действие препарата Паксловид.
Начало применения ингибиторов или индукторов CYP3A может соответственно увеличить или снизить концентрацию препарата Паксловид.
Эти взаимодействия могут привести к:
- клинически значимых побочных реакций, которые могут повлечь за собой серьезные, опасные для жизни явления или летальные последствия из-за усиления действия сопутствующих лекарственных средств;
- клинически значимых побочных реакций из-за усиления действия препарата Паксловид;
- потери лечебного эффекта препарата Паксловид и возможное формирование резистентности вируса.
Список лекарственных средств, противопоказанных для одновременного применения с нирматрелвиром/ритонавиром, и потенциально значимых взаимодействий с другими лекарственными средствами приведен в таблице 4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). К терапии препаратом Паксловид и во время нее необходимо учитывать потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами. Во время терапии Паксловидом следует просматривать сопутствующую терапию и контролировать состояние пациента для выявления побочных реакций, связанных с сопутствующим применением определенных лекарственных средств.
Реакции гиперчувствительности.
Во время терапии Паксловидом были зафиксированы случаи анафилаксии и другие реакции гиперчувствительности (см. раздел "Побочные реакции"). Поступали сообщения о случаях токсического эпидермального некролиза и синдрома Стивенса-Джонсона, возникавших при применении ритонавира, компонента препарата Паксловид (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства «Норвир»). В случае возникновения признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение Паксловида и назначить соответствующее лечение и/или поддерживающую терапию.
Тяжелое нарушение функции почек.
Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (включая пациентов с ТСНН). Фармакокинетические данные (см. раздел «Фармакокинетика») указывают на то, что применение Паксловида пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени может привести к его чрезмерному действию с потенциальной токсичностью. Пока нет никаких конкретных рекомендаций по коррекции дозы препарата, поскольку продолжается специальное исследование. Таким образом, препарат Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рККФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТСНН на гемодиализе).
Тяжелое нарушение функции печени.
В настоящее время отсутствуют фармакокинетические и клинические данные по применению препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Таким образом, Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Гепатотоксичность.
У пациентов, получавших ритонавир, наблюдались повышение активности печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, отклонениями от нормы показателей печеночных проб или гепатитом назначать препарат Паксловид следует с осторожностью.
Риск развития вирусной резистентности ВИЧ-1.
Поскольку нирматрелвир применяют одновременно с ритонавиром, у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1 существует риск развития резистентности вируса ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ.
Вспомогательные вещества.
Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, тотальная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует применять этот препарат.
Таблетки нирматрелвира и ритонавира содержат менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически «не содержат натрия».
Применение в период беременности или кормления грудью
Женщины репродуктивного возраста.
В настоящее время отсутствуют данные о применении препарата Паксловид беременными женщинами, которые позволили бы сообщать пациентам о связанном с лечением риске нарушения развития плода. Во время лечения препаратом Паксловид и в течение 7 дней после его завершения (как меры предосторожности) женщинам репродуктивного возраста следует предотвращать возникновение беременности.
Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациентам, применяющим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения препаратом Паксловид и до окончания одного менструального цикла после завершения терапии (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).
Беременность.
Данные по применению препарата Паксловид у беременных женщин ограничены.
В ходе исследований нирматрелвира на кроликах была обнаружена эмбриофетальная токсичность (снижение массы тела плода), однако у крыс такой эффект не отмечался (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).
Данные у женщин, применявших ритонавир в период беременности, не свидетельствуют об увеличении частоты случаев пороков по сравнению с показателями, полученными во время популяционных наблюдений за возникновением пороков развития.
В ходе исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность ритонавира (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).
Паксловид не рекомендуется применять в период беременности женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие методы контрацепции, за исключением случаев, когда лечение препаратом Паксловид однозначно показано в соответствии с клиническим состоянием женщины.
Кормление грудью.
Данные по применению препарата Паксловид у кормящих грудью отсутствуют.
Неизвестно, экскретируется ли нирматрелвир в грудное молоко человека или животных, а также нет данных о влиянии препарата на новорожденных младенцев на грудном вскармливании или на лактацию. Ограниченные опубликованные данные свидетельствуют о том, что ритонавир попадает в грудное молоко. Нет информации о влиянии ритонавира на грудных детей, или о влиянии препарата на лактацию. Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Во время лечения препаратом Паксловид и в течение 7 дней после его завершения (как меры предосторожности) женщины должны прекратить грудное вскармливание.
Воздействие на репродуктивную функцию.
Данные о влиянии препарата Паксловид (нирматрелвира и ритонавира) или только ритонавира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В ходе исследований нирматрелвира и ритонавира как отдельных препаратов у крыс не было выявлено никакого влияния на фертильность (см. раздел «Доклинические данные по безопасности препарата»).
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Паксловное влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.
Способ применения и дозы
Дозы.
Рекомендуемая доза составляет 300 мг нирматрелвира (две таблетки по 150 мг) и 100 мг ритонавира (одна таблетка 100 мг) одновременно. Эту дозу следует применять перорально каждые 12 часов в течение 5 дней. Лечение препаратом Паксловид следует начать как можно быстрее после диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Рекомендуется пройти полный курс терапии продолжительностью 5 дней, даже если после начала лечения препаратом Паксловид пациент нуждается в госпитализации из-за тяжелой или критической формы COVID-19.
При отклонении от установленной схемы лечения до 8 часов пациент должен как можно скорее принять пропущенную дозу и вернуться к обычному графику применения препарата. Если отклонение превышает 8 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу и ему следует принять очередную дозу согласно обычному графику. Пациент не должен использовать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции почек.
Пациенты с нарушением функции почек легкой степени (рЖКФ от ≥ 60 до < 90 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата. Дозу препарата Паксловид для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (рЖКФ от ≥ 30 до < 60 мл/мин) следует уменьшить до 150 мг/100 мг нирматрелвира/ритонавира каждые 12 часов в течение 5 дней. Это поможет избежать чрезмерного действия препарата (такая коррекция дозы не исследовалась в клинических условиях). Препарат Паксловид не следует назначать пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени [рШКФ< 30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСНН) на гемодиализе] (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
|
Особые рекомендации для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени. Блистер препарата для повседневного применения имеет две отдельные части. В каждой из них содержится две таблетки нирматрелвира и одна таблетка ритонавира, соответствующая стандартной суточной дозе. Именно поэтому пациентам с нарушением функции почек умеренной степени следует предупредить о том, что каждые 12 часов они должны применять только одну таблетку нирматрелвира с таблеткой ритонавира. |
Нарушение функции печени.
Пациенты с нарушением функции печени легкого (класс A по шкале Чайлда-Пью) или умеренной степени (класс B по шкале Чайлда-Пью) не требуют коррекции дозы препарата Паксловид. Паксловид противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).
Сопутствующая терапия по схеме, содержащей ритонавир или кобицистат.
Коррекция дозы препарата Паксловид не требуется. Пациентам с диагнозом инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита C (ВГС), получающим терапию по схеме, содержащей ритонавир или кобицистат, следует продолжать лечение согласно показаниям.
Способ применения.
Для перорального применения.
Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром. Несоблюдение указаний по одновременному применению нирматрелвира с ритонавиром помешает достичь концентрации действующего вещества в плазме крови, необходимой для получения желаемого лечебного эффекта.
Паксловид можно применять независимо от еды (см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует проглатывать целиком. Не следует разжевывать, разламывать или измельчать таблетки, поскольку данные по такому применению отсутствуют.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Паксловид у пациентов младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Передозировка
Лечение передозировки Паксловид должно предусматривать общие поддерживающие меры, содержащие мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специального антидота на случай передозировки препаратом Паксловид не существует.
Побочные эффекты
Резюме безопасности.
Во время лечения препаратом Паксловид (нирматрелвир/ритонавир 300 мг/100 мг) чаще всего фиксировались следующие побочные реакции: дисгевзия (5,6%), диарея (3,1%), головная боль (1,4%) и рвота (1, 1%).
Список побочных реакций посредством таблицы.
Профиль безопасности препарата определяется по побочным реакциям, о которых сообщают врачи во время клинических исследований и пациенты.
Побочные реакции, указанные в таблице 5, классифицированы по системно-органному классу и частоте возникновения. Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), редко (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота неизвестна (нельзя установить из имеющихся данных).
Таблица 5.
Побочные реакции на препарат Паксловид
| Системно-органный класс | Категория частоты возникновения | Побочные реакции |
| Со стороны иммунной системы | Нечасто | Гиперчувствительность, в частности зуд и сыпь |
| Редко | Анафилаксия | |
| Со стороны нервной системы | Часто | Дисгевзия, головная боль |
| Со стороны желудочно-кишечного тракта | Часто | Диарея, рвота, тошнота |
| Нечасто | Боль в животе | |
| Общие расстройства и реакции в месте введения | Редко | Плохое самочувствие |
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 4 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг и по 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 100 мг в блистере, по 5 блистеров в картонной упаковке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.
или٭
Пфайзер Италия С.Р.Л. / Pfizer ItaliaS.rl
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Локалита МаринодельТронто – 63100 Асколи Писено (АП), Италия / Localitа Marinodel Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Италия.
или٭
Производитель.
Пфайзер Ирландия Фармасьютикалз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.
Местонахождение производителя и адрес места его деятельности.
Литтл Коннелл, Ньюбридж, Ирландия. / Little Connell, Ньюбридж, Ирландия.
В инструкции, вложенной в картонную упаковку, указывается только один производитель (задействованный для выпуска серии).